Er protonpumpehemmere førstevalget for akutt behandling av magesår? En metaanalyse av randomiserte kliniske trials

Er protonpumpehemmere førstevalget for akutt behandling av magesår? En metaanalyse av randomiserte kliniske studier
Abstract
bakgrunns
magesår er et hyppig problem i USA. Protonpumpeinhibitorer er blitt vist å øke helbredende hastigheter og bedre kliniske symptomer. Målet med denne studien er å sammenligne magesår helbredelse prisene for pasienter behandlet med protonpumpehemmer (PPI) (omeprazol rabeprazole, pantoprazol eller lansoprazol), en histamin 2- reseptor antagonist (ranitidin) eller placebo.
Metoder , en litteratursøk ble gjennomført for å identifisere randomiserte, kontrollerte kliniske studier som inkluderte en PPI i minst én behandling arm og vurdert mage sår helbredende priser endoskopi. . Den helbredende priser ble beregnet for hver behandling på bestemte tidspunkter, og Rate Prosenter (RR) og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet for hvert forsøk
Resultater
Seksten studier oppfylte inklusjonskriteriene: fire sammenlignet en PPI versus placebo, ni sammenlignet en PPI versus ranitidin (ingen studier av rabeprazole versus ranitidin oppfylte inklusjonskriteriene), og tre mot en nyere PPI (lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol) versus omeprazol. I forhold til ranitidin, den samlede RR av PPIs (lansoprazol, omeprazol og pantoprazol) var 1,33 (95% KI 1,24 til 1,42) på fire uker. I hver studie ble større forbedring i de studerte kliniske symptomer funnet med nyere PPIs (rabeprazole, pantoprazol og lansoprazol) sammenlignet med omeprazol.
Konklusjon
I denne studien behandling med PPIs resulterte i høyere helbredende priser enn ranitidin eller placebo. Dette tyder på at det første valget for magesår behandling for større lindring av symptomer er en av de nyere PPIs.
Bakgrunn
I USA rundt fire millioner mennesker har aktive magesår og ca 350 000 nye tilfeller diagnostisert hvert år, og ca 3000 dødsfall per år i USA er på grunn av magesår [1]. Den primære terapeutiske tilnærmingen til magesår forblir inhibering av magesyresekresjon å produsere symptomlindring, akselerasjon av krateret helbredelse og forebyggelse av tilbakefall eller tilbakekomst [2, 3], ettersom magesår kan føre til blødning, perforering, obstruksjon og død [ ,,,0],4, 5].
det er fastslått at H +, K + -ATPase, eller en protonpumpe, med i det siste trinnet av syresekresjon [6, 7] og alle de perifere parietal cellestimuli konvergere for å aktivere den [7] . Derfor, blokkerer den endelige prosessen i hydrogenion-sekresjon reduserer syreutskillelse, og dette er mekanismen for virkningen av de substituerte benzimidazol midler kjent som protonpumpeinhibitorer (PPI). Foreløpig er fem PPIs markeds: rabeprazole, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol, hver med en annen farmakokinetisk profil, vevsselektivitet, bindende spesifisitet og potensial til å samhandle med cytokrom P450-enzymsystemet [8-10]. For eksempel, rabeprazol og esomeprazol oppnå raskere og dypere hemming av syresekresjon enn do eldre midler [10]. Det er imidlertid uklart om disse farmakologiske forskjeller føre til forskjeller i den kliniske effekten av healing magesår og kontrollere sår symptomer. For å løse dette spørsmålet vi foretok en meta-analyse av alle randomiserte kliniske studier som sammenlignet minst en av de nyere PPI med enten ranitidin eller placebo.
Metoder
å identifisere studier for oppføring i denne meta-analysen, to forskere uavhengig gjennomført søk i MEDLINE ®, Cochrane Library dokumenter. Søkeordene som brukes for disse søkene var: protonpumpehemmere, PPI, rabeprazole, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol ranitidin; helbredende priser, magesår, magesår, magesår sykdom, magesår, peptisk relaterte lidelser,.
og kliniske studier, randomiserte kliniske studier og multisenterstudier
Hånd søking av medisinske tidsskrifter ble utført, samt gjennomgang av referanselister av andre meta-analyser, monografier, legemiddelstudier og vurderinger.
søk inkluderte artikler publisert mellom januar 1990 til juli 2001, med ingen språk begrensninger.
de to forskerne uavhengig anmeldt papirene og valgte alle de som er beskrevet som randomiserte kontrollerte kliniske studier, dobbel blind, kortvarig behandling (mindre enn seks måneder) hos pasienter med endoskopisk bekreftet diagnosen magesår som også inkluderte minst én gruppe behandlet med en PPI. Hvis papiret ikke rapportere helbredende priser, men rapporterte bedring i kliniske symptomer, kan dette også tas med analyser av symptomene.
Beslutning om å inkludere et papir var ikke relatert til studieresultatene. Papers knyttet til kjemiske egenskapene til PPI, farmakokinetikk, farmakodynamisk, surhet studier, annen samtidig duodenalsår eller magesår komplisert med blødning eller perforasjon, PPI kombinert med antibiotika eller med behandling av Helicobacter pylori ble ekskludert. Papirer eller abstracts med utilstrekkelige data, foreløpige resultater, dupliserte rapporter om de samme studiene eller med mer fullstendig rapportering i et annet papir ble også ekskludert. De to forskerne evaluerte studier selvstendig og eventuelle forskjeller i data hentet fra avisene ble løst ved konsensus. Den inn i en database informasjon som følger med: studiedesign, pasientkarakteristika, diagnose, alvorlighetsgrad, PPI og komparator behandlingsregimer, healing priser og kliniske symptomer samt alkoholforbruk, røyking og koffein bruk
sår diagnose og helbredelse måtte være. vurdert av endoskopi; vi aksepterte de primære studie forfatternes definisjon for magesår diagnose og helbredelse. Search Results ble hentet for både intensjon om å behandle og per protokoll analyse, hvis papiret gitt slike opplysninger. Hvis forfatterne rapporterte per protokoll resultater bare og nevnte første rekke fag i studiet, vi anslått de helbredende priser for den hensikt å behandle analyse.
Statistisk analyse
healing rate ratio (RR) ble beregnet for hver rettssaken ved å dele den helbredende frekvensen av PPI ved frekvensen med komparator på det angitte tidspunkt. Chi-plasser og 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved hjelp av nøyaktige metoden beskrevet av Miettinen [11].
Hensiktsmessigheten av å kombinere resultater fra enkeltstudier ble undersøkt ved hjelp av Wald χ 2 for statistisk homogenitet. Vi vurderte en p
verdi mindre enn 0,05 å være av betydning for alle statistiske tester. Det var ingen justering for multiple sammenligninger.
Så det var ingen statistisk signifikant bevis for heterogenitet, ble de helbredende satser for hver behandling samles på tvers av studiene ved tidspunkt. Samlet healing priser av PPIs på fire og åtte uker ble estimert ved å samle satsene for de anbefalte daglige doser: 30 mg /d for lansoprazol, 20 mg /d for omeprazol 40 mg /d for pantoprazol. Rabeprazol ble slått sammen ved å bruke dose på 20 mg /d ved tre og seks uker. Individuelle prøveresultatene ble veiet ved hjelp av den inverse av variansen av RR beregnet for hvert forsøk. Den samlede RR ble deretter beregnet ved å dele den veide gjennomsnittlige helbredende prisene for hver behandling med anslag for placebo, ranitidin eller omeprazol. Disse generelle RR ble vurdert ved hjelp av Mantel-Haenszel χ 2 test og 95% KI ble beregnet ved hjelp av nøyaktige metoden [11].
Å vurdere muligheten for publikasjonsskjevhet, RR punktestimatene ble plottet mot år publisering og utvalgsstørrelse. For å identifisere eventuelle studier som utøves større innflytelse på sammendraget behandlingseffekt, vi slettet individuelle studier, ett om gangen. For å undersøke mulige konsekvenser av å inkludere abstracts som vi ikke kunne få full rapport, ekskluderte vi disse dataene i sekundære analyser.
Resultater
Det var mer enn tusen artikler om PPI, hvorav 153 fokusert på PPI bruk for ved behandling av magesår. Seksten studier oppfylte alle kriteriene for inkludering (tabell 1) [12-27]. Fire studier sammenlignet en PPI versus placebo ni forhold PPI versus ranitidin (ingen studier av rabeprazole versus ranitidin oppfylte inklusjonskriteriene), og tre mot en nyere PPI (lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol) versus omeprazol. Omeprazol ble studert oftest (6), etterfulgt av lansoprazol (4), rabeprazol (3) og pantoprazol (3). Ingen studier på esomeprazol til behandling av magesår møtte inkludering criteria.Table en beskrivelse av magesår studier av narkotika, utvalgsstørrelse og dosering. Ital Coop Grp: Italiensk Cooperative Group, Coop St Gruppe: Cooperative Study Group
Forfatter
Study Drug <. .no> Dose (mg /d)
N
Comparator
Dose (mg /d)
N
Florent [24]
Lansoprazole
30
60
Omeprazol
20
66
Witzel [25]
pantoprazol
40
163
omeprazol
20
80
Dekkers [26]
Rabeprazole
20
113
omeprazol
20
114
Avner [12]
lansoprazol
15
68
Placebo
67
30
67
60
63
Valenzuela [13]
Omeprazol
20 40
202 214
Placebo
104
Cloud [14]
Rabeprazole
20 40
32 31
Placebo
31
Humphries [27]
Rabeprazole
20 40
32 31
Placebo
31
Bardhan [15]
Lansoprazole
30 60
82 85
Ranitidin
300
83
Michel [16]
Lansoprazole
30
79
Ranitidin
300
79
Classen [17]
Omeprazol
20
83
Ranitidin
300
74
Coop St Group [18]
Omeprazol
40
21
Ranitidin
300
25
Ital Coop Grp [19]
Omeprazol
20
84
Ranitidin
300
83
Walan [20]
Omeprazol
20 40
203 194
Ranitidin
300
205
Choi [21]
Omeprazol
20
125
Ranitidin
300
125
Bader [ ,,,0],22]
pantoprazol
40
192
Ranitidin
300
123
Hotz [23]
pantoprazol
40
166
Ranitidin
300
82
kriteriene for diagnosen magesår variert: 57% av studiene krevde sår størrelse til å være 5 til 20 mm og 43% kreves 3 til 25 mm. De fleste (95%) definert healing som fullstendig re-epithelialization av sår krater. De andre forskere definert healing, som endoskopisk forsvinningen av sår krater med
ingen synlige slimhinner pauser. Effektresultatene ble rapportert på ulike tidspunkter, alt fra 2 til 8 uker.
Gjennomsnittsalderen til pasientene i disse studiene var 56 ± 1,5 år. Omtrent halvparten av pasientene røykt, men få studier har analysert helbredende prisene etter røykestatus. Omtrent halvparten av studiene rapporterte om alkoholforbruk, og 46% av pasientene rapporterte alkoholforbruket ved baseline besøk. Koffein bruk ble sjelden rapportert.
Kliniske symptomer
Det var ikke mulig å samle disse resultatene fordi ulike symptomer ble rapportert i hver studie, på ulike tidspunkter, og også den metoden som brukes til å samle inn data variert (tabell 2). Men enkelte studier viste mer bedring eller tilfriskning av smerte, ble dagen smerte og natt smerter funnet med nye PPIs rabeprazole, pantoprazol og lansoprazol sammenlignet med omeprazol. For eksempel 82% av pasienter med smerter forbedret med rabeprazole sammenlignet med 65% med omeprazol på 6 uker [26] (tabell 2) .table 2 Symptom forbedring eller oppløsning av studien, tidspunkt og behandlingsgruppen


forbedring (% Løst)


Study Drug
Comparator
Reference
Symptom
to uker
fire uker
to uker

4 uker
Dekkers [26]
Pain frekvens
71 (34) en
82 (52) 2
61 (29) en
65 (44) 2
Day smerte
88 (60) en
90 (75) 2
75 (59) en
83 (67) 2
Night smerte
82 (68) 1
89 (84) 2
79 (61) en
80 (68) 2
Witzel [25]
Pain gratis
79
88
68
81
Florent [24]
dagtid smerte
863
603
Night smerte
100
70
Bardhan [15]
Pain gratis
L30 = 75
65
L60 = 72
Michel [16]
Epigastric smertelindring
73
72
Valenzuela [13]
Global vurdering av GI symptomer
O40 = 49,3
O20 = 40,5
Ital Coop Grp [19]
Totalt symptomer
75
87
65
80
Epigastric dag smerte
94
92
Epigastric natt smerte
96
91
Walan [20]
sår symptomer gratis
O40 = 69
55
O20 = 62
Cloud [14]
Frekvens av symptomer
Rab20 = (64) to plakater (28) 2
Rab40 = (46) 2
alvorlighetsgrad av symptomer på dagtid
Rab20 = ( 62) to plakater (54) 2
Rab40 = (57) 2
alvorlighetsgrad av natta symptomer
Rab20 = (70) to plakater (65) 2
Rab40 = (55) 2
w = uke, Rab = rabeprazole, L = lansoprazol, O = omeprazol. Tallet etter bokstaven indikerer dose. 1: tre uker, 2: seks uker, 3:. Åtte uker
Helbredende priser
Healing data blir presentert for den hensikt å behandle analyser som lignende resultater ble oppnådd med per protokoll analyse. For lansoprazol, pantoprazol og omeprazol resultatene ble rapportert på fire og åtte uker og Rabeprazole studiene gjorde det på tre og seks uker. Derfor ble den samlede healing som oppnås på tre, fire, seks og åtte uker.
Healing prisene varierte mellom studiene, men var gjennomgående lavere med placebobehandling. For flertallet av pasientene som fikk placebo såret ikke leges i løpet av rettssaken og den maksimale registrert som helbredet var bare litt over en tredel av pasientene (39%) i noen av studiene. Mens høyere helbredende rater ble observert etter behandling med ranitidin ved slutten av forsøkene sårene forble i minst halvparten av pasientene (52%). I motsetning til ved slutten av rettssaken sårene ble helbredet på minst to tredjedeler av pasientene som fikk protonpumpehemmere (67%).
Som forventet, sammenlignet med placebo-behandling, de PPIs (lansoprazol og omeprazol) forbedret den samlede healing RR på hvert tidspunkt. I forhold til ranitidin, ble den samlede helbredende RR av PPIs (lansoprazol, omeprazol og pantoprazol) også økt på både fire og åtte uker. Det var ingen studier versus rabeprazole. Den helbredende RR i hver studie av de nyere PPIer ble funnet å være sammenlignbare eller bedre enn omeprazol ved hvert tidspunkt (figur 1). Figur 1 Totalt healing rente forholdstall og 95% CI av ulike protonpumpehemmere versus omeprazol eller ranitidin
publiseringsskjevheter
healing RR ble plottet mot utvalgsstørrelse, men det var ingen trend med økende størrelse: små studier hadde helbredende RR lignende til store undersøkelser med den samme komparator (figur 2). Det var en abstrakt [27] med data innhentet ved 3 og 6 uker, som ikke er inkludert. Figur 2 Healing rente forholdstall på fire uker versus utvalgsstørrelse for å utforske publikasjonsskjevhet
Diskusjon
I fravær av aktiv behandling, de fleste av pasientene fortsatte å ha en magesår på slutten av rettssaken. En mye høyere helbredelseshastigheten ble observert når pasienter behandlet med en PPI i forhold til enten en placebo eller ranitidin. Dette er i overensstemmelse med resultatene oppnådd for behandling med PPIer sammenlignet med ranitidin for både duodenalsår og gastro esophageal reflux sykdom [2, 28]. Vi fant også at det er noen bevis for en fordel å forskrivning to av de nyere PPIs (lansoprazol eller pantoprazol) sammenlignet med omeprazol for magesår, siden det var en 15% økning i healing priser på 4 uker. I tillegg har nyere PPIs (rabeprazole, lansoprazol og pantoprazol) har alle vært show å produsere overlegen bedring i kliniske symptomer sammenlignet med omeprazol på både 2 og 4 uker [24-26].
Relativt få randomiserte kontrollerte kliniske studier har vært publisert på effekten av PPI for å behandle mavesår når sammenlignet med gastroøsofageal reflukssykdom eller med duodenalsår [29, 30]. Dette kan være på grunn av magesår blir sjeldnere diagnostisert enn duodenalsår [31], eller betydningen av klinikere som bekrefter en differensialdiagnose mellom magesår og magekreft. Noen forfattere har også hevdet at klassifiseringen av mage-og duodenalsår er kunstig, siden magesår kan være drevet distalt eller trukket proksimalt over vilkårlig grense pylorus [32]. Videre kan noen kliniske vurderinger være komplisert som 10-20% av pasienter med magesår har også duodenalsår. Men gitt alvorlighetsgraden av symptomene vanligvis forbundet med en magesår, synes det ikke lenger å være en klar begrunnelse for å fortsette å gjennomføre placebokontrollerte studier hos disse pasientene.
Nyere observasjoner har antydet at varigheten av behandling med syre sekretoriske inhibitorer er viktigere enn graden av syreinhibering per 24 timer i [33]. Vi kunne ikke teste den langsiktige effekten av PPIs på sår tilbakefall, siden det ikke var nok informasjon publisert. Mer forskning på vedlikeholdsbehandling er klart nødvendig, fordi den relative langsiktige effekten av ulike behandlinger, spesielt kombinasjonen av PPIs med antibiotika, og effekten av dose variasjon på tilbakefall og komplikasjoner fra magesår er ikke godt undersøkt. Andre faktorer som er kjent for å ha en innvirkning på magesår helbredelse er røyking, alkohol og sår størrelse, men avisene ikke rapporterer de helbredende resultater for disse undergruppene av pasienter eller ved disse variablene. Dessverre, rapporterte forskerne ulike kliniske symptomer og metoder for å samle inn data og så vi kunne ikke pool disse resultatene.
Konklusjoner
Denne studien tyder på at førstelinje medikamentell behandling for pasienter diagnostisert med magesår bør være en PPI , i preferanse til en H2-antagonist. Denne studien viste at sammenlignet med ranitidin de PPIs gi raskere innsettende effekt, større lindring av symptomer og økt helbredende priser. Men det er også helt klart et behov for ytterligere studier for å finne riktige vedlikeholdsdoser og forstå hvilke faktorer som påvirker healing og tilbakefallsrater.
Merknader
Maribel Salas, Alexandra Ward og Jaime Caro bidratt likt til dette arbeidet.
Forkortelser
PPI:
protonpumpehemmer
H2A:
Histamin 2 reseptor antagonist
RR: Ranger forholdet
CI:
Konfidensintervallene
Erklæringer
Forfatternes opprinnelige legges filer for bilder
Her er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12876_2002_31_MOESM1_ESM.doc Forfatteroriginalfilen for figur 1 12876_2002_31_MOESM2_ESM.doc Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
Denne forskningen ble støttet delvis av en ubegrenset stipend fra Janssen Ortho Canada.
Forfatternes Bidrag
Alle forfattere deltok i design, analyser, redigere og endelig godkjenning av manuskriptet.

• Uttrykk og kliniske betydningen av lange ikke-kodende RNA HNF1A-AS1 i human magekreft
• Dynamisk uttrykk for CEACAM7 i forstadier av magekreft og dens prognostisk verdi i kombinasjon med CEA