Er protonpumpehæmmere det første valg for akut behandling af mavesår? En meta-analyse af randomiserede kliniske trials

Er protonpumpehæmmere det første valg for akut behandling af mavesår? En meta-analyse af randomiserede kliniske forsøg
Abstract
Baggrund
Mavesår er et hyppigt problem i USA. Protonpumpe-inhibitorer er blevet vist at forøge heling og forbedre kliniske symptomer. Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne mavesår healing for patienter behandlet med en protonpumpehæmmer (PPI) (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, eller lansoprazol), en histamin 2-receptorantagonist (ranitidin) eller placebo.
Metoder
en litteratursøgningen blev udført for at identificere randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, som inkluderede en PPI i mindst én behandling arm og vurderet de mavesår helbredende satser endoskopisk. . De helbredende satser blev anslået for hver behandling på bestemte tidspunkter, og Rate Nøgletal (RR) og 95% konfidensintervaller (CI) blev anslået for hvert forsøg
Resultater
Seksten forsøg mødte inklusionskriterierne: fire sammenlignet en PPI versus placebo, ni sammenlignet en PPI versus ranitidin (ingen forsøg med rabeprazol versus ranitidin mødte inklusionskriterierne), og tre sammenlignet en nyere PPI (lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol) versus omeprazol. I forhold til ranitidin, den poolede RR PPI (lansoprazol, omeprazol og pantoprazol) var 1,33 (95% CI 1,24-1,42) ved fire uger. I hvert forsøg blev større forbedring i de undersøgte kliniske symptomer fundet med de nyere PPI (rabeprazol, pantoprazol og lansoprazol) sammenlignet med omeprazol.
Konklusion
I denne undersøgelse behandling med PPI resulterede i højere helbredende satser end ranitidin eller placebo. Dette tyder på, at det første valg for mavesår behandling for større lindring af symptomer er en af ​​de nyere PPI'er.
Baggrund
I USA omkring fire millioner mennesker har aktive mavesår og omkring 350.000 nye tilfælde diagnosticeres hvert år, og cirka 3.000 dødsfald om året i USA skyldes mavesår [1]. Den primære terapeutiske tilgang til mavesår er stadig den hæmning af mavesyre sekretion til at producere symptomlindring, acceleration af krateret healing og forebyggelse af tilbagefald eller fornyet [2, 3], da mavesår kan føre til blødning, perforation, obstruktion og død [ ,,,0],4, 5].
det er fastslået, at H +, K + -ATPase, eller protonpumpe, deltager i det sidste trin af syresekretion [6, 7], og alle de perifere parietal cellestimuli konvergere at aktivere den [7] . Derfor blokerer den endelige proces i hydrogenion-sekretion reducerer syresekretion og dette er virkningsmekanismen af ​​de substituerede benzimidazol midler kendt som protonpumpeinhibitorer (PPI). I øjeblikket er fem PPI'er markedsføres: rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol, hver med en forskellig farmakokinetisk profil, vævsselektivitet, bindingsspecificitet og potentiale til at interagere med cytochrom P450 enzymsystem [8-10]. For eksempel, rabeprazol og esomeprazol opnå hurtigere og mere dybtgående syresekretionshæmning end ældre midler [10]. Det er uklart, men hvis disse farmakologiske forskelle fører til forskelle i den kliniske effekt af healing mavesår og kontrollere mavesår symptomer. For at løse dette spørgsmål, vi foretog en meta-analyse af alle randomiserede kliniske forsøg, som sammenlignede mindst et af de nyere PPI med enten ranitidin eller placebo.
Metoder
at identificere studier til optagelse i denne metaanalyse, to forskere uafhængigt gennemførte ransagninger af MEDLINE ®, Cochrane Library dokumenter. De søgeord, der anvendes til disse søgninger var: syrepumpehæmmere, PPI, rabeprazol, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, ranitidin; helbredende priser, mavesår, mavesår, mavesår sygdom, mavesår, peptisk relaterede lidelser;.
og kliniske forsøg, randomiserede kliniske forsøg og multicenter undersøgelser
Hand søgning af medicinske tidsskrifter blev udført, samt gennemgang af referencelister af andre metaanalyser, monografier, farmakoøkonomiske undersøgelser og anmeldelser.
søgningen omfattede papirer offentliggjort i perioden fra januar 1990 til juli 2001 uden sprog begrænsninger.
de to forskere uafhængigt revideret papirerne og udvalgt alle dem, der er beskrevet som randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, dobbeltblind, kortvarig behandling (mindre end seks måneder) hos patienter med endoskopisk bekræftet diagnose af mavesår, der også omfattede mindst én gruppe behandlet med en PPI. Hvis et papir ikke rapportere helbredende satser, men rapporterede forbedring i kliniske symptomer, kan dette indgå i analyserne af symptomerne.
Beslutning om, om et papir var ikke relateret til forsøgsresultater. Papers i forbindelse med kemiske egenskaber PPI, farmakokinetiske, farmakodynamiske, surhedsregulerende undersøgelser, samtidig sår på tolvfingertarmen eller mavesår kompliceret med blødning eller perforation, PPI kombineret med antibiotika eller med behandling af Helicobacter pylori blev udelukket. Papers eller abstracts med utilstrækkelige data, foreløbige resultater, duplikerede rapporter fra de samme forsøg eller med mere komplet rapportering i et andet papir blev også udelukket. De to forskere revideret undersøgelserne selvstændigt og eventuelle forskelle i de data, der hentes fra papirerne blev løst ved konsensus. De oplysninger i en database inkluderet: studiedesign, befolkningskarakteristika, diagnose, sværhedsgrad, PPI og komparator behandlingsregimer, helbredende satser og kliniske symptomer samt alkoholforbrug, rygning og koffein brug
ulcus diagnose og helbredelse skulle være. vurderet af endoskopi; vi accepterede de primære undersøgelsens forfattere 'definition for mavesår diagnose og helbredelse.
Resultaterne blev hentet for både hensigt at behandle og per protokol analyse, hvis papiret forudsat sådanne data. Hvis forfatterne rapporteret pr eneste protokol resultater og nævnte det oprindelige antal forsøgspersoner i undersøgelsen, vi skønnede den helbredende priser for den intention to treat analyse.
Statistisk analyse
helbredende rate ratio (RR) blev beregnet for hver forsøg ved at dividere den helbredende sats af PPI af hastigheden med komparator på det angivne tidspunkt. Chi-pladser og 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet ved hjælp af nøjagtig metode beskrevet af Miettinen [11].
Hensigtsmæssigheden af ​​at kombinere resultaterne fra de enkelte studier blev undersøgt ved hjælp af Wald χ 2 for statistisk homogenitet. Vi overvejede en p Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 for at være betydelige for alle de statistiske tests. Der var ingen justeringer for flere sammenligninger.
Da der ikke var nogen statistisk signifikant tegn på heterogenitet blev helbredende satser for hver behandling samles på tværs af forsøg med tidspunkt. Samlet helbredende satser for PPI på fire og otte uger blev estimeret ved at samle satserne for de anbefalede daglige doser: 30 mg /d for lansoprazol, 20 mg /d for omeprazol, 40 mg /d for pantoprazol. Rabeprazol blev samlet under anvendelse af dosis på 20 mg /d til tre og seks uger. Individuelle forsøgsresultater blev vægtet med den inverse af variansen af ​​RR estimeret for hvert forsøg. Den overordnede RR blev derefter estimeret ved at dividere de vejede gennemsnitlige helbredende for hver behandling med estimaterne for placebo, ranitidin eller omeprazol. Disse overordnede RR blev vurderet ved hjælp af Mantel-Haenszel χ 2 test og 95% CI blev beregnet ved hjælp af nøjagtig metode [11]
at vurdere muligheden for at offentliggøre bias., RR punktestimater blev plottet mod år offentliggørelse og prøve størrelse. For at identificere eventuelle undersøgelser, der udøves en uforholdsmæssig stor indflydelse på resuméet behandlingseffekt, vi slettede enkelte studier en ad gangen. For at undersøge de mulige konsekvenser af herunder abstracts, som vi ikke kunne få fuld rapporter, vi udelukket disse data i sekundære analyser.
Resultater
Der var mere end tusind papirer om PPI, hvoraf 153 fokuserede på PPI brug for behandling af mavesår. Seksten forsøg opfyldte alle kriterierne for optagelse (tabel 1) [12-27]. Fire studier sammenlignet en PPI versus placebo ni sammenlignet PPI versus ranitidin (ingen forsøg med rabeprazol versus ranitidin mødte inklusionskriterierne), og tre sammenlignet en nyere PPI (lansoprazol, pantoprazol eller rabeprazol) versus omeprazol. Omeprazol blev undersøgt oftest (6), efterfulgt af lansoprazol (4), rabeprazol (3) og pantoprazol (3). Ingen undersøgelse af esomeprazol til behandling af mavesår mødte inklusion criteria.Table 1 Beskrivelse af mavesår studier af narkotika, stikprøvestørrelse og dosering. Ital Coop Grp: Italiensk Cooperative Group, Coop St Group: Cooperative Study Group
Forfatter
Study Drug <. br>
dosis (mg /d)
N
Comparator
Dose (mg /d)
N
Florent [24]
Lansoprazol
30
60
Omeprazol
20
66
Witzel [25]
Pantoprazol
40
163
Omeprazol
20
80
Dekkers [26]
rabeprazol
20
113
Omeprazol
20
114
Avner [12]
Lansoprazol
15
68
Placebo
67
30
67
60
63
Valenzuela [13]
Omeprazol
20 40
202 214
Placebo
104
Cloud [14]
rabeprazol
20 40
32 31
Placebo
31
Humphries [27]
rabeprazol
20 40
32 31
Placebo
31
Bardhan [15]
Lansoprazol
30 60
82 85
Ranitidine
300
83
Michel [16]
Lansoprazol
30
79
Ranitidine
300
79
Classen [17]
Omeprazol
20
83
Ranitidine
300
74
Coop St Group [18]
Omeprazol
40
21
Ranitidine
300
25
Ital Coop Grp [19]
Omeprazol
20
84
Ranitidine
300
83
Walan [20]
Omeprazol
20 40
203 194
Ranitidine
300
205
Choi [21]
Omeprazol
20
125
Ranitidine
300
125
Bader [ ,,,0],22]
Pantoprazol
40
192
Ranitidine
300
123
Hotz [23]
Pantoprazol
40
166
Ranitidine
300
82
kriterierne for diagnosticering af mavesår varierede: 57% af studierne krævede såret størrelse til at være 5 til 20 mm og 43%, der kræves 3 til 25 mm. Størstedelen (95%) defineret heling som komplet re-epitelisering af ulcus krater. De andre forskere definerede healing, som endoskopisk forsvinden mavesår krater med
ingen synlige slimhinde pauser. Effektresultaterne blev rapporteret på forskellige tidspunkter, der spænder fra 2 til 8 uger.
Den gennemsnitlige alder af patienterne i disse forsøg var 56 ± 1,5 år. Cirka halvdelen af ​​de patienter, røget, men få undersøgelser analyserede den helbredende satser ved at ryge status. Omkring halvdelen af ​​de undersøgelser rapporteret om alkoholforbrug, og 46% af patienterne rapporterede alkoholforbrug ved baseline besøg. Koffein brug blev sjældent rapporteret.
Kliniske symptomer
Det var ikke muligt at samle disse resultater, fordi forskellige symptomer blev rapporteret i hvert studie, på forskellige tidspunkter, og også den metode, der anvendes til at indsamle data varierede (tabel 2). Men viste individuelle forsøg, mere forbedring eller opløsning af smerte, blev dagene smerte og nat smerter fundet med nye PPI rabeprazol, pantoprazol og lansoprazol sammenlignet med omeprazol. For eksempel 82% af patienter med smerter forbedres med rabeprazol sammenlignet med 65% med omeprazol ved 6 uger [26] (tabel 2) .table 2 Symptom forbedring eller beslutningen ved undersøgelsen, tidspunkt og behandlingsgruppe


Improvement (% løst)


Study Drug
Comparator
reference
Symptom
2 wks
4 wks
2 wks

4 wks
Dekkers [26]
Pain frekvens
71 (34) 1
82 (52) 2
61 (29) 1
65 (44) 2
Day smerte
88 (60) 1
90 (75) 2
75 (59) 1
83 (67) 2
Night smerter
82 (68) 1
89 (84) 2
79 (61) 1
80 (68) 2
Witzel [25]
Smerte gratis
79
88
68
81
Florent [24]
Daytime smerte
863
603
Night smerter
100
70
Bardhan [15]
Pain free
L30 = 75
65
L60 = 72
Michel [16]
Epigastriske smertelindring
73
72
Valenzuela [13]
samlet vurdering af GI symptomer
Ø40 = 49,3
O20 = 40,5
Ital Coop Grp [19]
Samlet symptomer
75
87
65
80
Epigastriske dag smerte
94
92
Epigastriske nat smerter
96
91
Walan [20]
Mavesår symptomer gratis
Ø40 = 69
55
O20 = 62
Cloud [14]
Hyppigheden af ​​symptomer
Rab20 = (64) 2 Hotel (28) 2
Rab40 = (46) 2
Sværhedsgraden af ​​symptomer i dagtimerne
Rab20 = ( 62) 2 Hotel (54) 2
Rab40 = (57) 2
Sværhedsgraden af ​​natlig symptomer
Rab20 = (70) 2 Hotel (65) 2
Rab40 = (55) 2
w = uge, Rab = rabeprazol, L = lansoprazol, O = omeprazol. Tallet efter bogstavet angiver dosis. 1: tre uger 2: seks uger, 3:. Otte uger
Healing satser
Healing data præsenteres for intention-to-treat analyser som tilsvarende resultater blev opnået med den per protokol analyse. For lansoprazol, pantoprazol og omeprazol blev resultaterne rapporteret på fire og otte uger, og de rabeprazol undersøgelser gjorde det på tre og seks uger. Derfor blev den samlede helbredende sats opnået ved tre, fire, seks og otte uger.
Healing satser varierede mellem studierne, men var konsekvent lavere med placebo behandling. For hovedparten af ​​patienter, som fik placebobehandling såret ikke heler i løbet af retssagen og den maksimale registreret som helbredt var lidt over en tredjedel af patienterne (39%) i nogen af ​​forsøgene. Mens højere helbredende satser blev observeret efter behandling med ranitidin ved udgangen af ​​forsøgene sår forblev i mindst halvdelen af ​​de patienter (52%). I modsætning hertil ved udgangen af ​​forsøget sår blev helbredt i mindst to tredjedele af de patienter, der fik protonpumpehæmmere (67%).
Som det kunne forventes, når der sammenlignes med placebo behandling, PPI'erne (lansoprazol og omeprazol) forbedret de sammenfattede healing RR på hvert tidspunkt. I forhold til ranitidin, blev samlet healing RR PPI (lansoprazol, omeprazol og pantoprazol) også steget på både fire og otte uger. Der var ingen studier versus rabeprazol. Den helbredende RR i hvert forsøg af de nyere PPI viste sig at være sammenlignelig med eller bedre end omeprazol ved hvert tidspunkt (figur 1). Figur 1 Samlet healing sats nøgletal og 95% CI af forskellige protonpumpehæmmere versus omeprazol eller ranitidin
Offentliggørelse skævhed
helbredende RR blev plottet mod stikprøvestørrelse men der var ingen tendens med stigende størrelse: små undersøgelser havde helbredende RR lignende til store undersøgelser med samme komparator (figur 2). Der var én abstrakt [27] med data opnået ved 3 og 6 uger, hvilket er ikke inkluderet. Figur 2 Healing sats nøgletal på fire uger versus stikprøvestørrelse at udforske publikationsbias
Diskussion
I mangel af aktiv behandling, de fleste patienter fortsatte med at have et mavesår i slutningen af ​​forsøget. En meget højere helbredende sats blev observeret, når patienterne fik behandling med en PPI i forhold til enten placebo eller ranitidin. Dette stemmer overens med resultaterne opnået for behandlingen med PPI sammenlignet med ranitidin både duodenale ulcera og gastro esophageal reflux sygdom [2, 28]. Vi fandt også, at der er visse tegn på en fordel at foreskrive to af de nyere PPI'er (lansoprazol eller pantoprazol) sammenlignet med omeprazol for mavesår, da der var en stigning på 15% i helbredende satser på 4 uger. Hertil kommer, at nyere PPI'er (rabeprazol, lansoprazol og pantoprazol) har alle været show at producere overlegen forbedring i de kliniske symptomer sammenlignet med omeprazol på både 2 og 4 uger [24-26].
Relativt få randomiserede kontrollerede kliniske forsøg har været offentliggjort på effekten af ​​PPI til behandling mavesår sammenlignet med gastro esophageal reflux sygdom eller med duodenalsår [29, 30]. Dette kan skyldes mavesår bliver mindre hyppigt diagnosticeret end duodenalsår [31], eller betydningen af ​​klinikere bekræfter en differentialdiagnose mellem mavesår og gastrisk cancer. Nogle forfattere har også anført, at klassificeringen af ​​mavesår og sår på tolvfingertarmen er kunstig, da sår kunne køres distalt eller trækkes proksimalt over vilkårlige grænse af pylorus [32]. Desuden kan visse kliniske bedømmelser være kompliceret som 10-20% af patienter med mavesår også har duodenale ulcera. Men i betragtning af sværhedsgraden af ​​symptomerne generelt forbundet med en mavesår, der ikke længere synes der at være en klar begrundelse for fortsat at gennemføre placebokontrollerede forsøg hos disse patienter. Nyt observationer har antydet, at varigheden af ​​behandling med syre sekretoriske inhibitorer er vigtigere end graden af ​​syrehæmningen per 24 timer [33]. Vi kunne ikke teste den langsigtede effekt af PPI på mavesår tilbagefald, da der ikke var nok offentliggjorte oplysninger. Mere forskning i vedligeholdelsesbehandling er klart nødvendigt, fordi den relative langsigtede effekt af forskellige behandlinger, især kombinationen af ​​PPI med antibiotika, og effekten af ​​variation dosis på tilbagefald og komplikationer fra mavesår ikke er godt undersøgt. Andre faktorer er kendt for at have en indvirkning på mavesår helbredelse er rygning; alkohol og mavesår størrelse, men papirerne rapporterede ikke den helbredende resultater for disse undergrupper af patienter eller ved disse variabler. Desværre rapporterede forskerne forskellige kliniske symptomer og metoder til at indsamle data, og så vi ikke kunne samle disse resultater.
Konklusioner
Denne undersøgelse tyder på, at den første linje medicinsk behandling for patienter diagnosticeret med mavesår bør være en PPI , frem for en H2-antagonist. Denne undersøgelse viste, at sammenlignet med ranitidin de PPI'er giver hurtigere indsættende virkning, større lindring af symptomer og øget helbredende satser. Men der er også et klart behov for yderligere undersøgelser for at fastslå de relevante vedligeholdelsesdoser og forstå de faktorer, der påvirker healing og tilbagefald.
Noter
Maribel Salas, Alexandra Ward og Jaime Caro bidrog ligeligt til dette arbejde.
Forkortelser
PPI:
protonpumpehæmmer
H2A:
Histamin 2-receptorantagonist
RR:
Rate forholdet
CI:
Konfidensintervaller
erklæringer
Forfattere oprindelig indsendt filer for billeder
Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12876_2002_31_MOESM1_ESM.doc Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12876_2002_31_MOESM2_ESM.doc Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Denne forskning blev delvist understøttet af en ubegrænset bevilling fra Janssen Ortho Canada.
Forfattere 'Bidrag
Alle forfattere deltog i design, analyser, redigering og endelige godkendelse af manuskriptet.

• Ekspression og kliniske betydning af lange ikke-kodende RNA HNF1A-AS1 i human gastrisk cancer
• Dynamisk udtryk for CEACAM7 i forstadielæsioner af gastrisk karcinom og dens prognostisk værdi i kombination med CEA