Impact de la chimiothérapie néoadjuvante avec PELF-protocoll contre la chirurgie seule dans le traitement de pointe Impact carcinoma

gastrique de la chimiothérapie néoadjuvante avec PELF-protocoll contre la chirurgie seule dans le traitement du carcinome gastrique avancé
Background
Résumé Dans une rétrospective étude, nous avons analysé l'impact de la chimiothérapie néoadjuvante (CTx) avec le PELF - protocole (cisplatine, épirubicine, Leukovorin, 5-fluorouracile) sur la mortalité, la récurrence et le pronostic des patients atteints d'un carcinome gastrique avancé, UICC stades Ib-III
Méthodes.
64 patients ont été inclus. 26 patients ont reçu néoadjuvante CTx suivie par une résection chirurgicale, 38 a reçu une résection chirurgicale seulement. Tumeur mise en scène a été réalisée par endoscopie, échoendoscopie, la tomodensitométrie et la laparoscopie. Les patients ont organisé Ib - III a reçu deux cycles de CTx selon le PELF-protocole. La chimiothérapie adjuvante n'a pas été effectuée du tout. Résultats de
réponse complète (CR) ou partielle (PR) a été observée chez 20 patients (77%), 19% montrant CR et 58% PR. Aucun bénéfice n'a été observée chez 6 patients (23%). Deux de ces 6 patients ont affiché une progression tumorale au cours de la CTx. toxicité majeure a été définie comme étant de grade 3 ou 4 neutropénie ou des effets secondaires gastro-intestinaux. Un patient est décédé sous CTx à cause de neutropénie et a été exclu de la collectivité globale du patient. Le taux de résection curative était de 77% après CTx et 74% après la chirurgie seule. Le taux de morbidité périopératoire après CTx était de 39% contre 66% après résection seulement. Le taux de récidive après CTx était de 38% et 61% après la chirurgie seule; nous avons détecté une réduction efficace de la récidive locorégionale (12% contre 26%). La survie globale était de 38% après CTx et 42% après résection seulement. Les taux de survie à 5 ans était de 45% chez les répondeurs, 20% non - répondeurs et 42% chez les patients seulement réséquées. Une analyse de sous-groupe indique que les intervenants de stade III tumeurs peuvent bénéficier à l'égard de leur survie à 5 ans chez les patients comparables sans néoadjuvante CTx. Comme prévu, les non-répondeurs avec III tumeurs de stade ne bénéficient pas à l'égard de leur survie. Le 5-year-survie a été estimés à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier et comparées en utilisant un test log-rank.
Conclusion
Chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avancé, néoadjuvante CTx avec le protocole PELF- réduit de manière significative le taux de récidive, en particulier locorégionale, par rapport à la chirurgie seule. Dans notre étude, il n'y avait aucun avantage de survie globale après une période de suivi de 5 ans. Seul un sous-groupe de patients atteints de tumeurs de stade III semblent bénéficier de manière significative à long terme de néoadjuvante CTx.
Mots-clés
La chimiothérapie néoadjuvante PELF Cancer gastrique avancé Contexte
carcinome gastrique est le deuxième GI-cancer le plus commun avec un mauvais pronostic général [1]. La résection chirurgicale est la seule option de traitement curatif chez les patients affligés. Préjudiciable, le taux de résection global est aussi bas que 33%, et moins de 60% de ces patients R0-résection est possible [2, 3]. Au moment du diagnostic, la moitié des patients souffrent d'une maladie tumorale avancée faisant résection curative au mieux incertain [1, 2]. La probabilité de métastases ganglionnaires augmente rapidement avec la profondeur d'infiltration. Déjà patients atteints de tumeurs de stade IB ont une forte probabilité de métastases ganglionnaires et ont donc un taux élevé de récidive allant jusqu'à 69%, même après une chirurgie curative [1, 2, 4]. récidive locorégionale est la plus fréquente (87%), mais péritonéale et des métastases du foie se produit aussi bien (13%) [5, 6]. Ces données illustrent clairement l'importance de la détection d'un cancer gastrique à un stade précoce.
Le taux de survie courant à travers tous les stades de la tumeur est comprise entre 40% et 50% et encore atteint principalement par une exérèse chirurgicale [7]. Seuls les patients avec Ia-tumeurs ont un assez bon pronostic avec un taux de survie à 5 ans de 83%. Les taux de survie des patients atteints de tumeurs plus avancées diminue rapidement à 69% chez les patients atteints de tumeurs Ib, 43% au stade II, 28% au stade III et de 8,7% au stade IV patients [8-15].
Chimiothérapie périopératoire était pensé pour améliorer ce sombre pronostic, en particulier chez les patients atteints stades tumoraux avancés (UICC Ib-III) par le bas-staging de la tumeur et en augmentant le taux de résection curative [1, 2, 16]. rayonnement peropératoire ou adjuvant radio- /chimiothérapie avec divers régimes ne réduisent en fait avec succès récidive locorégionale, mais ne parviennent pas à améliorer les résultats à long terme [5, 11-15].
La chimiothérapie néoadjuvante (CTx) d'autre part on croit pour réduire peropératoire diffusion des cellules tumorales ainsi que micrométastases occultes. Stratégiquement, il est à espérer que cela peut augmenter le taux de résection curative et de réduire la récidive locorégionale, améliorant ainsi le pronostic du cancer gastrique avancé [2, 7, 17].
Méthodes
De Janvier 2000 à Décembre 2006, nous avons traité un total de 124 patients atteints de cancer de l'estomac. Tous les patients présentant un stade précoce des tumeurs (UICC Ia), les métastases à distance (foie ou péritoine), la localisation oesophagienne de la tumeur, la maladie maligne active concomitante ou mauvaise foie et les fonctions rénales et les patients qui niaient CTx ont été exclus de notre étude. 64 patients de stade Ib - III carcinome gastrique ont été inclus. Ils ont reçu soit un traitement de modalité combinée avec néoadjuvante CTx et une intervention chirurgicale ou résection chirurgicale seulement. Tous les patients ont choisi la chimiothérapie après consentement éclairé. Toutes les données ont été évalués rétrospectivement.
Staging a été réalisée en utilisant la classification AJCC /UICC au moyen d'endoscopie, échographie endoscopique, la tomodensitométrie et la laparoscopie. La procédure chirurgicale standard composée de gastrectomie totale et comportait D-2 lymphadénectomie. gastrectomie Total partiel et D2-lymphadénectomie ont été limitées aux premiers stades de type intestinal cancers du tiers distal de l'estomac. Les marges de résection ont été examinés par des coupes congelées peropératoire. Néoadjuvante CTx a été administré selon le PELF protocole en deux cycles à 0 et 6 semaines: cisplatine 40 mg /m 2, épirubicine 35 mg /m 2, leucovorine 500 mg /m 2 et 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. La chimiothérapie a été interrompue dans les cas de gastro-intestinaux et de grade 2 à 4 toxicités hématologiques. À la suite de CTx, un second CT-scan, l'endoscopie et l'échographie endoscopique ont été réalisées Reprendre le tumeur. Une réponse objective a été évaluée par un examen histologique et classé comme «complète», «partielle» ou «pas de réponse». la régression histologique a été classé comme «petit», «modéré» ou «fort». Les deux groupes ont été comparés par rapport à l'âge, le sexe, les symptômes, le diagnostic, la localisation de la tumeur (proximale /distale), histologie (type Lauren et classification de l'OMS), le classement (faible, moyen, élevé), l'étendue de la chirurgie (total /subtotale gastrectomie) et l'état de la résection (R0 /R1). critères Endpoint a eu des complications pendant la thérapie, la récurrence de la tumeur et la survie. En outre, les intervenants et les non-répondeurs ont été comparés en ce qui concerne l'achèvement de CTx, la distribution des stades tumoraux, l'état de la résection et la survie à long terme (5 ans de suivi). Le 5-year-survie a été estimés à l'aide d'une courbe de Kaplan-Meier et comparées en utilisant un test log-rank. Le suivi clinique a duré le temps du diagnostic initial du cancer gastrique jusqu'à ce que la dernière visite enregistrée dans les dossiers cliniques de notre «Comprehensive Cancer Centre Freiburg 'ou le jour de la mort. Tous les cas de décès postopératoire, y compris les patients qui sont morts d'autres causes, ont été inclus dans l'analyse de survie.
Tous les calculs statistiques ont été effectuées en utilisant SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) logiciel. L'analyse statistique a été réalisée en utilisant X test, test t, et le test exact de Fisher. Les résultats ont été considérés comme statistiquement significatifs à P < Résultats de 0,05.
Un patient, qui sont morts sous chimiothérapie néoadjuvante, ont été exclues. Au total, 64 patients atteints d'un carcinome gastrique avancé ont organisé UICC Ib-III ont été inclus dans l'étude. 26 d'entre eux ont reçu préopératoire CTx suivie d'une résection chirurgicale. Les 38 autres patients ont reçu seulement une résection. Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées dans les deux groupes (Tableau 1). L'âge médian était 67,86 ans. Il y avait 21 femmes et 43 hommes. Etape Ib a été diagnostiqué chez 12 patients (19%), le stade II dans 20 (31%) et le stade III dans 32 (50%). La tumeur a été localisé dans l'estomac proximal chez 46 patients. Le plus souvent, un peu différencié (G3) intestinale de type Lauren (36/64) tumeur a été trouvé. Tous les 64 patients ont subi une résection chirurgicale. 56 patients ont reçu une gastrectomie totale avec D2-lymphadénectomie, 8 patients ont reçu gastrectomie subtotale dans les cas des stades précoces de la tumeur et des tumeurs de type intestinal avec la localisation distale. Le taux de résection curative globale (R0) était de 75% (n = 48/64). Ainsi, par définition, 16 patients ont reçu une résection non curative (R1) .Table 1 Caractéristiques des patients (n = 64)
néoadjuvante CTx
Surgery n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Âge
médian (années)
64,5
73
(plage)
(38-76 )
(43-91)
Sex
6
15
Tumor la localisation de 20
23
femelles des mâles
proximal
20
26
distal 6
12
procédure chirurgicale
gastrectomie totale
25
31
gastrectomie total partiel 1
7
26
38
résection
Curatif de D2-lymphadénectomie (R0)
20
28
palliatifs (R1)
6
étape 10
UICC ,
préthérapeutique Ib 2
10
II
7
13
17
15
III classification OMS
adénocarcinome
20
31
carcinome Signet cellule
6
7
classement
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-classification
Intestinal
15
21
dIFFUSE
11
17
préopératoire CTx a été administré dans 26 et complété chez 18 patients. Dans 8 cas, CTx a été interrompu en raison de la toxicité gastro-intestinale, à savoir des nausées, des vomissements et la diarrhée (n = 3/26), la toxicité hématologique, soit neutropénie (n = 2/26), une régression complète de la tumeur précoce dans un cas et la progression de la tumeur dans 2 autres patients. Nous avons observé un taux de réponse histologique de 77% (n = 20/26), 5 patients montrant complète et 15 patients présentant une réponse partielle. Aucun bénéfice histologique a été détectée chez 6 patients (23%). En ce qui concerne le grade de régression de 75% a montré muqueux cicatrisation sous-total, ce qui est conforme à la regressiongrade 2; l'examen du tissu réséqué des autres patients a montré une nécrose complète. (Régression de grade a été examiné par JRSGC). La réponse histologique a été particulièrement significative chez les patients mis en scène UICC III. Le tableau 2 montre avant par rapport à la mise en scène de la tumeur postopératoire dans les deux groupes. Le taux de résection curative après néoadjuvante CTx était de 77% (n = 20/26) et a été réalisé en 17 intervenants et 3 non-répondeurs. R1-résection a été diagnostiqué dans 6 cas (3 intervenants et 3 non-répondeurs) .Table 2 Comparaison de la distribution de stade de la tumeur avant et après la chimiothérapie (downstaging) et la résection seulement
UICC
néoadjuvante CTx (n = 26/64)
chirurgie (n = 38/64)
Avant CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative complications développées dans 35 des 64 patients. Le taux de complications était de 39% dans le groupe avec la chimiothérapie (n = 10/26) et 66% après résection chirurgicale seulement (n = 25/38). Les complications communes telles que la pneumonie (7/64), l'embolie pulmonaire (2/64) et l'infection urinaire (1/64) ont été plus fréquentes dans le groupe sans neodjuvant CTx. Complication comme la thrombose veineuse profonde est apparue dans les deux groupes avec la même fréquence (2/64). Entre les deux groupes, il n'y avait pas de différence par rapport au taux de complication chirurgicale, qui a surgi dans 8 des 26 patients postérieurs à CTx et 15 de 38 patients après résection seulement. une fuite anastomotique est survenue chez 12% après CTx et 11% après résection seulement. Aussi obstruction intestinale (3/64), l'alimentation retardée (5/64) et infection de la plaie (8/64) ne sont pas plus fréquents dans le groupe avec CTx (tableau 3) .Table 3 Complications
néoadjuvante CTx (n = 26/64)
chirurgie (n = 38/64)
fuite anastomotique 3
4
nourriture retardée
0
5
occlusion intestinale
2 1
infection de la plaie 3
5 1
6
infection urinaire de pneumonie
0
1
embolie pulmonaire
0 2
thrombose veineuse profonde 1
1
Le taux global de récidive était de 52% (n = 33/64). CTx a réduit le taux de récidive générale et était de 39% dans le groupe néoadjuvant contre 63% dans le seul groupe de chirurgie (tableau 4). Surtout récidive locorégionale a été réduite après la chimiothérapie et a eu lieu dans 12% contre 26% après résection seulement. métastases ganglionnaires simplement survenus chez des patients seulement réséquées. Cependant, la récurrence ou lointaines métastases péritonéales ne pouvaient pas être évitées par CTx.Table 4 Localisation de récidive
néoadjuvante CTx (n = 26/64) Chirurgie
(n = 38/64)

local 3
10
péritonéale 3 4
métastases ganglionnaires
0
5
métastases à distance
4
5
La survie globale n'a pas été améliorée par CTx (Figure 1). Le taux de survie à 5 ans était de 38% après CTx contre 42% après la chirurgie seule. Pas même une analyse de sous-groupe comparant les intervenants avec les patients que réséquées a montré un bénéfice de CTx. Le taux de survie à 5 ans de répondeurs était de 44% par rapport au-dessus mentionné 42% après la chirurgie seulement. Les non-répondeurs à CTx avaient un taux de survie pire de 20% (figure 2). Figure 1 La survie des patients avec une chimiothérapie préopératoire contre chirurgie seule (Log rank p = 0,580).
Figure 2 Survie des intervenants, les non-répondeurs et les patients ne réséquées (Log rank p = 0.283).
Une analyse de sous-groupe de patients avec le stade préopératoire III tumeurs ont montré une survie significativement améliorée chez les répondeurs à la chimiothérapie par rapport aux patients sans réponse (p = 0,002) (Figure 3). Figure 3 courbes de survie des intervenants, les patients sans chimiothérapie néoadjuvante et non-répondeurs à la chimiothérapie néoadjuvante de stade III UICC seulement (log rank p = 0,002).
Discussion
Le mauvais pronostic du cancer de l'estomac est resté inchangé pour les 2 dernières décennies, avec un taux de 5 ans, la survie comprise entre 40% et 50%. La chirurgie est la seule option de traitement curatif pour la maladie localement avancé. En outre, la plupart des patients sont initialement diagnostiqués à des stades avancés de la tumeur. Malgré résection curative (R0), le taux global de récidive est de 69%. rechute locorégionale (87%), ainsi que la métastase lymphatique et péritonéale ont une forte probabilité [1, 4, 6]. Radiothérapie et la chimiothérapie visent à contrôler la propagation de la tumeur locale et l'élimination des cellules tumorales disséminées à prolonger la survie [18]. rayonnement peropératoire a réussi à réduire la rechute locorégionale, mais a échoué dans l'amélioration de la survie globale [5]. La mise en œuvre des palliatifs PELF-CTx a eu un impact significatif sur la survie médiane [19]. Par conséquent, nous avons étudié l'influence de ce protocole dans le cadre néoadjuvante sur la morbidité et la mortalité, la récurrence de la tumeur et le pronostic.
En ce qui concerne la taille, notre étude se situe dans le tiers inférieur de la littérature actuelle [1, 2, 5, 20]. En ce qui concerne l'âge (médiane 69 ans), le manque de symptomatologie spécifique dans les stades de tumeurs précoces et les symptômes typiques à un stade avancé de cancer de l'estomac, le diagnostic /mise en scène et la localisation de la tumeur, notre population d'étude compare bien avec des essais similaires [1, 2, 5, 20]. En outre, nos critères d'inclusion sont très semblables à des études comparables [1, 2, 20]. Dans notre étude, les patients avec UICC stades Ib-III, un diagnostic par imagerie, ont été inclus. Dans les essais comparables, seuls les patients de stade IV et M + ou stades seulement IIIa /b et IV ont été inclus [1, 7, 20] préopératoire CTx de. Vise à dévitalisation et la réduction des effectifs du tissu tumoral pour augmenter les chances de résection curative [ ,,,0],6]. Chez 20 patients (77%), il y avait une réponse histologique objective. Ceci est considérablement plus que dans d'autres études dans lesquelles la réponse histologique a été observée dans 17% à 50% des cas [1, 2, 20-22]. Une réponse exceptionnelle a été observée dans les cas de stade UICC III tumeurs (tableau 2). Chez ces patients, un bas-staging clair était reconnaissable [2, 6, 20]. Après CTx, le taux de résection curative était de 77%, dépassant ainsi rapporté des taux de l'ordre de 60% [2, 20] R0-résection. Cependant, par rapport au résultat chez les patients qui ont reçu une résection chirurgicale seulement (74%), nous avons trouvé aucune différence significative.
Une comparaison de la mise en scène de la tumeur pré- et postopératoire montre étonnamment faible précision du diagnostic mis en œuvre. Dans le groupe sans CTx, seulement 7 cas de 15 diagnostic de stade III tumeurs ont été vérifiées histologiquement. Dans le groupe avec CTx, seulement 3 des 17 cas ont été confirmés histologiquement. Cet effet peut cependant être expliqué par un bas-mise en scène de CTx. Les taux élevés R0-résection similaires dans les deux groupes d'étude peuvent être le signe de l'imprécision de diagnostic, ce qui suggère que les étapes tumorales plus tôt étaient dans le groupe CTx. Malheureusement, en expliquant ce rétrospectivement prouve irréalisable.
Préopératoire CTx espère réduire les taux de récidive (69%) en faisant une résection curative plus probable et en éliminant les micrométastases [2]. Dans notre étude, le taux de rechute était de 38% après CTx contre 63% après la chirurgie. D'autres études rapportent des taux de récurrence de 60% à 70% après CTx [5, 20]. Surtout récidive locale semble être réduite après la chimiothérapie préopératoire. 26% après la chirurgie seulement et 12% des patients atteints de CTx développé récidive locorégionale. Ces résultats sont comparables à la récidive locale après radiothérapie peropératoire (10%) [5]. Récurrence dans les ganglions lymphatiques n'a été observée que chez les patients sans CTx et est explicable par la réponse observée en particulier des micrométastases lymphatiques [20, 22]. Néanmoins, récidive dans le péritoine, 12% après CTx et 20% après la chirurgie, et métastases hépatiques ne pouvaient pas être évités et sont comparables à d'autres essais [23].
Abord et avant tout, néoadjuvante CTx vise la prolongation de la survie globale [6 ]. Malheureusement, nos résultats montrent que la survie globale n'a pas été améliorée dans ces conditions. Le taux de survie à 5 ans avec la chimiothérapie était de 38% contre 42% sans. Un essai comparable n'a pas réussi à démontrer un bénéfice de la chimiothérapie ainsi [2, 20]. essais actuels présument qu'une réponse histologique objective est un facteur pronostique important [2, 6]. Cependant, dans nos intervenants de l'étude avait pas de meilleurs résultats à long terme que les patients sans CTx (45% contre 42%) (figure 2) [2, 6, 20]. La seule exception à notre observation a été vu dans une analyse de sous-groupe de répondeurs avec III tumeurs de stade. Dans ce sous-groupe, le taux de survie à 5 ans était de 46% après CTx contre 31% après résection seulement (Figure 3).
Conclusion
Nous considérons le cancer gastrique avancé comme une maladie systémique. critères pronostiques significatifs sont récidive intrapéritonéale et local. Néoadjuvante CTx réussit à réduire la rechute locale, mais ne semble pas influer sur la survie globale. Malgré cette absence de bénéfice comme on le voit à tous les stades de la tumeur, un sous-groupe de patients atteints de stade III tumeurs semble bénéficier considérablement de néoadjuvante CTx. Cependant, il reste difficile de sélectionner ces patients en raison de la faible précision des diagnostics actuels. En résumé, les modalités thérapeutiques supplémentaires, telles que le traitement d'anticorps en combinaison avec les normes actuelles de traitement seront nécessaires pour améliorer le pronostic du cancer gastrique avancé
abréviations
CTx:.
Chimiothérapie

PELF:
cisplatine, épirubicine, Leukovorin, 5-fluorouracile
UICC:
Union internationale contre le cancer

CR: réponse
complète
PR: réponse partielle

AJCC:
américaine comité mixte sur le cancer
JRSGC:
société de recherche japonais pour le cancer gastrique 1995.
fichiers originaux soumis des déclarations des auteurs pour les images
Voici les liens vers les fichiers soumis originaux des auteurs pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff Auteurs 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff Auteurs fichier d'origine pour la figure 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff Auteurs fichier d'origine pour la figure 3 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.
Auteurs ' contributions
RC était responsable de la collecte de données et l'analyse des données et ont également fait la recherche documentaire. TO et RG ont fait la chirurgie et RG ont également créé la conception de l'étude. GM et IG ont pris soin des patients pendant la chimiothérapie et ont veillé à la bonne application selon le PELF-protocole. MF a effectué l'analyse statistique. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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