Sú inhibítory protónovej pumpy prvou voľbou pre akútnu liečbu žalúdočných vredov? Metaanalýza randomizovaných klinických trials

sú inhibítory protónovej pumpy prvou voľbou pre akútnu liečbu žalúdočných vredov? Metaanalýza randomizovaných klinických štúdií
abstraktné
pozadia
žalúdočných vredov sú častým problémom v Spojených štátoch. Bolo dokázané, že inhibítory protónovej pumpy k zvýšeniu liečebných ceny a zlepšenie klinických symptómov. Cieľom tejto štúdie je porovnať žalúdočných vredov sadzby u pacientov liečených inhibítorom protónovej pumpy (PPI) (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, lanzoprazol alebo), antagonistu histamínu 2 receptor (ranitidín), alebo placebo.
Metódy
rešerše bola vykonaná na identifikáciu randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách, ktoré zahŕňali PPI aspoň v jednej liečebného ramena a posudzoval žalúdočných vredov ceny endoskopicky. . Liečebné sadzby sú odhadované Pre každé ošetrenie v určitých časových bodoch, a rýchlosť pomery (RR) a 95% intervalu spoľahlivosti (CI) boli odhadované pre každý pokus
Výsledky
Šestnásť štúdie splnilo kritériá zaradenia: štyri porovnávala PPI v porovnaní s placebom, deväť v porovnaní PPI v porovnaní s ranitidínom (žiadne štúdie s rabeprazol v porovnaní s ranitidínom splnilo kritériá zaradenia), a tri v porovnaní novší PPI (lansoprazol, pantoprazol alebo rabeprazol) v porovnaní s omeprazolom. V súvislosti s ranitidínom, súhrnná RR IPP (lansoprazol, omeprazol a pantoprazol) bol 1,33 (95% CI 1,24 do 1,42) na štyri týždne. V každej štúdii, väčšie zlepšenie vo študovaných klinických príznakov bol nájdený s novšími PPI (rabeprazol pantoprazol a lanzoprazol), v porovnaní s omeprazolom.
Záver
V tejto štúdii liečby inhibítormi protónovej pumpy malo za následok vyššie ceny ako liečebných alebo ranitidínom placebo. To je dôkazom, že prvou voľbou pre liečbu žalúdočných vredov pre väčšiu úľavu od príznakov, je jeden z novších IPP.
Pozadie
V Spojených štátoch asi štyri milióny ľudí majú aktívne peptické vredy a asi 350.000 nových prípadov sú diagnostikované každý rok, a asi 3000 úmrtí ročne v USA sú kvôli žalúdočným vredom [1]. Primárne terapeutický prístup k žalúdočným vredom zostáva inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny na výrobu zmiernenie príznakov, zrýchlenie krátera liečenie a prevenciu recidívy alebo recidívy [2, 3], pretože žalúdočný vred môže viesť ku krvácaniu, perforácia, obštrukcia a smrti [ ,,,0],4 5].
, je zistené, že H +, k + -ATPázu, alebo protónovej pumpy, sa zúčastňuje v poslednom kroku sekrécie kyseliny [6, 7] a všetky periférne parietálnych buniek podnety sa konvergujú k aktivácii [7] , Preto blokovanie konečný proces sekrécie vodíkových iónov znižuje sekréciu kyseliny, a to je mechanizmus účinku substituovaných benzimidazolových činidiel známych ako inhibítory protónovej pumpy (PPI). V súčasnej dobe sú na trhu päť PPI: rabeprazol, omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol a pantoprazol, každý s iným farmakokinetickým profilom, tkanivové selektivity, väzbové špecifickosti a potenciál pre interakciu s cytochróm P450 enzýmový systém [8-10]. Napríklad rabeprazol a ezomeprazol dosiahnuť rýchlejšiu a hlbokú inhibíciu sekrécie kyseliny, ako tomu staršie agentmi [10]. To je nejasné, pokiaľ sa tieto farmakologické rozdiely vedú k rozdielom v klinickej účinnosti liečenia žalúdočných vredov a vredov kontrole príznakov. Na túto otázku sme vykonali meta-analýzu všetkých randomizovaných klinických štúdií, ktoré v porovnaní aspoň jeden z nových PPI buď s ranitidínom alebo placeba.
Metódy
na identifikáciu štúdie na zaradenie do tejto meta-analýzy, dvaja výskumníci nezávisle vykonávané prehliadky MEDLINE ®, dokumenty Cochrane Library. Kľúčové slová použité pre tieto prehliadky boli: inhibítory protónovej pumpy, PPI, rabeprazol, omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, ranitidín; liečivé ceny, žalúdočný vred, žalúdočný vred, žalúdočný vred choroba, žalúdočný vred, poruchy súvisiace s peptickým;. stroje a klinické skúšky, randomizovanej klinickej štúdie a multicentrických štúdiách vyhľadávania
Hand of lekárskych časopisoch bola vykonaná rovnako ako preskúmanie referenčné zoznamy ďalších meta-analýz, monografie farmakoekonomické štúdií a recenzií.
vyhľadávania zahrnuté dokumenty publikované v období od januára 1990 do júla 2001, a to bez jazykových obmedzení.
obaja vedci samostatne zhodnotil papiere a vybrali všetky popísané ako randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií, dvojito zaslepenej, krátkodobú liečbu (menej ako šesť mesiacov) u pacientov s endoskopicky potvrdenou diagnózou žalúdočného vredu, ktorý tiež zahŕňal aspoň jednu skupinu liečení PPI. Ak je papier nehlásil mieru hojenia, ale bolo hlásených zlepšenie klinických príznakov, mohlo by to byť zaradené do analýz príznakov.
Rozhodnutie o tom, či zahrnúť papier nebol v súvislosti s výsledkami štúdie. boli vylúčené papiere vzťahujúce sa k chemickým vlastnostiam PPI, farmakokinetické, farmakodynamické kyslosť štúdií, sprievodnými pažerákové vredy alebo žalúdočných vredov bola komplikovaná krvácaním alebo perforáciou, PPI v kombinácii s antibiotikami alebo s liečbou Helicobacter pylori. boli tiež vylúčené papiere alebo abstrakty s nedostatočným údajom, predbežných výsledkov duplicitných správ rovnakých štúdiách alebo s viac kompletné spravodajstvo v inom dokumente. Obaja vedci preskúmala štúdie nezávisle a všetky rozdiely v údajoch získaných z dokumentov boli vyriešené na základe konsenzu. Tieto informácie uložené do databázy zahrnuté: štúdie design, charakteristiky populácie, diagnózu, závažnosť, PPI a liečebných režimov komparátor, hojenie ceny a klinických príznakov, rovnako ako konzumácia alkoholu, fajčenie a užívanie kofeínu
vred diagnóza a liečenie musel byť. hodnotená endoskopiu; sme prijali definíciu primárneho autorov štúdie "pre vznik žalúdočného vredu diagnóze a liečení.
Výsledky boli vyvolané ako pre zámer liečiť a na protokole analýzy, či je papier za predpokladu týchto údajov. Ak autori uvádzajú za iba výsledky protokolov a zmienil počiatočný počet jedincov v štúdii sme odhadli liečivé sadzby pre zámer liečiť analýzu.
Štatistická analýza
hojili pomer (RR) bola vypočítaná pre každú skúšobná vydelením uzdravujúci rýchlosť PPI rýchlosťou s komparátor v určenom časovom bode. Chi-štvorca a 95% intervalu spoľahlivosti (CI) boli vypočítané s použitím presnej metódy opísanej Miettinen [11].
Vhodnosť kombinovanie výsledkov z jednotlivých štúdií bola skúmaná pomocou Wald χ 2 pre štatistickú homogenitu. považovaný sme p
hodnotu menšiu ako 0,05 byť významný pre všetky štatistické testy. Neboli zistené žiadne úpravy pre mnohopočetné porovnanie.
Keďže nebolo štatisticky významný dôkaz heterogenity, že liečivé sadzby pre každé ošetrenie sa zlúčili v rámci pokusov o časovom bode. Celkové hojenie ceny IPP na štyroch a ôsmich týždňoch boli stanovené združovania ceny za odporúčaných denných dávok: 30 mg /D pre lansoprazolu 20 mg /deň pre omeprazolu, 40 mg /deň pre pantoprazolu. Rabeprazol sa spojí s použitím dávky 20 mg /deň po tri až šesť týždňov. Jednotlivé výsledky hodnotenia boli odvážené pomocou inverznej rozptylu RR odhadované pre každý pokus. Celkový RR potom bola odhadnutá vydelením váženej priemernej sadzby hojivé pre každé ošetrenie s odhadmi pre placebo, ranitidínom alebo omeprazolom. Títo celkovo RR boli hodnotené pomocou Mantel-Haenszelova χ 2 testu a 95% CI boli vypočítané s použitím presnej metódy [11].
Aby bolo možné posúdiť možnosť publikačného skreslenia, odhady RR bod boli vynesené proti roka publikácie a veľkosť vzorky. Ak chcete identifikovať všetky štúdie, ktorú má neprimeraný vplyv na súhrnné liečebného účinku, my vymazaný jednotlivých štúdií jeden po druhom. Vyšetrovať možné dôsledky vrátane abstraktov, u ktorých by sme nemohli získať úplné správy, sme vylúčili tieto údaje do sekundárnej analýzy.
Výsledky
Tam bolo viac ako tisíc dokumentov o PPI, z ktorých 153 boli zamerané na použitie PPI pre liečenie žalúdočných vredov. Šestnásť štúdie splnila všetky kritériá pre zaradenie (tabuľka 1) [12-27]. Štyri štúdie v porovnaní PPI v porovnaní s placebom deväť porovnaní PPI v porovnaní s ranitidínom (žiadne štúdie s rabeprazol v porovnaní s ranitidínom splnilo kritériá zaradenia), a tri v porovnaní novší PPI (lansoprazol, pantoprazol alebo Rabeprazol) v porovnaní s omeprazolom. Omeprazolu bola študovaná najčastejšie (6), a následne lansoprazolu (4), rabeprazol (3) a pantoprazol (3). Žiadna štúdia na ezomeprazol pre liečbu žalúdočných vredov s inkluzního criteria.Table 1 Popis štúdie žalúdočného vredu tým, drogy, veľkosti vzorky a dávkovanie. Talian Coop sk: Talianska Cooperative Group, Coop St Skupina: Cooperative Study Group
autorov
Study Drug <. br> dávka (mg /d)
N
komparátor
dávka (mg /d)
N
Florent [24]
lansoprazol
30
60
omeprazol
20
66
Witzel [25]
pantoprazolu
40
163
omeprazol
20
80
Dekkers [26]
Rabeprazol
20
113
omeprazol
20
114
Avner [12]
lansoprazolu
15
68
Placebo
67
30
67
60
63
Valenzuela [13]
Omeprazol
20 40
202 214
Placebo
104
Cloud [14]
Rabeprazol
20 40 32 31
Placebo
31
Humphries [27]
Rabeprazol
20 40 32 31
Placebo
31
Bardhan [15]
lansoprazol
30 60 82 85
Ranitidín
300
83
Michel [16]
lansoprazolu
30
79
Ranitidín
300
79
Classen [17]
Omeprazol
20
83
ranitidín
300
74
Coop St Group [18]
Omeprazol
40
21
ranitidín
300
25
Talian Coop GRP [19]
omeprazol
20
84
ranitidín
300
83
Walan [20]
omeprazol
20 40
203 194
ranitidín
300
205
Choi [21]
omeprazol
20
125
ranitidín
300
125
Bader [ ,,,0],22]
pantoprazolu
40
192
ranitidín
300
123
Hotz [23]
Pantoprazole
40
166
ranitidín
300
82
kritériá pre diagnózu žalúdočných vredov meniť: 57% z týchto štúdií požadovanej veľkosti vredu, aby sa 5 - 20 mm a 43% požiadaviek 3 až 25 mm. Väčšina (95%), je definovaný ako kompletné uzdravenie re-epitelizácie vredovej krátera. Ostatné vedci definované hojenia, ako endoskopické zmiznutie vredov krátera
bez viditeľných sliznice prestávok. Výsledky účinnosti boli hlásené v rôznych časových bodoch, v rozmedzí od 2 do 8 týždňov.
Priemerný vek pacientov v týchto štúdiách bola 56 ± 1,5 rokov. Približne polovica pacientov údené, ale len málo štúdií analyzuje liečivé sadzby o stave fajčenia. Asi polovica štúdie informoval o konzumácii alkoholu a 46% pacientov hlásené konzumácie alkoholu na základnej návšteve. Použitie kofeín bola zriedka hlásená.
Klinické príznaky
nebolo možné združiť tieto výsledky, pretože rôzne symptómy boli hlásené v každej štúdii, v rôznych časových bodoch, a tiež metódy používané pre zber dát sa pohybovali (tabuľka 2). Avšak jednotlivé štúdie ukázali väčšie zlepšenie alebo odznení bolesti, bolo zistené, bolesti vo dne v noci bolesť s novými PPI Rabeprazol, pantoprazol a lansoprazol v porovnaní s omeprazolom. Napríklad, 82% pacientov s bolesťou zlepšila rabeprazol v porovnaní s 65% omeprazolu v 6 týždňoch [26] (pozri tabuľku 2) .Table zlepšenie 2 Príznak alebo rozlíšenie podľa štúdie, časový bod a liečebné skupine


Improvement (% vyriešené)


štúdium Drug
komparátor Logo Microton: referencie
Príznak
2 WKS
4 týždne
2 WKS

4 týždne
Dekkers [26]
Pain frekvencie
71 (34) 1
82 (52) 2
61 (29) 1
65 (44) 2
Day bolesť
88 (60) 1
90 (75) 2
75 (59) 1
83 (67) 2
Nočné bolesť
82 (68) 1
89 (84) 2
79 (61) 1
80 (68) 2
Witzel [25]
Pain zadarmo
79
88
68
81
Florent [24]
denná bolesť
863
603
Nočná bolesť
100
70
Bardhan [15]
Pain zadarmo
L30 = 75
65
L60 = 72
Michel [16]
nadbrušku úľavu od bolesti
73
72
Valenzuela [13]
celkového posúdenia GI symptómy
o40 = 49,3
O20 = 40,5
Talian Coop cz [19]
Celkové príznaky
75
87
65
80
bolesti v nadbrušku deň
94
92
nadbrušku nočné bolesti
96
91
Walan [20]
vred symptómy bez
o40 = 69
55
O20 = 62
Cloud [14]
frekvencie príznakov
Rab20 = (64) 2
(28) 2
Rab40 = (46) 2
Závažnosť dennými symptómami
Rab20 = ( 62) 2
(54) 2
Rab40 = (57) 2
Závažnosť nočné symptómy
Rab20 = (70) 2
(65) 2
Rab40 = (55) 2
w = týždeň, Rab = rabeprazol, L = lanzoprazol, O = omeprazol. Číslo za písmenom označuje dávku. 1: tri týždne, 2: šesť týždňov. 3: osem týždňov
Liečebné ceny
sú údaje Liečenie prezentované pre liečbu intention-to-analýzy ako Podobné výsledky boli získané pri analýze podľa protokolu. Pre lansoprazol, pantoprazol a omeprazolu výsledky boli zaznamenané v štyroch a ôsmich týždňoch a Rabeprazol štúdie tak urobil na tri až šesť týždňov. Preto je celková miera vyliečenia bola získaná na tri, štyri, šesť až osem týždňov.
Liečebné ceny pohybovali medzi štúdiami, ale boli konzistentne nižšie s liečbou placebom. U väčšiny pacientov, ktorí dostávali placebo sa vred nemal liečiť v priebehu procesu a maximálnu zaznamenané ako vyliečené bolo viac ako tretina pacientov (39%) v žiadnej z pokusov. Kým vyššie ceny liečenia boli pozorované po liečbe s ranitidínom do ukončenia skúšok sú vredy počas aspoň polovica pacientov (52%). Naproti tomu tým, že na konci procesu vredov sa uzdravil v najmenej dvoch tretín pacientov, ktorí dostávali inhibítory protónovej pumpy (67%).
Ako sa dalo očakávať, v porovnaní s liečbou placebom, s inhibítory protónovej pumpy (lanzoprazol a omeprazol) zlepšil združené hojenie RR v každom časovom okamihu. V súvislosti s ranitidínom, súhrnná hojenie RR IPP (lansoprazol, omeprazol a pantoprazolu) bola tiež zvýšená na oboch štyri až osem týždňov. Tam boli oproti rabeprazol žiadne štúdie. Bolo zistené, že liečenie RR v každej štúdii z novších inhibítory protónovej pumpy, aby bol porovnateľný alebo lepší ako omeprazol v každom časovom bode (obrázok 1). Obrázok 1 Celkové pomery hojili a 95% CI rôznych inhibítorov protónovej pumpy v porovnaní omeprazolu alebo ranitidínu
publikačného skreslenie
hojenie RR bola vynesená proti veľkosti vzorky, ale nebolo trend s rastúcou veľkosťou: malé štúdie mali liečebné RR podobnú na rozsiahlych štúdiách s rovnakým komparátora (obrázok 2). Bol tam jeden abstraktné [27] s údajmi získanými na 3 a 6 týždňov, ktorý nie je súčasťou dodávky. Obrázok 2 pomery hojili na štyroch týždňoch v porovnaní veľkosti vzorky preskúmať publikačného skreslenie
Diskusia
neprítomnosti aktívnej liečby, väčšina pacientov aj naďalej mať žalúdočný vred na konci pokusu. Oveľa vyššia miera vyliečenia bola pozorovaná, ktorí dostávali liečbu PPI v porovnaní s buď placebom alebo ranitidínu. To je v súlade s výsledkami získanými pre liečbu inhibítory protónovej pumpy, kedy v porovnaní s ranitidín ako pre dvanástnikových vredov a gastro refluxnej choroby [2, 28]. Tiež sme zistili, že tam je nejaký dôkaz o výhode predpísaním dve z novších IPP (lansoprazol alebo pantoprazolu) v porovnaní s omeprazolom u žalúdočného vredu, pretože došlo k nárastu o 15% liečebných sadzieb na 4 týždne. Okrem toho novšie PPI (rabeprazol, lanzoprazol a pantoprazol) boli všetci prehliadku produkovať vynikajúce zlepšenie klinických príznakov v porovnaní s omeprazolom na oboch 2 až 4 týždne [24-26].
Relatívne málo randomizovaných boli kontrolovaných klinických štúdiách zverejnené na účinnosť PPI pre liečbu žalúdočných vredov pri porovnaní s gastro refluxnej choroby pažeráka alebo pažerákové vredy [29, 30]. To by mohlo byť spôsobené žalúdočné vredy sú menej často diagnostikovaný ako dvanástnikových vredov [31], alebo významu klinických lekárov potvrdzujúcich diferenciálnu diagnostiku medzi žalúdočné vredy a rakovinu žalúdka. Niektorí autori tiež tvrdil, že klasifikácia žalúdočné a pažerákové vredy, je umelé, pretože vredy mohol byť riadený distálne či proximálne ťahané naprieč ľubovoľným hranicu pyloru [32]. Ďalej, niektoré klinické hodnotenie môže byť zložité, ako 10-20% pacientov s žalúdočných vredov sa taktiež dvanástnikových vredov. Avšak vzhľadom na závažnosť príznakov obvykle spojených s žalúdočný vred, existuje už nezdá byť jasne zdôvodniť aj naďalej vykonávať placebom kontrolovaných štúdiách u týchto pacientov.
Nedávna pozorovania naznačujú, že dĺžka liečby s kyselinou sekrečnú inhibítory je dôležitejšia ako stupeň inhibícia kyseliny za 24 hodín [33]. Sme nemohli otestovať dlhodobý účinok PPI na vred recidívy, pretože tam nebol dostatok informácií zverejnené. je jednoznačne potrebný ďalší výskum na udržiavaciu terapiu, pretože relatívna dlhodobá účinnosť rôznych spôsobov liečby, najmä kombinácia IPP s antibiotikami, a účinok kolísanie dávky na recidívy a komplikácií žalúdočných vredov nie je dobre preštudovaný. Ďalšími faktormi, je známe, že majú vplyv na žalúdočné vredy hojenie sú fajčenie; alkohol a veľkosť vred, ale papiere nevykázala liečivé výsledky týchto skupín pacientov alebo týmito premennými. Bohužiaľ, vedci ohlásili rôzne klinické príznaky a metódy pre zber údajov a tak sme nemohli združujú tieto výsledky.
Závery
Táto štúdia naznačuje, že prvé línie farmakoterapie u pacientov s diagnózou žalúdočného vredu by mala byť PPI , prednostne na antagonistu H2. Táto štúdia ukázala, že v porovnaní s ranitidínom PPI poskytuje rýchlejší nástup účinku, väčšiu úľavu od príznakov a zvýšené liečivé ceny. Avšak, tam je tiež jasná potreba ďalšie štúdie na určenie príslušnej udržiavacej dávky a pochopiť faktory ovplyvňujúce hojenie a miery úpadku.
Poznámky
Maribel Salas, Alexandra Ward a Jaime Caro prispeli rovnakou mierou na tejto práci.
Skratky
PPI:
inhibítor protónovej pumpy
H2A:
histamínu 2 receptora
RR:
Rate pomer
CI:
intervaly spoľahlivosti
deklarácia
autorov pôvodné predložený súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na pôvodných predložených súborov autorov pre obrazy. "Pôvodný súbor pre Obrázok 1 12876_2002_31_MOESM2_ESM.doc autorského 12876_2002_31_MOESM1_ESM.doc autorov pôvodného súboru pre obrázok 2 protichodnými záujmami
Tento výskum bol podporovaný z časti neobmedzeným grantu od Ortho Janssen Kanady.
Autori príspevkov
Všetky autori sa podieľal na dizajne, analýzy, editácia a konečné schválenie rukopisu.

• Expresie a klinický význam dlhé nekódujúca RNA HNF1A-AS1 v ľudskej rakovine žalúdka
• Dynamické expresie CEACAM7 v prekurzorov lézií karcinómu žalúdka a jeho prognostický význam v kombinácii s CEA