Zijn protonpompremmers de eerste keuze voor de acute behandeling van maagzweren? Een meta-analyse van gerandomiseerde klinische trials

Zijn protonpompremmers de eerste keuze voor de acute behandeling van maagzweren? Een meta-analyse van gerandomiseerde klinische trials
Abstracte achtergrond
Maagzweren zijn een veel voorkomend probleem in de Verenigde Staten. Protonpomp remmers is aangetoond dat genezing verhogen en klinische symptomen verbeteren. Het doel van deze studie is maagzweer genezingspercentages vergelijken voor patiënten behandeld met een protonpompremmer (PPI) (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol of lansoprazol), een histamine 2- receptorantagonist (ranitidine) of placebo.
Methods
een literatuuronderzoek werd uitgevoerd om gerandomiseerde, gecontroleerde klinische proeven die een PPI in ten minste één behandeling arm opgenomen en beoordeelde de maagzweer genezing tarieven endoscopisch identificeren. . De helende tarieven werden geschat voor elke behandeling op specifieke tijdstippen, en Rate Ratio's (RR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden geschat voor elk onderzoek
Resultaten
Zestien studies voldeden aan de inclusiecriteria: vier vergeleek een PPI versus placebo, negen vergeleken een PPI versus ranitidine (geen proeven van rabeprazol versus ranitidine voldeden aan de inclusie), en drie vergeleken een nieuwer PPI (lansoprazol, pantoprazol of rabeprazol) versus omeprazol. Met betrekking tot ranitidine, de gepoolde RR van protonpompremmers (lansoprazol, omeprazol en pantoprazol) was 1,33 (95% Cl 1,24-1,42) en vier weken. In beide onderzoeken meer verbetering in de bestudeerde klinische symptomen werd gevonden met de nieuwere PPI (rabeprazol, pantoprazol en lansoprazol) vergeleken met omeprazol.
Conclusie
in deze studie behandeling met PPI's resulteerde in hogere genezingspercentages dan ranitidine of placebo. Dit bewijs suggereert dat de eerste keuze voor maagzweer behandeling voor de grotere verlichting van de symptomen is een van de nieuwere PPI's. Achtergrond
In de Verenigde Staten ongeveer vier miljoen mensen hebben actieve maagzweren en ongeveer 350.000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd elk jaar, en ongeveer 3000 sterfgevallen per jaar in de VS zijn te wijten aan een maagzweer [1]. De primaire therapeutische benadering van maagzweer blijft de remming van maagzuursecretie tot verlichting van de symptomen, versnelling van de krater genezing en het voorkomen van terugval of herhaling te produceren [2, 3], aangezien maagzweer kan leiden tot bloedingen, perforatie, obstructie en de dood [ ,,,0],4, 5].
wordt vastgesteld dat de H +, K + -ATPase of protonpomp, deel aan de laatste stap van de zuursecretie [6, 7] en de perifere pariëtale cel stimuli convergeren naar het te activeren [7] . Daarom blokkeren de uiteindelijke proces waterstofion secretie vermindert zuursecretie en dit is het werkingsmechanisme van de gesubstitueerde benzimidazool middelen bekend als protonpompremmers (PPI). Momenteel zijn vijf PPI gebracht: rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol en pantoprazol, elk met een verschillend farmacokinetisch profiel, weefselselectiviteit, bindingsspecificiteit en mogelijke interactie met het cytochroom P450-enzymsysteem [8-10]. Bijvoorbeeld, rabeprazol en esomeprazol meer bereiken snelle en ingrijpende zuursecretieremming dan oudere agenten [10]. Het is echter onduidelijk of deze farmacologische verschillen leiden tot verschillen in de klinische werkzaamheid van genezende maagzweren en beheersen maagzweerklachten. Om deze vraag we een meta-analyse van alle gerandomiseerde klinische trials die tegenover tenminste één van de nieuwere PPI met ofwel ranitidine of placebo ondernomen pakken.
Methods
te identificeren studies voor opname in deze meta-analyse, twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar uitgevoerde zoekopdrachten van MEDLINE ®, Cochrane Library documenten. De zoekwoorden gebruikt voor deze zoekopdrachten waren: protonpompremmers, PPI, rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, ranitidine; genezing tarieven, maagzweer, maagzweer, maagzweer ziekte, maagzweer, ulcus gerelateerde aandoeningen;.
en klinische proeven, gerandomiseerde klinische trials en multicenter studies
Hand bevraging van medische tijdschriften werd ook uitgevoerd zoals herziening van literatuurlijsten van andere meta-analyses, monografieën, farmaco-economische studies en beoordelingen. Ondernemingen de zoekopdracht inbegrepen papers gepubliceerd tussen januari 1990 tot juli 2001, zonder de taal beperkingen. Ondernemingen de twee onderzoekers onafhankelijk van de papers beoordeeld en geselecteerd al die beschreven als gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies, dubbelblinde, kortdurende behandeling (minder dan zes maanden) bij patiënten met endoscopisch bevestigde diagnose van maagzweren, die ook ten minste één groep behandeld met een PPI inbegrepen. Als het papier niet melden genezing tarieven, maar meldde verbetering van de klinische symptomen, kan dit worden opgenomen voor de analyses van de symptomen. Ondernemingen De beslissing over al dan niet voorzien van een papier was niet gerelateerd aan trial resultaten. Papers die verband houden met chemische eigenschappen van PPI, farmacokinetische, farmacodynamische, zuurgraad studies, gelijktijdige duodenale ulcera of maagzweren gecompliceerd door bloeding of perforatie, PPI in combinatie met antibiotica of met behandeling van Helicobacter pylori werden uitgesloten. Papers of abstracts met onvoldoende gegevens, voorlopige resultaten, dubbele meldingen van dezelfde proeven of meer volledige rapportage in een ander document werden eveneens uitgesloten. De twee onderzoekers beoordeeld de studies onafhankelijk van elkaar en de eventuele verschillen in de opgehaald uit de papieren gegevens werden opgelost door consensus. De informatie in een database opgenomen: onderzoeksopzet, bevolking kenmerken, diagnose, ernst, de PPI en vergelijkbare behandelingen, genezing en klinische symptomen evenals de consumptie van alcohol, roken en cafeïne gebruik
ulcus diagnose en genezing moest worden. beoordeeld door endoscopie; we aanvaarde definitie van de primaire studie auteurs 'voor maagzweren diagnose en genezing.
De resultaten werden opgehaald voor zowel de intention to treat en per protocol analyse, als het papier op voorwaarde dat deze gegevens. Als de auteurs per protocol alleen resultaten gerapporteerd en hebben het aanvankelijke aantal onderwerpen in de studie, schatten we de helende tarieven voor de intention to treat analyse.
Statistische analyse
De genezing rate ratio (RR) werd berekend voor elke berechting door het verdelen van de genezing koers van de PPI door de snelheid van de vergelijker op het opgegeven tijdstip. Chi-vierkanten en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) werden berekend met precies beschreven door Miettinen [11]. Ondernemingen De geschiktheid van combineren van de resultaten van afzonderlijke onderzoeken werd onderzocht met behulp van de Wald χ 2 voor statistische homogeniteit. We hebben overwogen een p
waarde van minder dan 0,05 belangrijk voor alle statistische tests te zijn. Er werden geen correcties voor meerdere vergelijkingen.
Aangezien er geen statistisch significant bewijs voor heterogeniteit, de genezingspercentages voor elke behandeling werden samengevoegd in de onderzoeken door tijdstip. Overall genezing tarieven van PPI's op vier en acht weken werden geschat door het bundelen van de tarieven voor de aanbevolen dagelijkse doses: 30 mg /d voor lansoprazol, 20 mg /d voor omeprazol, 40 mg /d voor pantoprazol. Rabeprazole werd verzameld middels dosis van 20 mg /d drie en zes weken. Individuele proefresultaten werden gewogen met behulp van de inverse van de variantie van de RR geschat voor elke proef. De totale RR werd vervolgens geschat door het verdelen van de gewogen gemiddelde genezing tarieven voor elke behandeling met de ramingen voor placebo, ranitidine of omeprazol. Deze algemene RR werden beoordeeld met behulp van de Mantel-Haenszel χ 2-test en 95% CI werden berekend met behulp van de exacte methode [11].
Om de mogelijkheid van publicatie vooringenomenheid te beoordelen, de RR punt schattingen werden uitgezet tegen jaar publicatie en steekproefgrootte. Alle studies die een onevenredig grote invloed is op de door behandelingseffect uitgeoefend identificeren, verwijderd we individuele studies één tegelijk. Om de mogelijke gevolgen van de opneming van abstracts waarvoor wij niet volledige rapporten kon krijgen onderzoeken uitgesloten we deze gegevens in secundaire analyses.
Resultaten
Er waren meer dan duizend artikelen over PPI, waarvan er 153 gericht op de PPI gebruik de behandeling van maagzweren. Zestien studies voldeed aan alle criteria voor opname (tabel 1) [12-27]. Vier studies vergeleken een PPI versus placebo negen vergeleken PPI versus ranitidine (geen proeven van rabeprazol versus ranitidine voldeden aan de inclusie), en drie vergeleken een nieuwer PPI (lansoprazol, pantoprazol of rabeprazol) versus omeprazol. Omeprazol vaakst (6) bestudeerd, gevolgd door lansoprazol (4), rabeprazol (3) en pantoprazol (3). Geen onderzoek naar esomeprazol voor de behandeling van maagzweren met het opnemen criteria.Table 1 Beschrijving van maagzweer studies van drugs, steekproefgrootte en dosering. Ital Coop Grp: Italiaans Cooperative Group, Coop St Groep: Cooperative Study Group
Auteur
Study Drug <. br>
Dosis (mg /d)
N
Comparator
Dosis (mg /d)
N
Florent [24]
Lansoprazole
30
60
Omeprazol
20
66
Witzel [25]
Pantoprazol
40
163
omeprazol
20
80
Dekkers [26]
Rabeprazole
20
113
omeprazol
20
114
Avner [12]
lansoprazol
15
68 verkopen Placebo
67
30
67
60
63
Valenzuela [13]
Omeprazol
20 40
202 214 verkopen Placebo
104
Cloud [14]
Rabeprazole
20 40 32 31
verkopen Placebo
31
Humphries [27]
Rabeprazole
20 40 32 31
verkopen Placebo
31
Bardhan [15]
Lansoprazole
30 60 82 85

Ranitidine
300
83 Monsieur Michel [16]
Lansoprazole
30
79
Ranitidine
300
79
Classen [17]
Omeprazol
20
83
Ranitidine
300
74
Coop St Group [18]
Omeprazol
40
21
Ranitidine
300
25
Ital Coop Grp [19]
Omeprazol
20
84
Ranitidine
300
83
Walan [20]
Omeprazol
20 40
203 194
Ranitidine
300
205
Choi [21]
Omeprazol
20
125
Ranitidine
300
125
Bader [ ,,,0],22]
Pantoprazol
40
192
Ranitidine
300
123
Hotz [23]
Pantoprazol
40
166
Ranitidine
300
82
de criteria voor de diagnose van maagzweren gevarieerd: 57% van de vereiste studies de zweer grootte tussen 5 en 20 mm en de vereiste 43% 3 tot 25 mm. De meerderheid (95%) gedefinieerd als de genezing volledig opnieuw epithelisatie van ulcus krater. De andere onderzoekers gedefinieerd genezing, zoals de endoscopische verdwijnen van ulcus krater met
geen zichtbare slijmvlies pauzes. Werkzaamheid resultaten werden gemeld op verschillende tijdstippen, variërend van 2 tot 8 weken. Ondernemingen De gemiddelde leeftijd van de patiënten in deze onderzoeken was 56 ± 1,5 jaar. Ongeveer de helft van de patiënten gerookte maar weinig studies geanalyseerd de helende tarieven door het roken van de status. Ongeveer de helft van de studies over alcoholgebruik, en 46% van de patiënten gemeld alcoholgebruik op de basislijn bezoek. gebruik cafeïne werd zelden gerapporteerd.
klinische symptomen
Het was niet mogelijk om deze resultaten samen omdat verschillende symptomen werden bij elk onderzoek, op verschillende tijdstippen, en ook de methode om data gevarieerd (tabel 2) te verzamelen. Echter, individuele studies bleek meer verbetering of resolutie van de pijn, de dag pijn en nacht pijn werd gevonden met de nieuwe PPI's rabeprazol, pantoprazol en lansoprazol vergeleken met omeprazol. Bijvoorbeeld, 82% van de patiënten met pijn op verbeterd met Rabeprazole tegenover 65% met omeprazol na 6 weken [26] (tabel 2) .table 2 Symptoom verbetering of resolutie van de studie, tijdstip en de dosisgroep


Improvement (% Opgelost)


Study drug
Comparator
Reference
Symptoom kopen van 2 wkn
4 wkn kopen van 2 wkn

4 weken
Dekkers [26]
Pain frequentie
71 (34) 1
82 (52) 2
61 (29) 1
65 (44) 2
Day pijn
88 (60) 1
90 (75) 2
75 (59) 1
83 (67) 2
Night pijn
82 (68) 1
89 (84) 2
79 (61) 1
80 (68) 2
Witzel [25]
Pain gratis
79
88
68
81
Florent [24]
Daytime pijn
863
603
Night pijn
100
70
Bardhan [15]
Pain gratis
L30 = 75
65
L60 = 72 Monsieur Michel [16]
Epigastrische pijnbestrijding
73
72
Valenzuela [13]
Algemene beoordeling van GI symptomen
O40 = 49,3
O20 = 40,5
Ital Coop Grp [19]
Overall symptomen
75
87
65
80
Epigastrische dag pijn
94
92
Epigastrische nacht pijn
96
91
Walan [20]
maagzweerklachten gratis
O40 = 69
55
O20 = 62
Cloud [14]
frequentie van symptomen
Rab20 = (64) 2
(28) 2
Rab40 = (46) 2
De ernst van de symptomen overdag
Rab20 = ( 62) 2
(54) 2
Rab40 = (57) 2
Ernst van nachtelijke symptomen
Rab20 = (70) 2
(65) 2
Rab40 = (55) 2
w = week, Rab = rabeprazol, L = lansoprazol, O = omeprazol. Het getal achter de letter geeft de dosis. 1: drie weken, 2: zes weken, 3:. Acht weken
Genezing tarieven
Healing gegevens worden gepresenteerd voor de intention-to-treat analyses als vergelijkbare resultaten werden verkregen met de per protocol analyse. Voor lansoprazol, pantoprazol en omeprazol de resultaten werden gemeld bij vier en acht weken en de rabeprazol studies deed dit op drie en zes weken. Daarom werd het totale genezing tarief verkrijgbaar op drie, vier, zes en acht weken.
Healing varieerde tussen de studies, maar waren steeds lager met een placebo behandeling. Voor de meerderheid van de patiënten die placebo de zweer niet genezen tijdens het proces en de maximale geregistreerd genezen was iets meer dan een derde van de patiënten (39%) in elk van de proeven. Terwijl hogere genezingspercentages waargenomen na behandeling met ranitidine het eind van de proeven ulcera gedurende ten minste de helft van de patiënten (52%). In tegenstelling, door het einde van het proces de zweren genazen in ten minste tweederde van de patiënten die protonpompremmers (67%).
Zoals verwacht, in vergelijking met placebo, de protonpompremmers (lansoprazol en omeprazol) verbeterde de gepoolde RR healing op elk tijdstip. Met betrekking tot ranitidine, werd de samengevoegde genezende RR van protonpompremmers (lansoprazol, omeprazol en pantoprazol) toegenomen zowel vier en acht weken. Er waren geen studies versus rabeprazol. De helende RR in elke proef van de nieuwere protonpompremmers bleek vergelijkbaar of beter dan omeprazol op elk tijdstip (figuur 1) zijn. Figuur 1 Algemene healing rate ratio's en 95% CI van verschillende protonpompremmers versus omeprazol of ranitidine
Publication vooringenomenheid
De genezing RR werd uitgezet tegen de steekproefomvang, maar er was geen trend met toenemende grootte: kleine studies hadden helende RR soortgelijke grote studies met dezelfde vergelijker (figuur 2). Er was een samenvatting [27] met data verkregen na 3 en 6 weken, die niet is opgenomen. Figuur 2 genezingspercentage verhoudingen vier weken versus steekproefomvang Discussie publicatiebias
Aangezien actieve behandeling verkennen, de meerderheid van de patiënten bleef een maagzweer aan het eind van het proces. Een veel hogere genezingspercentage werd waargenomen bij patiënten behandeld met een PPI vergelijking met ofwel een placebo of ranitidine. Dit strookt met de resultaten van de toediening van PPI resultaten vergeleken met ranitidine zowel darmzweren en gastro oesofageale refluxziekte [2, 28]. We vonden ook dat er enig bewijs van een voordeel voor het voorschrijven van twee van de nieuwere protonpompremmers (lansoprazol of pantoprazol) vergeleken met omeprazol voor maagzweren, omdat er een stijging van 15% bij de genezing tarieven bij 4 weken. Daarnaast is de nieuwere protonpompremmers (rabeprazol, lansoprazol en pantoprazol) zijn allemaal te tonen aan een superieure verbetering van de klinische symptomen in vergelijking met omeprazol te produceren op zowel 2 en 4 weken [24-26].
Relatief weinig gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies zijn geweest gepubliceerd op werkzaamheid van PPI voor de behandeling van maagzweren vergelijking met gastro oesofageale reflux ziekte of darmzweren [29, 30]. Dit zou te wijten zijn aan maagzweren wordt minder vaak gediagnosticeerd dan darmzweren [31], of het belang van de artsen bevestigen van een differentiële diagnose tussen maagzweren en maagkanker. Sommige auteurs hebben ook aangevoerd dat de indeling van maag- en duodenale ulcera is kunstmatig, aangezien zweren distaal proximaal kan worden gereden of getrokken over de arbitraire grens van de pylorus [32]. Voorts kunnen bepaalde klinische tekenen ingewikkeld als 10-20% van de patiënten met maagzweren ook duodenumzweren. Gezien de ernst van de symptomen gewoonlijk geassocieerd met maagzweer, blijkt er niet langer een duidelijke rechtvaardiging voor verdere placebo gecontroleerde proeven bij deze patiënten.
Recente observaties hebben gesuggereerd dat de duur van de behandeling met zuur secretorische remmers is belangrijker dan de mate van zuurinhibitie per 24 uur [33]. We konden het lange termijn effect van PPI's op maagzweren recidief niet testen, omdat er niet genoeg informatie gepubliceerd. Meer onderzoek naar onderhoudstherapie is duidelijk nodig, omdat de relatief lange termijn effectiviteit van verschillende behandelingen, met name de combinatie van protonpompremmers met antibiotica, en het effect van de dosis variatie op de terugval en complicaties van maagzweren is niet goed bestudeerd. Andere factoren waarvan bekend is dat een impact hebben op een maagzweer genezing zijn met roken; alcohol en ulcus grootte, maar de papieren niet de helende resultaten voor deze subgroepen van patiënten of door deze variabelen te melden. Helaas, de onderzoekers gemeld verschillende klinische symptomen en methoden om de gegevens te verzamelen en zo konden we deze resultaten niet te bundelen.
Conclusies Inloggen Deze studie suggereert dat de eerste lijn medicamenteuze behandeling voor patiënten met een maagzweer een PPI moet zijn , in plaats van een H2-receptorantagonist. Deze studie toonde aan dat in vergelijking met ranitidine de PPI's zorgen voor snellere begin van de actie, meer verlichting van de symptomen en verhoogde genezing tarieven. Er is echter ook duidelijk een behoefte aan aanvullende studies naar de juiste onderhoud doses te bepalen en inzicht in de factoren die van invloed genezing en recidief.
Notes
Maribel Salas, Alexandra Ward en Jaime Caro eveneens bijgedragen aan dit werk.
Afkortingen
PPI:
protonpompremmer
H2A:
Histamine 2-receptor antagonist
RR:
Rate verhouding
CI:
Betrouwbaarheidsintervallen
bestanden verklaringen
Authors 'originele ingediend voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar originele ingediende dossiers van de auteurs voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12876_2002_31_MOESM2_ESM.doc Authors' 12876_2002_31_MOESM1_ESM.doc Auteurs originele bestand voor figuur 2 Competing belangen
Dit onderzoek werd mede ondersteund door een onbeperkte subsidie ​​van Janssen Ortho Canada.
Authors 'Bijdragen Leer Alle auteurs deelgenomen aan het ontwerp, de analyses, het bewerken en de uiteindelijke goedkeuring van het manuscript.

• Expressie en klinische betekenis van de lange niet-coderende RNA HNF1A-AS1 in de menselijke maag cancer
• Dynamische expressie van CEACAM7 in voorloper laesies van maagcarcinoom en de prognostische waarde in combinatie met CEA