Skillnader i riskfaktorer mellan mönster av återfall hos patienter efter kurativ resektion för avancerad magsäckscancer

Skillnader i riskfaktorer mellan mönster av återfall hos patienter efter kurativ resektion för avancerad magsäckscancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Återkommande mönster hos patienter som genomgått kurativ gastrektomi för avancerad magsäckscancer kan klassificeras som peritonealdialys, hematogen eller lymfatisk. Syftet med denna studie var att klargöra skillnader i riskfaktorer mellan dessa olika typer av återkommande mönster.
Metoder
Postoperativ kurser, inklusive webbplatser för återfall och perioder mellan kirurgi och återkommande, av patienter som hade genomgått kurativ gastrektomi för avancerad gastric carcinoma (mer än pT2 invasion) undersöktes i detalj. . Kliniskt patologiska faktorer undersöktes som potentiella oberoende riskfaktorer för varje upprepning mönster, baserat på återkommande överlevnad, med hjälp av multivariat analys
Resultat
multivariat analys identifierade djup tumörinvasion (pT4 vs pT2 /3, hazard ratio ( HR), 7,05; P Hotel < 0,001), antal lymfkörtelmetastaser (pN2 /3 vs PN0 /1, HR, 4,02; P
= 0,001), och histologisk differentiering (G3 /4 vs. G1 /2, HR, 2,22; P
= 0,041) som oberoende riskfaktorer för peritoneal metastas. Antalet lymfkörtelmetastaser (HR, 26,21; P Hotel < 0,001) och venösa kärl invasion (HR, 5,09; P
= 0,001) identifierades som oberoende riskfaktorer för hematogen metastas. Antalet lymfkörtelmetastaser (HR, 6,00; P
= 0,007) och djup tumörinvasion (HR, 4,70; P
= 0,023) identifierades som oberoende riskfaktorer för lymfatisk metastas
slutsatser <. br> Denna studie klar skillnader i riskfaktorer mellan olika mönster av återfall. Noggrann undersökning av riskfaktorer kan bidra till att förhindra övervakning av återfall och förbättra upptäckten av återfall under uppföljningen. Antalet lymfkörtelmetastaser utgör en oberoende riskfaktor för alla tre mönster av återfall; alltså, patienter med multipel lymfkörtelmetastaser förtjänar särskild uppmärksamhet.
Nyckelord
magcancer Patterns of återfall Prognos Riskfaktor Bakgrund Review Även efter att ha utfört kurativ kirurgisk resektion, är vanligare bland patienter med avancerad magsäckscancer död från återfall. Det är dock ibland svårt tidig upptäckt av återkommande platser. En orsak till detta är att återfall kan visa olika mönster. Återfall mönster hos patienter som genomgått kurativ kirurgisk resektion för avancerad magsäckscancer kan klassificeras som peritonealdialys, hematogen eller lymfatiska metastaser. Förtydligande av skillnaderna i riskfaktorerna mellan dessa mönster av återfall kan vara till hjälp i postoperativ uppföljning för att säkerställa att återfall inte missas och att tillåta ytterligare behandling, inklusive kemoterapi eller radioterapi, som skall inledas i början av återkommande fas.
Syftet med denna studie var därför att klargöra skillnader i riskfaktorer mellan dessa tre återfall mönster hos patienter som hade genomgått kurativ resektion för avancerad magsäckscancer.
Metoder
patienter
patienter med synkrona primära tumörer i andra organ eller som hade genomgått neoadjuvant kemoterapi uteslöts från studien. Totalt 132 patienter (87 män, 45 kvinnor) som hade genomgått kirurgisk botande resektion och hade patologiskt diagnostiserats med avancerad magsäckscancer (definierat som carcinoma sträcker djupare än muscularis propria) mellan april 1999 och december 2011 Rikshospitalet Organization på Hakodate sjukhus, Hakodate, Japan, registrerades i studien. Alla dessa patienter uppvisade negativa resultat på intraoperativ peritoneal cytologi. Medianåldern vid tidpunkten för kirurgi var 69 år (intervall, 30 till 92 år). Kirurgiska förfaranden för dessa patienter involverade total gastrektomi för 53 patienter, distal gastrektomi för 70, proximal gastrektomi för 6, och pancreaticoduodenectomy för 3. Omfattningen av lymfkörteln dissekering ades D2-nivå i 71 patienter och under D2 i 61, enligt den 2010 japanska gastric riktlinjer cancerbehandling [1]. Adjuvant behandling efter kirurgisk resektion administrerades efter bedömning av den enskilda kirurgen. Totalt 61 patienter (varav 3 av 19 patienter i etapp 1, 15 av 51 i steg 2, och 43 av 61 i steg 3 enligt TNM klassificering av maligna tumörer
[2]) fått oral administrering av S- 1 eller UFT för ungefär ett år, eller tills biverkningar blev alltför stark för att tolerera.
Postoperativ uppföljning
flesta patienter fick regelbundna uppföljningsmöten var 3 månader. Vid varje besök, en klinisk undersökning var hematologisk analys (inklusive tumörmarkör analyser för karcinoembryonalt antigen och kolhydratantigen 19-9), och bröstet och buken röntgen utförs. Digestive endoskopi utfördes årligen. Uppföljning avslutades i mars 2012. Medianöverlevnadstiden för alla patienter var 32 månader (intervall 1 till 157 månader).
Datortomografi av buken utfördes var 6 månader eller misstänkt för klinisk återkommande, även när en ökning av tumörmarkörer ovan angivna patologiska nivåer sågs. Skelettscintigrafi användes för misstänkt skelettmetastaser. Om en intestinal obstruktion inte förbättrades genom långa rör införande, undersöktes för peritoneal spridning och opererades vid behov patienten.
Kliniskt patologiska faktorer
Denna studie undersökte åtta kliniskt patologiska faktorer som risk kandidat faktorer för återfall efter kurativ resektion av avancerad gastric carcinoma: omfattningen av den primära tumören (pT2 /3 vs pT4); Antalet metastatiska lymfkörtlar (PN0 /1 vs pN2 /3); histopatologisk gradering (G1 /2, inklusive papillär cancer, vs. G3 /4, inklusive klackring cell carcinoma, mucinöst adenokarcinom, i enlighet med TNM klassificering av maligna tumörer
[2]); venös invasion; lymfkärl invasion; sex; ålder (< 70 år jämfört med 70 år eller); och omfattningen av systematiska lymfkörtlar (D2 eller mindre än D2, enligt japanska riktlinjer magcancer behandling 2010 [1]). I denna studie var resultatet av adjuvant kemoterapi inte undersökt som en risk kandidat faktor för återfall, eftersom denna faktor korrelerad med andra faktorer (pT4 och pN2 /3).
Prognostiska faktorer för överlevnad
Riskfaktorer för total överlevnad undersöktes med hjälp av univariata och multivariat analys för att jämföra dem för varje mönster av återfall.
undersökningar av riskfaktorer enligt mönster av återfall
typ av återfall klassificerades på grundval av imaging studier eller intra-operativa och biopsi resultaten hos patienter som genomgick re-operation. Incidensen av återfall beror på tiden från kirurgisk resektion. undersökte vi därför riskfaktorer i samband med tiden för återfall överlevnad (RFS): 1. RFS definierades som intervallet mellan avslutad kirurgi och återkommande.
2. För patienter med två eller tre återfall mönster detekteras asynkront, RFS för alla återfall mönster definierades som intervallet mellan kirurgi och första återkommande mönster.
3. Patienter med två eller tre återfall mönster detekteras samtidigt klassificerades som visar alla de återkommande mönster som upptäckts.
4. I en undersökning av ett mönster av återkommande, var data från patienter med enbart de andra återkommande mönster censurerade och med den dag för förekomst av de andra återkommande mönster.
5. Data för patienter som inte upplever återfall censurerades från och med datumet för den sista observationen.
6. Data för patienter som dog utan återfall censurerades från och med tidpunkten för dödsfallet.
Statistisk analys
Överlevnadskurvor konstruerades med hjälp av Kaplan-Meier-metoden och skillnader i total överlevnad och RFS om univariata analys värderades med användning av log-rank test. Cox proportional hazards modell användes för att utföra multivariat analys. Alla tester var dubbelsidig; värden för P Hotel < 0,05 ansågs statistiskt signifikant.
Resultat
Återkommande mönster
Bland de 132 patienter som genomgick kurativ resektion för avancerad magsäckscancer, 66 levde utan återfall och sex levde med återkommande magcancer, som av mars 2012 , medan 21 patienter hade dött av andra sjukdomar utan uppenbara återkommande magsäckscancer och 39 hade dött av återkommande magcancer.
av de 45 mönster av återfall, endast peritoneal, hematogen endast, lymfatiska enbart, alla tre mönster kombineras , hematogen med lymfatiska, peritonealdialys med hematogen och peritonealdialys med lymfatiska mönster sågs i 21, 8, 2, 4, 5, 2, och 3 patienter. Generellt kurvor överlevnad efter kirurgisk resektion med tre återkommande mönster visas i figur 1. Medianöverlevnaden period för peritonealdialys, hematogen, och lymfatiska metastaser mönster var 22,6 månader (intervall, 7 till 115 månader), 32,5 månader (8 till 72 månader ), och 40,5 månader (8 till 72 månader), respektive. Ingen statistisk skillnad sågs mellan de tre återkommande mönster (P
= 0,939). Figur 1 Generellt kurvor överlevnad av patienter med återfall i tre återkommande mönster.
prognostiska faktorer i total överlevnad
Effekterna av kliniskt patologiska variabler på total överlevnad i alla 132 patienter visas i tabell 1. Histologisk differentiering, djup av tumörinvasion, antal lymfkörtelmetastaser, lymfkärl invasion, och venösa kärl invasion identifierades som prognostiska faktorer för överlevnad på univariat analys (P
= 0,020, P Hotel < 0,001, P Hotel < 0,001, P
= 0,016, och P
= 0,026 , respektive). På multivariat analys, histologiska differentiering, djup av primärtumör invasion, och antalet lymfkörtelmetastaser identifierades som oberoende faktorer som påverkar överlevnad (P
= 0,006, P
= 0,040, och P Hotel < 0,001 , respektive) .table en univariata och multivariata analyser av total överlevnad
Variabel
n
överlevnad på 5 år (%)
Univariat P

Multivariate P relativa risken (95% konfidensintervall)
Ålder (år) katalog 0,104 Hotel < 70
74
61,7
≥70
58
45,2
Sex
0,165
Man
87
58,8
Kvinna
45
47,0
lymfkörtlar
0,647
< D2
61
56,2
D2
71 54,8
Histologisk differentiering
0,002 0,006
G1 eller G2
58
70,7
en
G3 eller G4
74
41,2
2,15 (1,23-3,85) Review Djup tumörinvasion Hotel < 0,001
0,040
pT2 eller pT3
64
77,2 1
pT4
68
35,6
1,85 (1,03-3,47) katalog Antal lymfkörtelmetastaser Hotel < 0,001 Hotel < 0,001
PN0 eller PN1
74
72,8 1
pN2 eller PN3
58
36,5
2,71 (1,53-4,98) Review lymfatiska invasion
0,016
Negativ
45 70,7
Positiv
87 48,1
Venös invasion
0,026
Negativ
84
62,7
Positiv
48
39,4
Riskfaktorer för återfall mönster
peritoneal metastas
median~~POS=TRUNC RFS för 30 patienter med peritoneal metastas var 14,5 månader (intervall 3,4 till 64,2 månader). Effekterna av kliniskt patologiska variabler på RFS av peritoneal återfall visas i tabell 2. På univariat analys, histologiska differentiering, djup av tumörinvasion och antal lymfkörtelmetastaser identifierades som riskfaktorer för peritoneal metastas (P
= 0,022 P Hotel < 0,001 och P Hotel < 0,001, respektive). På multivariat analys, histologiska differentiering, djup av tumörinvasion och antal lymfkörtelmetastaser representerade oberoende riskfaktorer i samband med peritoneal metastas (P
= 0,041, P Hotel < 0,001 och P
= 0,001, respektive) .table 2 univariata och multivariata analyser av återfall överlevnad för peritoneal metastas
Variabler
n
Ackumulerad återfallsfrekvens på 5 år (%)
Univariata P
Multivariate P relativa risken (95% konfidensintervall)
Ålder (år) katalog 0.460 Hotel <
70 74
30,6
≥70
58
30,0
Sex
0,126
Man
87
23,6
Kvinna
45 48,7
lymfkörtlar
0,595
< D2
61 29,0
D2
71 33,0
Histologisk differentiering
0,022 0,041
G1 eller G2
58

20,4 1
G3 eller G4
74
42,3
2,22 (1,03-5,17) Review Djup tumörinvasion Hotel < 0,001 Hotel < 0,001
pT2 eller pT3
64
8,0 1
pT4
68
53,6
7,05 (2,42 till 30,05) katalog Antal lymfkörtelmetastaser Hotel < 0,001
0,001
PN0 eller PN1
74
13,2 1
pN2 eller PN3
58
53,7
4,02 (1,03-5,17) Review lymfatiska invasion
0,120
Negativ
45
23,1
Positiv
87 36,0
Venös invasion
0,441
Negativ
84
29,1
Positiva
48
34,6
hematogen metastas
Återkommande platser i de 19 patienter med hematogen återfall var levern på tio patienter (52,6%), ben i fyra (21,1%), lungsäcken i tre (15,8%), lungor i tre (15,8%), hjärna i två (10,5%), och intramural rest mage, icke-resekerade stubbe eller platsen för anastomos, i två (10,5%). Vissa patienter fick återfall i mer än ett ställe.
Median RFS av de 19 patienter med peritoneal metastas 14,2 månader (intervall 2,1 till 59,8 månader). Effekterna av kliniskt patologiska variabler på RFS för hematogen metastas visas i tabell 3. På univariat analys var djup tumörinvasion, antal lymfkörtelmetastaser, lymfkärl invasion, och venös invasion identifierades som riskfaktorer för hematogen metastas (P
= 0,009, P Hotel < 0,001, P
= 0,004, och P Hotel < 0,001, respektive). På multivariat analys, antalet lymfkörtelmetastaser och venösa kärl invasion representerade oberoende riskfaktorer för hematogen metastas (P Hotel < 0,001 och P
= 0,001 respektive) .table 3 univariata och multivariata analyser av återfallsfria överlevnad för hematogen metastas
Variabler
n
Ackumulerad återfallsfrekvensen vid 5 år (%)
Univariat P
Multivariate P relativ risk ( 95% konfidensintervall)
Ålder (år) katalog 0,309 Hotel <
70 74
27,1
≥70
58
13,5
Sex
0,505
Man
87
20,2
Kvinna
45
28,3
lymfkörtlar
0,234
< D2
61
20,9
D2
71
25,1
Histologisk differentiering
0,094
G1 eller G2
72 14,5
G3 eller G4
59
31,2
Djup tumörinvasion
0,009
0,708
pT2 eller pT3
64
13,0 1
pT4
68
33,1
1,23 (0,43 till 4,08) Review Antal lymfkörtelmetastaser Hotel < 0,001 Hotel < 0,001
PN0 eller PN1
74
2,0 1
pN2 eller PN3
58
47,7
26,21 (3,66 till 581,73) Review lymfatiska invasion
0,004
0,982
Negativ
45
3,3 1
Positiv

87
32,5
1,03 (0,14 till 22,26) Review Venös invasion < 0,001
0,001
Negativ
84
12,9 1
Positiv
48
49,3
5,09 (1,89 till 14,87) katalog lymfatiska metastasering
median~~POS=TRUNC RFS för 14 patienter med lymfatisk metastas (inklusive 3 patienter med lymphangiosis carcinomatosa) var 15,3 månader (intervall, 4,2 till 59,8 månader). Effekterna av kliniskt patologiska variabler på RFS för lymfatisk metastas visas i tabell 4. På univariat analys var djup tumörinvasion och antal lymfkörtelmetastaser identifierats som riskfaktorer för lymfatisk metastas (P
= 0,001, och P
< 0,001, respektive). På multivariat analys, djup av tumörinvasion och antal lymfkörtelmetastaser representerade oberoende riskfaktorer för lymfatisk metastas (P
= 0,023 och P
= 0,007 respektive) .table 4 univariata och multivariata analyser av återfall överlevnad för lymfatiska metastas
Variabler
n
Ackumulerad återfallsfrekvensen vid 5 år (%)
Univariat P
Multivariate P relativa risken (95 % konfidensintervall)
Ålder (år) katalog 0,949 Hotel <
70 74
21,2
≥70
58
12,3
Sex
0,609
Man
87
16,9
Kvinna
45
23,0
lymfkörtlar
0,492
< D2
61
20,4
D2
71
18,5
Histologisk differentiering
0,074
G1 eller G2
58 14,6
G3 eller G4
74
27,9
Djup av tumörinvasion
0,001
0,023
pT2 eller pT3
64
7,7 1
pT4
68
31,2
4,70 (1,21 till 31,28) Review Antal lymfkörtelmetastaser Hotel < 0,001
0,007
PN0 eller PN1
74
5,0 1
pN2 eller PN3
58
38,1
6,00 (1,56 till 39,83) Review lymfatiska invasion
0,073
Negativ
45
8,4
Positiv
87 24,8
Venös invasion
0,122
Negativ
84
14,9
Positiv
48 35,3
Diskussion
Denna studie undersökte skillnader i riskfaktorer mellan olika mönster av återfall hos patienter som genomgick kirurgisk botande resektioner för avancerad magsäckscancer. Som ett resultat, var oberoende riskfaktorer för varje upprepning mönster identifieras enligt följande. För peritoneal metastas, var djup tumörinvasion, antal lymfkörtelmetastaser, och histologiska differentiering identifieras. För hematogen metastas, antal lymfkörtelmetastaser, och venösa kärl invasion identifierades. För lymfatisk metastas, djup av tumörinvasion och antal lymfkörtelmetastaser identifierades.
Sådd av cancerceller i bukhålan representerar det första steget i peritoneal metastas. Detta innebär att pT4 rimligen kan betraktas som en oberoende riskfaktor för peritoneal metastas, som tidigare rapporterats [3-6]. Histologisk differentiering detekterades också som en riskfaktor för peritoneal metastas i vissa rapporter [4, 6-9]. Även om vissa rapporter har beskrivit lymfkörtel metastas som en oberoende riskfaktor för peritoneal metastas, som i vårt resultat [4, 5, 10-12], har betydelsen av lymfkörteln metastaser i peritoneal metastas varit oklar. Men eftersom peritoneal återfall inträffade hos patienter med cancer begränsad till magslemhinnan eller submucosa men med lymfkörtel metastas, invasion av det lymfatiska systemet av cancerceller har föreslagits som den mekanism underliggande peritoneal återfall [13, 14]. Dessutom kan skada på det lymfatiska systemet under operativa ingrepp hos patienter med mycket omfattande metastatiska lymfkörtlar tillåta spridning av viabla cancerceller in i peritonealhålan [12].
Det första steget i hematogen metastas är invasionen av cancerceller in i den hålrummet i det venösa cirkulationen. Vår slutsats fartyg invasion som en oberoende faktor för hematogen metastas är rimligt. Samma resultat har rapporterats från andra institutioner [15, 16]. Dock fartyg invasion inte införlivas som en faktor i UICC (UICC) mellan kriterier eller japanska klassificering av magcancer. Uppmärksamhet bör således ges till hematogen återfall hos patienter som visar fartygets invasion, även om tumörstadium i övrigt är förhållandevis låg. Omvänt kan antalet lymfkörtelmetastaser vara en oberoende riskfaktor för hematogen metastas på grund av anslutningen av lymfatiska kanaler till den systemiska cirkulationen via bröstgången. Noguchi et al
. [16] rapporterade venös invasion och lymfkörtel metastas som riskfaktorer för levermetastaser. Kodera et al
. [17] rapporterade lymfkörtel metastas som en riskfaktor för skelettmetastaser.
När det gäller lymfatisk metastas, antalet lymfkörtelmetastaser och djup tumörinvasion representerade oberoende riskfaktorer. I denna studie, dock lymfkärl invasion var inte identifierats som en riskfaktor för lymfatisk metastas, kanske av följande skäl. Först, cancerceller strömma genom lymfkärlen till avlägsna fartyg. Cancerceller invaderar lymfkärl därför ibland inte upptäcks i opererande prover. För det andra, lymfkärl är ibland svårt att skilja från den venösa vaskulaturen. Dessutom är vissa lymfkärl tros förstöras av invasionen av cancerceller, så patologer kan inte alltid detektera lymfatiska kärl invasioner korrekt. För det tredje, om antalet cancerceller invaderar lymfkärl är liten, invasionen kanske inte återspeglas i patientens prognos. Dessutom kvantifiera graden av lymfkärl invasion objektivt är svårt. Emellertid antalet av lymfkörtelmetastaser speglar utflöde av cancerceller in i lymfkärlen. I vår studie var antalet lymfkörtelmetastaser stratifierat i N0 /N1 eller N2 /N3. Denna skiktning av lymfkörtel metastas kan anses återspegla den mängd cancerceller invaderar lymfatiska nätverk bättre än närvaron eller frånvaron av lymfatiska kärl invasion.
Likhet med vårt resultat har några rapporter beskrivna antalet lymfnodmetastaser som en riskfaktor för lymfatisk metastas [12, 14]. Identifieringen av pT4 som en oberoende faktor för lymfatisk metastas kan återspegla cancercellinvasion i hela subserosal skiktet genom den rikliga lymfkärl.
Status lymfkörteln metastaser har identifierats som den viktigaste prognostiska faktorn hos patienter som genomgår gastrektomi [ ,,,0],3, 4, 7, 18-21]. Detta återspeglas i det faktum att antalet lymfkörtelmetastaser representerade en oberoende prognostisk faktor för alla tre mönster av återfall i föreliggande studie. Som tidigare nämnts, kan antalet lymfkörtelmetastaser återspeglar mängden av cancerceller i lymfatiska kanaler i peritoneum och både större och mindre omentum. Preoperativ neoadjuvant kemoterapi för patienter med en stark indikation på lymfkörtelmetastaser kan därför vara acceptabelt att minska sådd av cancerceller i bukhålan på grund av kirurgiska ingrepp. Dock har inga randomiserade studier ännu behandlas överlevnads fördelarna med denna metod [1]. Randomiserade kontrollerade studier neoadjuvant behandling för patienter med lymfkörtelmetastaser sålunda behövs för att klargöra medel för att uppnå bättre prognos hos patienter som genomgår kurativ resektion.
Slutsatser
Riskfaktorer för återfall efter botande gastrektomi för avancerad magsäckscancer skiljer sig mellan mönster upprepning. Genom att betala mer uppmärksamhet åt de specifika riskfaktorer för återfall förekommer i patienter, kan sannolikheten för saknade ställen för återfall minskas och återfall identifieras tidigare. Detta skulle göra det möjligt lämplig behandling ska inledas snabbare för patienter med återfall. Dessutom status lymfkörteln metastaser bidragit till alla typer av återfall, även peritoneal metastas. För patienter hos vilka misstänks preoperativt lymfkörtel metastas är kanske neoadjuvant behandling användas för att uppnå bättre behandlingsresultat
Förkortningar
HR.
Hazard ratio
RFS:
Återkommande överlevnad
UICC.
UICC
förklaringar
Authors "original lämnats filer för Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12957_2012_1313_MOESM1_ESM.tif Författaroriginalfilen för figur 1 Konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
MO, HD, och MI utförs kirurgiska resektioner. MO, TS och SH reviderade manuskriptet för viktig intellecutual innehåll. YN utförs kirurgiska resektioner och samlade kliniska data och utformat denna studie och utarbetade manuskriptet. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Mastcelltäthet i gastriska biopsier av åldersgrupp och dess relation till inflammation och förekomst av Helicobacter pylori
• Expression av multiresistens-associerade proteiner och deras relation till postoperativ individualiserad kemoterapi i gastric cancer