Är protonpumpshämmare det första valet för akut behandling av magsår? En metaanalys av randomiserade kliniska trials

är protonpumpshämmare det första valet för akut behandling av magsår? En metaanalys av randomiserade kliniska prövningar Bild Sammanfattning
Bakgrund
Magsår är ett vanligt problem i USA. Protonpumpshämmare har visat sig öka läkningshastigheter och förbättra kliniska symtom. Syftet med denna studie är att jämföra magsår helande priserna för patienter som behandlades med en protonpumpshämmare (PPI) (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, eller lansoprazol), en histamin 2- receptorantagonist (ranitidin) eller placebo.
Metoder Review, en litteratursökning genomfördes för att identifiera randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar som inkluderade en PPI i åtminstone en behandlingsarmen och utvärderas magsårsläknings priser endoskopiskt. . Den helande priser uppskattades för varje behandling vid specifika tidpunkter och hastigheten nyckeltal (RR) och 95% konfidensintervall (CI) beräknades för varje försök
Resultat
Sexton studier uppfyllde inklusionskriterierna: fyra jämförde en PPI jämfört med placebo, nio jämförde en PPI mot ranitidin (inga försök av rabeprazol mot ranitidin uppfyllde inklusionskriterierna), och tre jämförde en nyare PPI (lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol) mot omeprazol. I samband med ranitidin, den sammanslagna RR PPI (lansoprazol, omeprazol och pantoprazol) var 1,33 (95% CI 1,24-1,42) vid fyra veckor. I varje försök var större förbättring i de studerade kliniska symptom hittades med de nyare PPI (rabeprazol, pantoprazol och lansoprazol) jämfört med omeprazol.
Slutsats
I denna studie behandling med protonpumpshämmare resulterat i högre läkningsgrad än ranitidin eller placebo. Detta tyder på att det första valet för magsår behandling för större lindring av symptom är en av de nyare PPI.
Bakgrund
I Förenta staterna ungefär fyra miljoner människor har aktiva magsår och cirka 350.000 nya fall diagnostiseras varje år, och ungefär 3000 dödsfall per år i USA beror på magsår [1]. Den primära terapeutiska förhållningssätt till magsår förblir hämning av magsyrasekre att producera symtomlindring, acceleration av krater läkning och förebyggande av återfall eller återfall [2, 3], eftersom magsår kan leda till blödning, perforation, obstruktion och död [ ,,,0],4, 5].
det är klarlagt att H +, K + -ATPas, eller protonpumps, deltar i det sista steget i syrasekre [6, 7] och alla perifera parietalcellens stimuli konvergerar för att aktivera den [7] . Därför blockerar den slutliga processen i vätejoner sekre reducerar syrasekretion och detta är den mekanism för verkan av de substituerade bensimidazolderivaten medel som är kända som protonpumpshämmare (PPI). För närvarande är fem PPI marknads: rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol och pantoprazol, att var och en med en annan farmakokinetisk profil, vävnads selektivitet bindande specificitet och potential att interagera med cytokrom P450 enzymsystemet [8-10]. Till exempel, rabeprazol och esomeprazol uppnå snabbare och djupare hämning av syrasekretionen än vad äldre medel [10]. Det är dock oklart om dessa farmakologiska skillnader leder till skillnader i den kliniska effekten av healing magsår och kontrollera magsår symptom. För att lösa detta fråga vi genomförde en meta-analys av alla randomiserade kliniska prövningar som jämförde åtminstone en av de nyare PPI med antingen ranitidin eller placebo.
Metoder
att identifiera studier för att ingå i denna metaanalys, två forskare oberoende utförda sökningar i Medline ®, Cochrane Library dokument. De nyckelord som används för dessa sökningar var: protonpumpshämmare, PPI, rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, ranitidin; helande priser, magsår, magsår, magsår, magsår, peptiska relaterade störningar,. Mössor och kliniska prövningar, randomiserade kliniska prövningar och multicenterstudier
Hand sökning av medicinska tidskrifter genomfördes liksom översyn av referenslistor av andra metaanalyser, monografier, pharmacoeconomic studier och översyner.
sökningen ingår artiklar som publicerats mellan januari 1990 till juli 2001 utan begränsningar språk.
de två forskarna granskas oberoende tidningarna och valt alla de beskrivna som randomiserade kontrollerade kliniska prövningar, dubbelblind, korttidsbehandling (mindre än sex månader) hos patienter med endoskopiskt bekräftad diagnos på magsår som också ingår åtminstone en grupp som behandlades med en PPI. Om ett papper inte rapportera läkningsfrekvenserna, men rapporterade förbättring av kliniska symptom, kan detta tas för analys av symptomen.
Beslut om huruvida ett papper var inte relaterad till studieresultaten. Papers samband med kemiska egenskaper PPI, farmakokinetisk, farmakodynamisk, syra studier, samtidig duodenalsår eller magsår komplicerade med blödning eller perforation, PPI i kombination med antibiotika eller med behandling av Helicobacter pylori exkluderades. Papper eller abstracts med otillräckliga data, preliminära resultat, dubbla rapporter om samma prövningar eller med mer fullständig redovisning i annat papper uteslöts också. De två forskarna granskade studierna oberoende och eventuella skillnader i data som hämtas från tidningarna löstes med konsensus. Den informationen in i en databas som ingår: studiedesign, populationsegenskaper, diagnos, svårighetsgrad, PPI och jämförelsebehandlingskurer, helande priser och kliniska symtom samt alkoholkonsumtion, rökning och koffein användning
Magsår diagnos och healing skulle vara. bedömas med endoskopi; vi accepterade de primära studie författarnas definition för magsår diagnos och läkning.
Resultaten hämtas för både avsikt att behandla och per protokollanalys, om papperet förutsatt att sådana uppgifter. Om rapporterade författarna per endast protokollresultat och nämnde det ursprungliga antalet försökspersoner i studien, vi uppskattade den helande priserna för avsikt att behandla analys.
Statistisk analys
helande hastighetsförhållande (RR) beräknades för varje prov genom att dividera helande hastighet PPI av hastigheten med jämförelse vid den angivna tidpunkten. Chi-torg och 95% konfidensintervall (CI) beräknades med exakt metod som beskrivs av Miettinen [11].
Lämpligheten att kombinera resultaten från enskilda studier undersöktes med hjälp av Wald χ 2 för statistisk homogenitet. Vi ansåg ett p
värde mindre än 0,05 för att vara signifikant för alla statistiska test. Det fanns inga justeringar för multipla jämförelser.
Eftersom det inte fanns någon statistiskt signifikant bevis på heterogenitet, var läkningsfrekvenserna för varje behandling poolade i studierna av tidpunkt. Generellt läkningsfrekvenserna av protonpumpshämmare på fyra och åtta veckor uppskattades genom att slå samman de priser för de rekommenderade dagliga doser: 30 mg /d för lansoprazol, 20 mg /d för omeprazol, 40 mg /d för pantoprazol. Rabeprazole slogs samman med hjälp av dos av 20 mg /d vid tre och sex veckor. Enskilda resultat försöksviktades med användning av det inverterade värdet av variationen av RR beräknad för varje försök. Den totala RR uppskattades sedan genom att dividera de vägda genomsnittliga läkningsfrekvenserna för varje behandling med beräkningarna för placebo, ranitidin eller omeprazol. Dessa övergripande RR bedömdes med hjälp av Mantel-Haenszel χ 2 test och 95% CI beräknades med exakt metod [11].
Att bedöma möjligheten för publikationsbias, de punktskattningar RR avsattes mot år publikation och provstorleken. Att identifiera några studier som utövade ett oproportionerligt inflytande på sammanfattningen behandlingseffekten, utgår vi enskilda studier en i taget. För att undersöka de möjliga konsekvenserna av bland annat abstracts som vi inte kunde få fullständiga rapporter, uteslutna vi dessa data i sekundära analyser.
Resultat
Det var mer än ett tusen artiklar om PPI, varav 153 med fokus på PPI användning för behandling av magsår. Sexton försök uppfyllde alla kriterier för integration (tabell 1) [12-27]. Fyra studier jämförde en PPI jämfört med placebo nio jämfört PPI mot ranitidin (inga försök av rabeprazol mot ranitidin uppfyllde inklusionskriterierna), och tre jämförde en nyare PPI (lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol) mot omeprazol. Omeprazol studerades oftast (6), följt av lansoprazol (4), rabeprazol (3) och pantoprazol (3). Ingen studie om esomeprazol för behandling av magsår träffade införandet criteria.Table en beskrivning av magsårs studier av läkemedel, provstorlek och dosering. Ital Coop Grp: Italienska Cooperative Group, Coop St Grupp: Cooperative Study Group
Författare
Study Drug <. br> vid Dos (mg /d)
N
Komparator
Dos (mg /d)
N
Florent [24]
Lansoprazol
30
60
Omeprazol
20
66
Witzel [25]
Pantoprazol
40
163
omeprazol
20
80
Dekkers [26]
Rabeprazol
20
113
omeprazol
20 114
Avner [12]
lansoprazol
15
68
Placebo
67
30
67
60
63
Valenzuela [13]
Omeprazol
20 40
202 214
Placebo
104
Cloud [14]
Rabeprazole
20 40
32 31
Placebo
31
Humphries [27]
Rabeprazole
20 40
32 31
Placebo
31
Bardhan [15]
Lansoprazol
30 60
82 85
Ranitidin
300 <
br> 83 Michel [16]
Lansoprazol
30
79
Ranitidin
300
79
Classen [17]
Omeprazol
20
83
Ranitidin
300
74
Coop St Group [18]
Omeprazol
40
21
Ranitidin
300
25
Ital Coop Grp [19]
Omeprazol
20
84
Ranitidin
300
83
Walan [20]
Omeprazol
20 40
203 194
Ranitidin
300
205
Choi [21]
Omeprazol
20
125
Ranitidin
300 125
Bader [ ,,,0],22]
Pantoprazol
40
192
Ranitidin
300
123
Hotz [23]
Pantoprazol
40
166
Ranitidin
300
82
kriterierna för diagnos av magsår varierade: 57% av de undersökningar som krävs såret storlek för att 5 till 20 mm och 43% som krävs 3 till 25 mm. Majoriteten (95%) definierade läkning som hela återepitelisation av sår krater. De andra forskare definieras healing, som endoskopisk försvinnandet av magsår krater med
inga synliga slemhinna raster. Effektresultaten rapporterades vid olika tidpunkter, som sträcker sig från två till åtta veckor.
Medelålder av patienterna i dessa studier var 56 ± 1,5 år. Ungefär hälften av patienterna rökt men få studier analyserade helande priser genom att röka status. Ungefär hälften studierna rapporterades på alkoholkonsumtionen, och 46% av patienterna rapporterade alkoholkonsumtion vid baslinjen besök. Koffein utnyttjades sällan rapporterats.
Kliniska symtom
Det var inte möjligt att samla dessa resultat, eftersom olika symptom rapporterades i varje studie, vid olika tidpunkter, och även den metod som används för att samla in data varierade (Tabell 2). Men enskilda studier visade mer förbättring eller upplösning av smärta, var dag smärta och natt smärta hittade med nya PPI rabeprazol, pantoprazol och lansoprazol jämfört med omeprazol. Till exempel, förbättrades 82% av patienter med smärta med rabeprazol jämfört med 65% med omeprazol på 6 veckor [26] (tabell 2) .table 2 Symptom förbättring eller upplösning genom studier, tidpunkt och behandlingsgrupp
vid vid förbättring (% Löst)
vid vid Studie Drug
Komparator
Referens
Symptom
två veckor
fyra veckor
två veckor

4 wks
Dekkers [26]
Pain frekvens
71 (34) en
82 (52) 2 Review 61 (29) en
65 (44) 2 Review Dag smärta
88 (60) en
90 (75) 2 Review 75 (59) en
83 (67) 2 Review Night smärta
82 (68) 1
89 (84) 2 Review 79 (61) en
80 (68) 2 Review Witzel [25]
smärtfri
79
88
68
81
Florent [24]
dagtid smärta
863
603
Night smärta
100
70
Bardhan [15]
smärtfri
L30 = 75
65
L60 = 72
Michel [16]
Epigastriesmärta lättnad
73
72
Valenzuela [13]
helhetsbedömning av GI-symtom
O40 = 49,3
O20 = 40,5
Ital Coop Grp [19]
Generellt symptom
75
87
65
80
Epigastrisk dag smärta
94
92
Epigastrisk natt smärta
96
91
Walan [20]
magsår symptom fri
O40 = 69
55
O20 = 62
Cloud [14]
Frekvens av symptom
Rab20 = (64) 2 Review (28) 2 Review Rab40 = (46) 2 Review svårighetsgrad symtom dagtid
Rab20 = ( 62) 2 Review (54) 2 Review Rab40 = (57) 2 Review svårighetsgrad nattliga symtom
Rab20 = (70) 2 Review (65) 2 Review Rab40 = (55) 2 Review W = vecka, Rab = rabeprazol, L = lansoprazol, O = omeprazol. Siffran efter bokstaven anger dosen. 1: tre veckor, 2: sex veckor, 3:. Åtta veckor sälja Healing priser
Healing uppgifter presenteras för intention-to-treat analyser eftersom liknande resultat erhölls med per protokollanalys. För lansoprazol, pantoprazol och omeprazol resultaten rapporterades på fyra och åtta veckor och rabeprazol studier gjorde det på tre och sex veckor. Därför var den totala läkningshastigheten erhölls vid tre, fyra, sex och åtta veckor.
Healing priser varierade mellan studierna, men genomgående var lägre med placebo. För majoriteten av de patienter som fick placebobehandling såret inte läker under rättegången och den maximala registreras som läkt var drygt en tredjedel av patienterna (39%) i någon av försöken. Medan högre läkningsfrekvenserna observerades efter behandling med ranitidin i slutet av försöken såren förblev åtminstone hälften av patienterna (52%). I motsats, i slutet av försöket såren var läkta i åtminstone två tredjedelar av de patienter som fick protonpumpshämmare (67%).
Som väntat, jämfört med placebobehandling, de PPI (lansoprazol och omeprazol) förbättrade poolade healing RR vid varje tidpunkt. I samband med ranitidin, var poolade helande RR av protonpumpshämmare (lansoprazol, omeprazol och pantoprazol) ökade också på både fyra och åtta veckor. Det fanns inga studier kontra rabeprazol. Den helande RR i varje försök av de nyare PPI befanns vara jämförbar eller bättre än omeprazol vid varje tidpunkt (Figur 1). Figur 1 Generellt förhållanden helande ränta och 95% CI olika protonpumpshämmare kontra omeprazol eller ranitidin
publikationsbias
helande RR avsattes mot provstorleken, men det fanns ingen trend med ökande storlek: mindre studier hade helande RR liknande till stora studier som har samma komparator (Figur 2). Det fanns en abstrakt [27] med uppgifter som inhämtats vid 3 och 6 veckor, vilket inte är inkluderad. Figur 2 Healing hastighetsförhållanden på fyra veckor kontra provstorleken att utforska publication bias
Diskussion
I avsaknad av aktiv behandling, majoriteten av patienterna fortsatte att ha en magsår i slutet av försöket. En mycket högre läkningshastigheten observerades när patienter fick behandling med en PPI jämfört med antingen placebo eller ranitidin. Detta ligger i linje med de resultat som erhållits för behandling med protonpumpshämmare i jämförelse med ranitidin för både duodenalsår och gastroesofageal refluxsjukdom [2, 28]. Vi fann också att det finns vissa tecken på en fördel att föreskriva två av de nyare PPI (lansoprazol eller pantoprazol) jämfört med omeprazol för magsår, eftersom det fanns en ökning med 15% i läkningshastigheter på 4 veckor. Dessutom nyare PPI (rabeprazol, lansoprazol och pantoprazol) har alla varit visa att producera överlägsen förbättring av kliniska symptom jämfört med omeprazol på både 2 och 4 veckor [24-26].
Relativt få randomiserade kontrollerade kliniska prövningar har varit publiceras på effekten av PPI för behandling av magsår jämfört med gastroesofageal refluxsjukdom eller med duodenalsår [29, 30]. Detta kan bero på magsår som mindre ofta diagnostiseras än duodenalsår [31], eller vikten av kliniker som bekräftar en differentialdiagnos mellan magsår och magcancer. Vissa författare har också hävdat att klassificeringen av magsår och duodenalsår är konstgjord, eftersom sår kan drivas distalt eller dras proximalt över godtyckliga gränsen för pylorus [32]. Dessutom kan vissa kliniska bedömningar komplicerat som 10-20% av patienter med magsår har också duodenalsår. Men med tanke på svårighetsgraden av symtomen i allmänhet förknippas med en magsår, inte längre verkar det vara en tydlig motivering för att fortsätta att genomföra placebokontrollerade studier hos dessa patienter. Nybyggt observationer har föreslagit att varaktigheten av behandling med syra sekretoriska hämmare är viktigare än graden av syrahämning per 24 timmar [33]. Vi kunde inte testa den långsiktiga effekten av protonpumpshämmare på magsår återfall, eftersom det inte fanns tillräckligt med information publiceras. Mer forskning kring underhållsbehandling är uppenbart att det behövs, eftersom den relativa långsiktiga effekten av olika behandlingar, i synnerhet kombinationen av protonpumpshämmare med antibiotika, och effekten av dosen variation på återfall och komplikationer från magsår inte är väl studerat. Andra faktorer som är kända för att ha en inverkan på magsår läkning är rökning; alkohol och sår storlek, men tidningarna inte rapporterar helande resultat för dessa undergrupper av patienter eller av dessa variabler. Tyvärr, rapporterade forskarna olika kliniska symptom och metoder för att samla in data och så att vi inte kunde slå samman dessa resultat.
Slutsatser
Denna studie tyder på att förstahandsläkemedelsbehandling för patienter med magsår bör vara en PPI , i stället för en H2-antagonist. Denna studie visade att jämfört med ranitidin de PPI ger snabbare insättande effekt, större lindring av symptom och ökad läkningshastigheter. Men det är också tydligt ett behov av ytterligare studier för att fastställa lämpliga underhållsdoser och förstå de faktorer som påverkar läkning och återfall.
Notes
Maribel Salas, Alexandra Ward och Jaime Caro bidragit lika för detta arbete.
Förkortningar
PPI:
protonpumpshämmare
H2A:
Histamin 2-receptorantagonist
RR:
hastighetsförhållande
CI:
Konfidensintervall
förklaringar
Författarnas original lämnat filer för bilder
Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12876_2002_31_MOESM1_ESM.doc Författaroriginalfilen för figur 1 12876_2002_31_MOESM2_ESM.doc Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
Denna forskning stöds delvis av en obegränsad bidrag från Janssen Ortho Kanada.
Författarnas Bidrag
Alla författare deltog i utformningen, analyser, redigering och slutligt godkännande av manuskriptet.

• Expression och kliniska betydelsen av långa icke-kodande RNA HNF1A-AS1 i human magcancer
• Dynamiskt uttryck av CEACAM7 i prekursor lesioner av magcancer och dess prognostiskt värde i kombination med CEA