As diferenças nos fatores de risco entre os padrões de recorrência em pacientes após a ressecção curativa para diferenças avançados gástricas carcinoma

nos fatores de risco entre os padrões de recorrência em pacientes após ressecção curativa para o carcinoma gástrico avançado da arte abstracta
Fundo
padrões de recorrência em pacientes que foram submetidos a gastrectomia por carcinoma gástrico avançado pode ser classificada como peritoneal, hematogênica ou linfática. O objetivo deste estudo foi o de esclarecer as diferenças nos fatores de risco entre estes diferentes tipos de padrão de recorrência.
Métodos
cursos de pós-operatório, incluindo sites de recorrência e períodos entre a cirurgia ea recorrência, de pacientes que haviam sido submetidos a gastrectomia curativa para avançado carcinoma gástrico (mais de pT2 invasão) foram pesquisados ​​em detalhe. . Fatores clínico-patológicos foram examinados como potenciais fatores de risco independentes para cada padrão de recorrência, com base na sobrevida livre de recidiva, usando análise multivariada

Resultados da análise multivariada profundidade de invasão do tumor identificado (pT4 pT2 /3 vs.; taxa de risco ( HR), 7,05; P Art < 0,001), número de metástases em linfonodos (pN2 /3 vs. pN0 /1; HR, 4,02; P
= 0,001) e diferenciação histológica (G3 /4 vs. G1 /2; HR, 2,22; P = 0,041
) fatores de risco independentes para metástase peritoneal. O número de metástases em linfonodos (HR, 26,21; P Art < 0,001) e invasão de vasos venosos (HR, 5,09; P
= 0,001) foram identificados como fatores de risco independentes para metástase hematogênica. O número de metástases em linfonodos (HR, 6,00; P
= 0,007) e profundidade de invasão tumoral (HR, 4,70; P
= 0,023) foram identificados como fatores de risco independentes para metástase linfática
Conclusões <. br> Este estudo esclareceu diferenças nos fatores de risco entre vários padrões de recorrência. Um exame cuidadoso dos fatores de risco poderia ajudar a prevenir a supervisão de recorrências e melhorar a detecção de recorrências durante o seguimento. O número de metástases linfáticas, representa um fator de risco independente para todos os três padrões de recorrência; Assim, pacientes com metástases múltiplas linfáticos Merecem atenção particular.
Palavras-chave
Patterns carcinoma gástrico de recorrência fator Fundo Risco Prognosis
Mesmo após a realização de ressecção cirúrgica curativa, a morte de recorrência é freqüente entre os pacientes com carcinoma gástrico avançado. No entanto, a detecção precoce de sítios de recorrência é por vezes difícil. Uma razão para isso é que a recorrência pode mostrar vários padrões. padrões de recorrência em pacientes que tenham sido submetidos a ressecção cirúrgica curativa de carcinoma gástrico avançado pode ser classificada como peritoneal, hematogênica ou metástases linfáticas. Clarificação das diferenças nos fatores de risco entre esses padrões de recorrência pode ser útil no acompanhamento pós-operatório para assegurar que as recidivas não são perdidas e permitir terapia adicional, incluindo a quimioterapia ou radioterapia, a ser iniciado no início da fase de recorrência.
O objetivo deste estudo, portanto, foi esclarecer as diferenças nos fatores de risco entre estes três padrões de recorrência entre os pacientes que se submeteram a ressecção curativa para o carcinoma gástrico avançado.
Métodos
pacientes
Os pacientes com neoplasias primárias síncronas de outros órgãos ou que haviam sido submetidos a quimioterapia neoadjuvante foram excluídos do estudo. Um total de 132 pacientes (87 homens, 45 mulheres) que tinham sido submetidos a ressecção curativa cirúrgica e tinha sido patologicamente diagnosticados com carcinoma gástrico avançado (definido como um carcinoma que se estende mais profundamente do que a muscular própria) entre Abril de 1999 e Dezembro de 2011, a Organização Nacional Hospital em Hakodate Hospital, Hakodate, Japão, foram registrados no estudo. Todos esses pacientes apresentaram resultados negativos na citologia peritoneal intra-operatória. A média de idade no momento da cirurgia foi de 69 anos (variação de 30 a 92 anos). Os procedimentos cirúrgicos para esses pacientes envolvidos gastrectomia total de 53 pacientes, gastrectomia distal 70, gastrectomia proximal para 6, e pancreaticoduodenectomy para 3. A extensão da dissecção de linfonodos foi nível D2 em 71 pacientes e abaixo D2 no 61, de acordo com o 2010 japonês diretrizes para o tratamento do cancro gástrico [1]. O tratamento adjuvante após a ressecção cirúrgica foi administrado à discrição do médico individual. Um total de 61 pacientes (incluindo 3 de 19 pacientes em estágio 1, 15 dos 51 na fase 2, e 43 de 61 em estágio 3, de acordo com a Classificação TNM de tumores malignos
[2]) receberam administração oral de S- 1 ou UFT por cerca de um ano, ou até efeitos colaterais tornou-se demasiado forte para tolerar.
seguimento pós-operatório
maioria dos pacientes recebeu sessões regulares de acompanhamento a cada 3 meses. Em cada visita, um exame clínico, foram realizadas análises hematológicas (incluindo ensaios de marcadores tumorais para antígeno carcinoembrionário e antígeno de carboidrato 19-9), e no peito e radiografia abdominal. endoscopia digestiva foi realizada anualmente. Follow-up terminou em Março de 2012. O período médio de sobrevivência para todos os pacientes foi de 32 meses (variando de 1 a 157 meses). A tomografia computadorizada
do abdome foi realizada a cada 6 meses ou por suspeita de recorrência clínica, incluindo quando um aumento dos marcadores tumorais acima dos níveis patológicos aconteceu. A cintilografia óssea foi utilizado por suspeita de metástase óssea. Se uma obstrução intestinal não foi melhorada com a inserção de um tubo longo, o paciente foi examinado para a disseminação peritoneal e foram submetidos à cirurgia, se necessário.
Fatores clínicopatológicos
Este estudo examinou oito fatores clínico-patológicos como fatores de risco candidato para recorrência após ressecção curativa do avançado carcinoma gástrico: extensão do tumor primário (pT2 /3 versus pT4); número de linfonodos metastáticos (pN0 /1 vs. pN2 /3); graus histológicos (G1 /2, incluindo o carcinoma papilar, vs. G3 /4, incluindo carcinoma de células anel de sinete, adenocarcinoma mucinoso, de acordo com a Classificação TNM de tumores malignos
[2]); invasão venosa; invasão de vasos linfáticos; sexo; idade (< 70 anos vs. ≥70 anos); e extensão da linfadenectomia sistemática (D2 ou menor do que D2, de acordo com as diretrizes de tratamento de câncer gástrico japoneses 2010 [1]). Neste estudo, o desempenho da quimioterapia adjuvante não foi analisada como fator de risco candidato de recorrência, pois este fator correlacionada com outros fatores (pT4 e pN2 /3).
Fatores prognósticos para a sobrevida global
fatores de risco para a sobrevida global foram examinadas por meio de análise uni e multivariada para compará-los para cada padrão de recorrência.
Exames de fatores de risco de acordo com os padrões de recorrência
o tipo de recorrência foi classificada com base em estudos de imagem ou achados intra-operatórias e biópsias em pacientes submetidos à re-operação. A incidência da recorrência depende do tempo de ressecção cirúrgica. Estudámos, portanto, para os fatores de risco associados com o tempo de sobrevida livre de recidiva (RFS): 1. RFS foi definido como o intervalo entre a conclusão da cirurgia e recorrência.
2. Para os pacientes com dois ou três padrões de recorrência detectados de forma assíncrona, RFS para todos os padrões de recorrência foi definido como o intervalo entre a cirurgia eo primeiro padrão de recorrência.
3. Pacientes com dois ou três padrões de recorrência detectados simultaneamente foram classificados como mostrando todos os padrões de recorrência detectados. 4
. Em um exame por um padrão de recorrência, os dados dos pacientes apenas com os outros padrões de recorrência foram censurados na data de ocorrência dos outros padrões de recorrência.
5
. Os dados para os pacientes que não tiveram recorrência foram censurados na data da observação final.
6. Os dados para pacientes que morreram sem recorrência foram censurados na data da morte.
Análise estatística
curvas de sobrevida foram construídas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças na sobrevivência geral e RFS na análise univariada foram avaliados através do teste log-rank. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para realizar análise multivariada. Todos os testes foram em frente e verso; Os valores de P <
0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados padrões de recorrência
Entre os 132 pacientes que se submeteram à ressecção curativa para o carcinoma gástrico avançado, 66 estavam vivos sem recidiva e 6 estavam vivos com a recorrência do carcinoma gástrico, a partir de março 2012 , enquanto que 21 pacientes morreram de outras doenças sem recorrência evidente do carcinoma gástrico e 39 tinham morrido de carcinoma gástrico recorrente.
dos 45 padrões de recorrência, peritoneal-only, hematogênica-only, linfática-only, todos os três padrões combinados , hematogênica com linfático, peritoneal com hematogênica e peritoneal com padrões linfáticos foram observados em 21, 8, 2, 4, 5, 2 e 3 pacientes, respectivamente. As curvas de sobrevida global após a ressecção cirúrgica com os três padrões de recorrência são mostrados na Figura 1. O período de sobrevida global mediana para peritoneal, hematogênica e padrões de metástases linfáticas foi de 22,6 meses (variação, de 7 a 115 meses), 32,5 meses (8 a 72 meses ), e 40,5 meses (de 8 a 72 meses), respectivamente. Nenhuma diferença estatística foi observada entre os três padrões de retorno (P
= 0,939). Figura 1 Curvas de sobrevida global de pacientes com recidiva em três padrões de recorrência.
fatores prognósticos na sobrevida global
Os impactos das variáveis ​​clínico-patológicas sobre a sobrevida global em todos os 132 pacientes são apresentados na Tabela 1. diferenciação histológica, profundidade de invasão do tumor, número de metástases linfonodais, invasão de vasos linfáticos e vasos venosos invasão foram identificados como fatores de prognóstico para a sobrevida global em análise univariada (P
= 0,020, P Art < 0,001, P Art < 0,001, P
= 0,016 e P = 0,026
, respectivamente). Na análise multivariada, diferenciação histológica, profundidade de invasão do tumor primário, e número de metástases linfáticas foram identificados como fatores independentes que afetam a sobrevivência global (P
= 0,006, P = 0,040
e P Art < 0,001 , respectivamente) .table 1 univariada e multivariada de sobrevida global
variável
n
taxa de sobrevivência em 5 anos (%)
univariada P

multivariada P risco relativo (95% intervalo de confiança)
Idade (anos)
0,104 Art < 70
74
61,7
≥70
58
45,2 Sexo seguro
0,165
Masculino
87
58,8
Feminino
45
47,0
Lymphadenectomy
0,647 Art < D2
61
56,2
D2
71
54,8
diferenciação histológica
0,002
0,006
G1 ou G2
58
70,7
1
G3 ou G4
74
41,2
2,15 (1,23-3,85)
profundidade de invasão tumoral Art < 0,001
0,040
pT2 ou pT3
64
77,2
1 | pT4
68
35,6
1,85 (1,03-3,47)
Número de metástases linfáticas, Art < 0,001 Art < 0,001
pN0 ou pN1
74
72,8
1 | pN2 ou PN3
58
36,5
2,71 (1,53-4,98)
linfática invasão
0,016
Negative
45
70,7
positiva
87
48,1
venoso invasão
0,026
negativo
84
62,7
positivo
factores 48
39,4
de risco para padrões de recorrência
metástase peritoneal
os RFS médio para os 30 pacientes com metástase peritoneal foi 14,5 meses (variando de 3,4 a 64,2 meses). Os impactos das variáveis ​​clínico-patológicas na RFS de recidiva peritoneal são apresentados na Tabela 2. Na análise univariada, a diferenciação histológica, profundidade de invasão tumoral e número de metástases linfáticas foram identificados como fatores de risco para metástase peritoneal (P = 0,022
, P
< 0,001, P e
< 0,001, respectivamente). Na análise multivariada, diferenciação histológica, profundidade de invasão tumoral e número de metástases linfáticas representada fatores independentes de risco associados à metástase peritoneal (P
= 0,041, P
< 0,001 e P = 0,001
, respectivamente) .table 2 univariada e multivariada de sobrevida livre de recorrência de metástase peritoneal
Variáveis ​​
n
taxa de recorrência cumulativa em 5 anos (%)
univariadas P
multivariada P risco relativo (95% intervalo de confiança)
Idade (anos)
0.460 Art < 70
74
30,6
≥70
58
30,0 Sexo seguro
0,126
Masculino
87
23,6
Feminino
45
48,7
Lymphadenectomy
0,595
< D2
61
29,0
D2
71
33,0
diferenciação histológica
0,022
0,041
G1 ou G2
58
20,4
1 | G3 ou G4
74
42,3
2,22 (1,03-5,17)
profundidade de invasão tumoral Art < 0,001 Art < 0,001
pT2 ou pT3
64
8,0
1 | pT4
68
53,6
7,05 (2,42-30,05)
Número de metástases linfáticas, Art < 0,001
0,001
pN0 ou pN1
74
13,2
1 | pN2 ou PN3
58
53,7
4,02 (1,03-5,17)
linfática invasão
0,120
negativo
45
23,1
positiva
87
36,0
invasão venosa
0,441
negativo
84
29,1
Positive
48
34,6
metástase hematogênica
sites de recorrência em 19 pacientes com recidiva hematogénea foram o fígado em dez pacientes (52,6%), osso em quatro (21,1%), pleura em três (15,8%), pulmões em três (15,8%), cérebro em duas (10,5%), e estômago residual intramural, ou coto local da anastomose não ressecado, em duas (10,5%). Alguns pacientes tiveram recorrência em mais de um site.
A mediana RFS dos 19 pacientes com metástase peritoneal foi de 14,2 meses (variação, de 2,1 a 59,8 meses). Os impactos das variáveis ​​clínico-patológicas em RFS para a metástase hematogênica são apresentados na Tabela 3. Na análise univariada, profundidade de invasão do tumor, número de metástases linfonodais, invasão de vasos linfáticos, e invasão venosa foram identificados como fatores de risco para metástase hematogênica (P
= 0,009, P
< 0,001, P = 0,004
, e P
< 0,001, respectivamente). Na análise multivariada, o número de metástases linfáticas e invasão de vasos venosos representaram fatores de risco independentes para metástase hematogênica (P Art < 0,001 e P
= 0,001, respectivamente) .table 3 univariada e multivariada de livre de recorrência- sobrevivência para metástase hematogênica
Variáveis ​​
n
taxa de recorrência cumulativa em 5 anos (%)
univariada P
multivariada P risco relativo ( 95% intervalo de confiança)
Idade (anos)
0,309 Art < 70
74
27,1
≥70
58
13,5 Sexo seguro
0,505
Masculino
87
20,2
Feminino
45
28,3
Lymphadenectomy
0,234 Art < D2
61
20,9
D2
71
25,1
diferenciação histológica
0,094
G1 ou G2
72
14,5
G3 ou G4
59
31,2
Profundidade de invasão tumoral
0,009
0,708
pT2 ou pT3
64
13,0
1 | pT4
68
33,1
1,23 (0,43 para 4,08)
Número de metástases linfáticas, Art < 0,001 Art < 0,001
pN0 ou pN1
74
2.0
1 | pN2 ou PN3
58
47,7
26,21 (3,66-581,73)
linfática invasão
0,004
0,982
negativo
45
3,3
1 | positivo
87
32,5
1,03 (0,14-22,26)
invasão venosa Art < 0,001
0,001
negativo
84
12,9
1
positivo
48
49,3
5,09 (1,89-14,87)
linfática metástase
os RFS médio para os 14 pacientes com metástase linfática (incluindo 3 pacientes com carcinomatosa lymphangiosis) foi 15,3 meses (variação de 4,2 a 59,8 meses). Os impactos das variáveis ​​clínico-patológicas em RFS para metástase linfática são apresentados na Tabela 4. Na análise univariada, a profundidade de invasão tumoral e número de metástases linfáticas foram identificados como fatores de risco para metástase linfática (P
= 0,001 e P
< 0,001, respectivamente). Na análise multivariada, profundidade de invasão do tumor e número de metástases linfáticas, representaram fatores de risco independentes para metástase linfática (P
= 0,023 e P = 0,007
, respectivamente) .table 4 univariada e multivariada de sobrevida livre de recidiva para a metástase
Variáveis ​​linfáticos
n
taxa de recorrência cumulativa em 5 anos (%)
univariada P
multivariada P risco relativo (95 % intervalo de confiança)
Idade (anos)
0,949 Art < 70
74
21,2
≥70
58
12,3 Sexo seguro
0,609
Masculino
87
16,9
Feminino
45
23,0
Lymphadenectomy
0,492 Art < D2
61
20,4
D2
71
18,5
diferenciação histológica
0,074
G1 ou G2
58
14,6
G3 ou G4
74
27,9
Profundidade de invasão tumoral
0,001
0,023
pT2 ou pT3
64
7,7
1 | pT4
68
31,2
4,70 (1,21 a 31.28)
Número de metástases linfáticas, Art < 0,001
0,007
pN0 ou pN1
74
5.0
1 | pN2 ou PN3
58
38,1
6,00 (1,56-39,83)
linfática invasão
0,073
negativo
45
8,4
positiva
87
24,8
venoso invasão
0,122
negativo
84
14,9
positiva
48
35,3
Discussão
Este estudo examinou diferenças nos fatores de risco entre vários padrões de recorrência em pacientes submetidos a ressecções curativas cirúrgico do carcinoma gástrico avançado. Como resultado, foram identificados fatores de risco independentes para cada padrão de recorrência da seguinte forma. Para metástase peritoneal, foram identificados profundidade de invasão do tumor, número de metástases linfáticas, e diferenciação histológica. Para metástase hematogênica, número de metástases linfáticas, e invasão de vasos venosos foram identificados. Para metástases linfáticas, profundidade de invasão tumoral, e o número de metástases nos nódulos linfáticos foram identificados.
Sementeira de células cancerosas no interior da cavidade abdominal representa o primeiro passo na metástase peritoneal. Isto significa que pT4 pode razoavelmente ser considerada um fator de risco independente para a metástase peritoneal, conforme relatado anteriormente [3-6]. diferenciação histológica foi também detectada como um fator de risco para metástase peritoneal em alguns relatórios [4, 6-9]. Embora alguns relatórios descreveram metástase ganglionar como um fator de risco independente para a metástase peritoneal, como no nosso resultado [4, 5, 10-12], o papel das metástases em linfonodos na metástase peritoneal tem sido pouco clara. No entanto, porque a recorrência peritoneal ocorreu em pacientes com cancro limitada à mucosa gástrica ou submucosa, mas com linfonodo metástase, invasão do sistema linfático por células cancerosas tem sido sugerido como o mecanismo subjacente recorrência peritoneal [13, 14]. Além disso, o prejuízo para o sistema linfático durante procedimentos cirúrgicos em doentes com extensas altamente linfonodos metastáticos podem permitir a propagação de células cancerosas viáveis ​​para a cavidade peritoneal [12].
O primeiro passo na metástase hemática é a invasão de células cancerosas para o lúmen da circulação venosa. A nossa descoberta de invasão de vasos como um fator independente para a metástase hematogênica é razoável. O mesmo resultado foi relatado de outras instituições [15, 16]. No entanto, a invasão navio não é incorporada como um fator na União para o Controle Internacional de Câncer (UICC) critérios de paragem ou a classificação japonesa de carcinoma gástrico. A atenção deve, portanto, ser dado a recorrência em pacientes que mostram hemática invasão de vasos, mesmo que a fase do tumor é comparativamente baixo em contrário. Por outro lado, o número de metástases nos nódulos linfáticos pode ser um factor de risco independente para a metástase hemática por causa da ligação de canais linfáticos para a circulação sistémica através do canal torácico. Noguchi et al
. [16] relataram venosa invasão e metástase linfática como fatores de risco para metástase hepática. Kodera et al
. [17] relataram metástase linfática como um fator de risco para metástase óssea.
Com relação à metástase linfática, o número de metástases linfáticas e profundidade de invasão do tumor representados fatores de risco independentes. No presente estudo, no entanto, a invasão de vasos linfáticos não foi identificada como um factor de risco de metástases linfáticas, talvez devido às seguintes razões. Em primeiro lugar, as células cancerosas fluir através dos vasos linfáticos aos navios distantes. As células cancerosas invasoras vasos linfáticos são, portanto, por vezes não detectados em espécimes ressecados. Em segundo lugar, os vasos linfáticos são por vezes difíceis de distinguir da vasculatura venosa. Além disso, alguns vasos linfáticos são pensados ​​para ser destruído pela invasão de células cancerosas, de modo patologistas nem sempre podem detectar invasões dos vasos linfáticos correctamente. Em terceiro lugar, se o número de células cancerosas invasoras vasos linfáticos é pequeno, a invasão pode não se reflectir no prognóstico do paciente. Além disso, a quantificação do grau de invasão de vasos linfáticos objectivamente é difícil. No entanto, o número de metástases nos nódulos linfáticos reflecte saída de células cancerosas em vasos linfáticos. Em nosso estudo, o número de metástases linfáticas foi estratificada em N0 /N1 ou N2 /N3. Esta estratificação de metástase ganglionar pode ser considerado para refletir a quantidade de células cancerosas que invadem redes linfáticos melhor do que a presença ou ausência de invasão de vasos linfáticos.
Tal como acontece com o nosso resultado, alguns relatórios descreveram o número de metástases linfáticas, como um factor de risco de metástases linfáticas [12, 14]. A identificação de pT4 como um fator independente para a metástase linfática pode refletir a invasão de células do câncer em toda a camada subseroso através dos vasos linfáticos abundantes.
O estado de metástase ganglionar foi identificado como o mais importante fator prognóstico em pacientes submetidos à gastrectomia [ ,,,0],3, 4, 7, 18-21]. Isso se reflete no fato de que o número de metástases linfáticas representou um fator prognóstico independente para todos os três padrões de recorrência do presente estudo. Como mencionado anteriormente, o número de metástases nos nódulos linfáticos pode reflectir a quantidade de células cancerosas em canais linfáticos no peritoneu e tanto o omento maior e menor. quimioterapia neoadjuvante pré-operatório para pacientes com uma forte indicação de metástases linfáticas, pode, portanto, ser aceitável para reduzir a semeadura de células de câncer na cavidade abdominal como resultado de procedimentos cirúrgicos. No entanto, não há estudos randomizados ainda não foram abordados os benefícios de sobrevivência dessa abordagem [1]. ensaios clínicos randomizados de terapia neoadjuvante para pacientes com metástases linfonodais são, portanto, necessários para esclarecer meios para atingir melhor prognóstico em pacientes submetidos à ressecção curativa.
Conclusões
fatores de risco para recorrência após gastrectomia curativa de carcinoma gástrico avançado diferem entre os padrões de recorrência. Ao prestar mais atenção aos factores de risco específicos de recorrência presente em pacientes, a probabilidade de sites de falta de recorrência poderia ser diminuído e recorrências identificado anteriormente. Isso permitiria que o tratamento adequado para ser iniciada mais rapidamente para pacientes com recidiva. Além disso, o estado de metástase ganglionar contribuiu para todos os padrões de recorrência, mesmo metástase peritoneal. Para pacientes nos quais a metástase ganglionar é suspeita no pré-operatório, terapia neoadjuvante pode ser utilizado para alcançar melhores resultados do tratamento
abreviações
HR:. Rácio Hazard
RFS:
sobrevivência Recorrência-livre
UICC:.
União de Controle do Câncer Internacional
declarações
Autores 'original apresentada arquivos de imagens
Abaixo estão os links para os arquivos enviados originais dos autores para imagens. 12957_2012_1313_MOESM1_ESM.tif Autores 'arquivo original para a figura 1 Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes.
Autores' contribuições
MO, HD e MI realizadas ressecções cirúrgicas. MO, TS e SH revisto o manuscrito de importante conteúdo intellecutual. YN realizadas ressecções cirúrgicas e recolhidos dados clínicos e projetado neste estudo e elaborou o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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