Effekter av neoadjuvant kemoterapi med STÅLAR-protocoll kontra enbart kirurgi vid behandling av avancerad magsäckscancer

Effekter av neoadjuvant kemoterapi med STÅLAR-protocoll kontra enbart kirurgi vid behandling av avancerad magsäckscancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
I en retrospektiv studie analyserade vi effekten av neoadjuvant kemoterapi (CTx) med VINNING - protokollet (Cisplatin , epirubicin, Leukovorin, 5-fluorouracil) på dödlighet, återfall och prognosen för patienter med avancerad magsäckscancer, UICC stegen Ib-III.
metoder
64 patienter ingick. 26 patienter fick neoadjuvant CTx följt av kirurgisk resektion, 38 fick kirurgisk resektion bara. Tumör iscensättning utfördes med endoskopi, endosonography, datortomografi och laparoskopi. Patienter iscensatt Ib - III fick två cykler av CTx enligt VINNING-protokollet. Adjuvant kemoterapi utfördes inte på alla resultat.
Complete (CR) eller partiell respons (PR) sågs hos 20 patienter (77%), 19% visar CR och 58% PR. Ingen ersättning observerades hos 6 patienter (23%). Två av dessa 6 patienter visade tumörprogression under CTx. Major toxicitet definierades som klass 3-4 neutropeni eller gastrointestinala biverkningar. En patient dog under CTx på grund av neutropeni och uteslöts från den totala patient kollektiv. Den läkande resektion hastigheten var 77% efter CTx och 74% endast efter operationen. Den perioperativa sjuklighet takten efter CTx var 39% jämfört med 66% efter bara resektion. Återfallsfrekvensen efter CTx var 38% och 61% efter enbart kirurgi; Vi upptäckte en effektiv minskning av lokoregional återfall (12% vs 26%). Den totala överlevnaden var 38% efter CTx och 42% endast efter resektion. 5-årsöverlevnaden var 45% i responders, 20% i icke - responders och 42% i endast resekterade patienter. En subgruppsanalys indikerar att responders med stadium III-tumörer kan dra nytta med avseende på deras 5-års överlevnad i jämförbara patienter utan neoadjuvant CTx. Som kan förväntas, har icke-responders med stadium III-tumörer inte omfattas med avseende på deras överlevnad. 5 år överlevnad approximeras med en Kaplan-Meier-kurva och jämförs med hjälp av en log-rank test.
Slutsats
Hos patienter med avancerad magsäckscancer, neoadjuvant CTx med PELF- protokollet minskar signifikant återfallsfrekvens, särskilt locoregionally, jämfört med enbart kirurgi. I vår studie fanns det ingen överlevnadsvinst efter en 5-årig uppföljningsperiod. Ensam en undergrupp av patienter med stadium III-tumörer tycks gynna betydligt på lång sikt från neoadjuvant CTx.
Nyckelord
Neoadjuvant kemoterapi VINNING Advanced magcancer Bakgrund
Gastric cancer är den näst vanligaste GI-cancer med en dålig övergripande prognos [1]. Kirurgisk resektion är den enda botande behandling alternativet i drabbade patienter. Skadligt, är den totala resektion hastighet så låg som 33%, och på mindre än 60% av dessa patienter R0-resektion är möjlig [2, 3]. Vid tidpunkten för diagnos, hälften av patienterna lider av avancerad tumörsjukdom gör botande resektion osäkert i bästa fall [1, 2]. Sannolikheten för lymfkörtel metastas ökar snabbt med djupet av infiltration. Redan patienter med stadium Ib tumörer har en hög sannolikhet för lymfkörtelmetastaser och har därför en hög återfallsfrekvens på upp till 69%, även efter kurativ kirurgi [1, 2, 4]. Lokoregional återfall är vanligast (87%), men peritoneal och levermetastaser uppträder samt (13%) [5, 6]. Dessa data visar dramatiskt vikten av att upptäcka magcancer i tidigare skeden.
Nuvarande överlevnad i alla tumörstadier varierar mellan 40% och 50% och är fortfarande uppnås främst genom kurativ kirurgisk resektion [7]. Endast patienter med la-tumörer har en ganska god prognos med en 5-års överlevnad på 83%. Överlevnaden hos patienter med mer avancerade tumörer minskar snabbt till 69% hos patienter med Ib tumörer, 43% i steg II, 28% i steg III och 8,7% i steg IV patienter [8-15].
Perioperativ kemoterapi var tänkt att förbättra denna dire prognos, speciellt i patienter med avancerade tumörstadier (UICC Ib-III) genom ned-staging tumören och öka hastigheten för kurativ resektion [1, 2, 16]. Intraoperativ strålning eller adjuvant radio /kemoterapi med olika regimer i själva verket framgångsrikt minska lokoregional återfall, men misslyckas med att förbättra den långsiktiga resultat [5, 11-15].
Neoadjuvant kemoterapi (CTx) å andra sidan tros att minska intraoperativ tumörcellspridning samt ockulta mikrometastaser. Strategiskt, är förhoppningen att detta kan öka läkande resektion takten och minska lokoregional återfall, vilket förbättrar prognosen för avancerad magsäckscancer [2, 7, 17].
Metoder
Från januari 2000 till december 2006 vi behandlade totalt 124 patienter med magsäckscancer. Alla patienter med ett tidigt tumörstadium (UICC la), fjärrmetastaser (lever eller bukhinnan), esofageal tumörlokalisering, samtidig aktiv malign sjukdom eller dålig lever- och njurfunktioner och patienter som förnekade CTx uteslöts från vår studie. 64 patienter med stadium Ib - III magkarcinom ingick. De fick antingen en kombinerad modalitet behandling med neoadjuvant CTx och kirurgi eller endast kirurgisk resektion. Alla patienter valde kemoterapi efter informerat samtycke. Alla data bedömdes i efterhand.
Staging utfördes med hjälp av AJCC /UICC klassificering med hjälp av endoskopi, endoskopisk ultraljud, datortomografi och laparoskopi. Standarden kirurgiska ingrepp bestod av total gastrektomi och innebar D-2 lymfkörtlar. Subtotal gastrektomi och D2-lymfkörtlar var begränsade till tidiga stadier av intestinal-typ cancer i den distala tredjedelen av magen. Fristationen Marginalerna undersöktes av frysta snitt intraoperativt. Neoadjuvant CTx administrerades enligt den VINNING-protokoll i två cykler vid 0 och 6 veckor: Cisplatin 40 mg /m 2, Epirubicin 35 mg /m 2, Leucovorin 500 mg /m 2 och 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. Kemoterapi avslutades i fall av gastrointestinala och kvalitet 2 till 4 hematologiska biverkningar. Efter CTx, en andra CT-scan, endoskopi och endoskopisk ultraljud utfördes för att restage tumören. Objektiv respons utvärderades genom histologisk undersökning och klassificeras som "fylla", "partiell" eller "inget svar". Histologisk regression graderades som "lite", "måttlig" eller "stark". Båda grupperna jämfördes med avseende på ålder, kön, symtom, diagnos, tumörlokalisering (proximal /distal), histologi (Lauren typ och WHO: s klassificering), klassificering (låg, medium, hög), omfattningen av kirurgi (total /subtotal gastrektomi) och resektion status (R0 /R1). Endpoint kriterier var komplikationer under behandlingen, tumörrecidiv och överlevnad. Vidare har responders och icke-responders jämfört med när det gäller slutförandet av CTx, distribution av tumörstadier, resektion status och långsiktig överlevnad (5-year follow-up). Den 5-åriga-överlevnad approximeras med användning av en Kaplan-Meier-kurva och jämförs med användning av en log-rank test. Klinisk uppföljning sträckte sig tiden från initial diagnos av magcancer till sista registrerade besök i de kliniska register över vår "Comprehensive Cancer Care Center Freiburg" eller dödsdag. Samtliga fall av postoperativ död, inklusive patienter som dött av andra orsaker, ingick i överlevnadsanalys.
Alla statistiska beräkningar utfördes med hjälp av SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) programvara. Statistisk analys utfördes med användning av X-test, t-test, och Fishers exakta test. Resultat ansågs statistiskt signifikant vid P < 0.05.
Resultat
en patient som dog i neoadjuvant kemoterapi, uteslöts. Totalt 64 patienter med avancerad magkarcinom iscensatt UICC Ib-III inkluderades i studien. 26 av dessa fick preoperativ CTx följt av kirurgisk resektion. De övriga 38 patienter fick endast resektion. Patientkarakteristika var väl balanserade i båda grupperna (tabell 1). Medianåldern var 67,86 år. Det fanns 21 kvinnor och 43 män. Stage Ib fick diagnosen i 12 patienter (19%), steg II i 20 (31%) och stadium III i 32 (50%). Tumören var belägen i den proximala magen i 46 patienter. Oftast en dåligt differentierad (G3) intestinal Lauren typ (36/64) tumör hittades. Alla 64 patienter genomgick kirurgisk resektion. 56 patienter fick total gastrektomi med D2-lymfkörtlar, 8 patienter fick delsumma gastrektomi i fall av tidig tumörstadier och tarm-typ tumörer med distala lokalisering. Den totala kurativ resektion hastighet (R0) var 75% (n = 48/64). Således per definition, fick 16 patienter som inte kurativ resektion (R1) .table 1 Patienter egenskaper (n = 64)
Neoadjuvant CTx
Kirurgi n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Ålder
Median (år) katalog 64,5
73
(intervall) Review (38-76 ) Review (43-91) Review Sex
Hanar
20
23
Kvinnor
6 15
tumörlokalisering
Proximal
20
26
Distal
6
12
Kirurgiskt förfarande
Total gastrektomi
25 31
Delsumma gastrektomi 1
7
D2-lymfkörtlar
26
38
resektion
Kurativ (R0) Review 20
28
Palliativ (R1) Review 6
10
UICC skede ,
pretherapeutic
Ib 2
10
II
7
13
III
17
15
WHO-klassificering
Adenocarcinom
20
31
Signet-cellscancer
6
7
Gradering
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-klassificering
Intestinal
15
21
Diffusa
11
17
Preoperative CTx administrerades i 26 och avslutades i 18 patienter. I 8 fall har CTx avbröts på grund av gastrointestinal toxicitet, dvs illamående, kräkningar och diarré (n = 3/26), hematologisk toxicitet, dvs. neutropeni (n = 2/26), komplett tidig tumörtillbakagång i det ena fallet och tumörprogression hos 2 ytterligare patienter. Vi observerade en histologiska svarsfrekvens på 77% (n = 20/26), 5 patienter som uppvisar fullständig och 15 patienter som uppvisar partiell respons. Ingen histologiska fördel upptäcktes i 6 patienter (23%). När det gäller regressions grad 75% visade submukosala delsumma ärrbildningen, som överensstämmer med regressiongrade 2; granskningen av resekterade vävnaden av de återstående patienterna uppvisade fullständig nekros. (Regression kvalitet undersöktes genom JRSGC). Den histologiska svar var särskilt signifikant bland patienter iscensatt UICC III. Tabell 2 visar pre- mot postoperativ tumör iscensättning i båda grupperna. Kurativ resektion hastighet efter neoadjuvant CTx var 77% (n = 20/26) och genomfördes i 17 responders och 3 icke-responders. R1-resektion diagnostiserades i 6 fall (3 responders och 3 icke-responders) .table 2 Jämförelse av tumörstadium fördelning före och efter kemoterapi (downstaging) och resektion endast
UICC
Neoadjuvant CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
Före CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative komplikationer utvecklades 35 av 64 patienter. Den komplikationer var 39% i gruppen med kemoterapi (n = 10/26) och 66% efter kirurgisk resektion endast (n = 25/38). Vanliga komplikationer som lunginflammation (7/64), lungemboli (2/64) och urinvägsinfektion (1/64) inträffade oftare i gruppen utan neodjuvant CTx. Komplikation som djup ventrombos dök upp i båda grupperna med samma frekvens (2/64). Mellan de två grupperna fanns ingen skillnad i förhållande till den kirurgiska komplikationer, som uppstod i åtta av 26 patienter som följer på CTx och 15 av 38 patienter efter bara resektion. Anastomotic läckage förekom i 12% efter CTx och 11% efter bara resektion. Även tarmobstruktion (3/64), fördröjd näring (5/64) och sårinfektioner (8/64) var inte mer frekventa i gruppen med CTx (tabell 3) .table 3 Komplikationer
Neoadjuvant CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
anastomotic läckage
3 4
Fördröjd näring
0
5
Tarmobstruktion obstruktion~~POS=HEADCOMP
2 1
sårinfektion
3 5
Lunginflammation
en 6
Urinvägsinfektion
0
1
Lung emboli
0 2
Djup ventrombos
1 1
Övergripande återfallsfrekvensen var 52% (n = 33/64). CTx minskade den totala återfallsfrekvensen och var 39% i neoadjuvant gruppen jämfört med 63% i den enda kirurgi gruppen (tabell 4). Speciellt lokoregional återfall minskade efter kemoterapi och förekom i 12% jämfört med 26% efter bara resektion. Lymfkörtelmetastaser enbart skett i endast resekterade patienter. Däremot kan peritoneala återfall eller fjärrmetastaser inte hindras av CTx.Table 4 Lokalisering av återfall
Neoadjuvant CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)

Lokal
3 10
Peritoneal
3 4
lymfnodmetastaser
0 5
fjärrmetastaser
4
5
överlevnad inte förbättrades av CTx (Figur 1). 5-års överlevnad var 38% efter CTx mot 42% efter bara kirurgi. Inte ens en subgruppsanalys jämföra responders med endast resekterade patienter visade en fördel för CTx. 5-års överlevnad på responders var 44% jämfört med ovan nämnda 42% efter bara kirurgi. Icke-responders till CTx hade en sämre överlevnad på 20% (Figur 2). Figur 1 överlevnaden hos patienter med preoperativ kemoterapi jämfört med enbart kirurgi (Log rank p = 0580).
Figur 2 Överlevnad av responders, icke-responders och endast resekterade patienter (Log rank p = 0283). Review, en subgruppsanalys av patienter med preoperativ stadium III-tumörer visade en signifikant förbättrad överlevnad i responders till kemoterapi jämfört med patienter utan svar (p = 0,002) (Figur 3). Figur 3 överlevnadskurvor av responders, bara patienter utan neoadjuvant kemoterapi och icke-responders till neoadjuvant kemoterapi med stadium III UICC (log rank p = 0,002).
Diskussionen
dålig prognos av magcancer har varit oförändrad under de senaste 2 åren med fem år överlevnaden varierar mellan 40% och 50%. Kirurgi är den enda botande behandlingsalternativ för lokalt avancerad sjukdom. Dessutom är de flesta patienter som initialt diagnostiseras i avancerade tumörstadier. Trots kurativ resektion (R0), är den totala återfallsfrekvensen 69%. Lokoregional återfall (87%) samt lymfatisk och peritoneal metastas har en hög sannolikhet [1, 4, 6]. Strålning och kemoterapi syfta till att styra lokal tumörspridning och eliminera disseminerade tumörceller för att förlänga överlevnaden [18]. Intraoperativ strålning lyckats minska lokoregional återfall, men misslyckades att förbättra total överlevnad [5]. Den palliativa genomförande av VINNING-CTx haft en betydande inverkan på medianöverlevnaden [19]. Därför undersökte vi påverkan av detta protokoll i neoadjuvant inställningen på sjuklighet och dödlighet, tumörrecidiv och prognos.
Beträffande storlek, vår studie varierar i den nedre tredjedelen av aktuell litteratur [1, 2, 5, 20]. När det gäller ålder (median 69 år), brist på specifika symtom i tidiga tumörstadier och typiska symtom i avancerade stadier av magcancer, diagnos /iscensättning och tumörlokalisering, jämför vår studiepopulationen väl med liknande studier [1, 2, 5, 20]. Dessutom våra inklusionskriterier, är mycket lika jämförbara studier [1, 2, 20]. I vår studie, patienter med UICC stadier Ib-III, diagnostiseras genom avbildning, ingick. I jämförbara studier endast patienter med stadium IV och M + eller bara stadier IIIa /b och IV ingick [1, 7, 20].
Preoperative CTx syftar till devitalizing och nedskärningar tumörvävnad för att öka risken för kurativ resektion [ ,,,0],6]. I 20 patienter (77%), fanns en objektiv histologiska svar. Detta är betydligt mer än i andra studier där histologiska svar observerades i 17% till 50% av fallen [1, 2, 20-22]. En exceptionell svar observerades i fall av UICC stadium III tumörer (Tabell 2). Hos dessa patienter en tydlig ned-staging var igenkännbar [2, 6, 20]. Efter CTx, läkande resektion hastigheten var 77%, vilket överstiger rapporterade R0-resektion takt på ca 60% [2, 20]. Men jämfört med resultatet hos patienter som fick kirurgisk resektion endast (74%), fann vi ingen signifikant skillnad. Review, en jämförelse av pre- och postoperativ tumör staging visar en överraskande låg noggrannhet av genomförda diagnostik. I gruppen utan CTx, endast 7 fall av 15 diagnosen stadium III-tumörer verifierades histologiskt. I gruppen med CTx var bara 3 av 17 fall bekräftats histologiskt. Denna effekt kan dock förklaras med en nedåt iscensättning av CTx. Liknande hög R0-resektion priser i båda studiegrupperna kan vara ett tecken på diagnostisk inexakthet, vilket tyder på att mer tidigare tumörstadier var i CTx gruppen. Tyvärr, förklarar detta i efterhand visar sig vara omöjligt.
Är Preoperative CTx hoppats att minska återfallsfrekvens (69%) genom att göra kurativ resektion mer sannolik och genom att eliminera mikrometastaser [2]. I vår studie, återfallsfrekvensen var 38% efter CTx mot 63% efter operation. Andra studier rapporterar återfallsfrekvens på 60% till 70% efter CTx [5, 20]. Speciellt lokalt återfall verkar sänkas efter preoperativ kemoterapi. 26% efter operationen endast och 12% av patienterna med CTx utvecklat lokoregional återfall. Dessa resultat är jämförbara med den lokala återfall efter intraoperativ strålning (10%) [5]. Återkommande i lymfkörtlarna var endast hos patienter utan CTx och förklaras av den observerade svaret särskilt när det gäller lymfatiska mikrometastaser [20, 22]. Icke desto mindre skulle återfall i bukhinnan, 12% efter CTx och 20% efter operationen, och levermetastaser inte förhindras och var jämförbara med andra studier [23].
Först och främst, neoadjuvant CTx syftar förlänga överlevnad [6 ]. Tyvärr, visar våra resultat att den totala överlevnaden inte förbättras under dessa betingelser. 5-års överlevnad med kemoterapi var 38% jämfört med 42% utan. En jämförbar studie kunnat visa en fördel av kemoterapi samt [2, 20]. Aktuella studier hypotes att en objektiv histologiska svar är en viktig prognostisk faktor [2, 6]. Men i vår studie svarade hade inget bättre långsiktiga resultat än patienter utan CTx (45% mot 42%) (Figur 2) [2, 6, 20]. Det enda undantaget från vår observation sågs i en subgruppsanalys av responders med stadium III-tumörer. I denna subgrupp, var 5-års överlevnad 46% efter CTx mot 31% efter resektion endast (Figur 3).
Slutsats
Vi ser avancerad magsäckscancer som en systemisk sjukdom. Meningsprognostiska kriterier är intraperitoneal och lokalt återfall. Neoadjuvant CTx lyckas minska lokala återfall, men verkar inte påverka den totala överlevnaden. Trots denna brist på nytta som sett över alla tumörstadier, en undergrupp av patienter med stadium III-tumörer tycks dra stor nytta neoadjuvant CTx. Det är dock fortfarande svårt att välja dessa patienter på grund av den låga noggrannheten hos aktuella diagnostik. Sammanfattningsvis kommer ytterligare terapeutiska metoder, såsom antikroppsbehandling i kombination med gällande standarder för behandlingen vara nödvändig för att förbättra prognosen för avancerad magsäckscancer
Förkortningar
CTx.
Kemoterapi


VINNING
Cisplatin, epirubicin, Leukovorin, 5-fluorouracil
UICC:
Union internationale contre le cancer

CR:
Fullständigt svar
PR:
Partiell respons
AJCC
amerikanska kommittén för cancer
JRSGC:
Japanska forskarsamhället för magcancer 1995.
förklaringar
Författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna bilder
Här är länkarna till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 3 konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.
Författare " bidrag
RC var ansvarig för datainsamling och analys av data och även gjorde litteratursökning. TO och RG gjorde operationen och RG skapade också studiens utformning. GM och IG tog hand om patienterna under kemoterapi och säker rätt program enligt VINNING-protokollet. MF utförde den statistiska analysen. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Interleukin-8 är den enskilt mest uppreglerat genen i hela genomet profilering av H. pylori utsätts gastric epithelial cells
• Trender och resulterar i behandling av magsäckscancer under senaste två decennierna på enda östeuropeiskt centrum: en kohort study