Virkningen af ​​neoadjuverende kemoterapi med Pelf-protocoll versus kirurgi alene i behandlingen af ​​fremskreden gastrisk carcinoma

Virkningen af ​​neoadjuverende kemoterapi med Pelf-protocoll versus kirurgi alene i behandlingen af ​​fremskreden gastrisk karcinom
Abstract
Baggrund
I en retrospektiv undersøgelse analyserede vi effekten af ​​neoadjuverende kemoterapi (CTx) med Pelf - protokol (Cisplatin, Epirubicin, leukovorin, 5-fluoruracil) på dødelighed, gentagelse og prognose af patienter med fremskreden gastrisk karcinom, UICC iscenesætter Ib-III
Metoder.
64 patienter blev medtaget. 26 patienter modtog neoadjuverende CTx efterfulgt af kirurgisk resektion, 38 modtog kirurgisk resektion alene. Tumor iscenesættelse blev udført ved endoskopi, endosonography, computertomografi og laparoskopi. Patienter iscenesat Ib - III modtog to cyklusser af CTx ifølge Pelf-protokollen. Adjuverende kemoterapi blev ikke udført overhovedet.
Resultater
Complete (CR) eller delvis respons (PR) blev set hos 20 patienter (77%), 19% viser CR og 58% PR. Ingen fordel blev observeret i 6 patienter (23%). To af disse 6 patienter viste tumor progression under CTx. Alvorlig toksicitet blev defineret som grad 3 og 4 neutropeni eller gastrointestinale bivirkninger. En patient døde under CTx grund af neutropeni og blev udelukket fra den samlede patientpopulation kollektiv. Den helbredende resektion sats var 77% efter CTx og 74% efter kirurgi alene. Den perioperative morbiditet efter CTx var 39% mod 66% efter kun resektion. Gentagelse sats efter CTx var 38% og 61% efter kirurgi alene; vi registreret en effektiv reduktion af locoregional recidiv (12% vs. 26%). Den samlede overlevelse var 38% efter CTx og 42% efter resektion alene. De 5-årige overlevelsesrater var 45% i respondenter, 20% i ikke - respondenter og 42% i kun resektion patienter. En undergruppe analyse viser, at respondenter med fase III tumorer kan drage fordel med hensyn til deres 5-års overlevelsen i sammenlignelige patienter uden neoadjuverende CTx. Som det kunne forventes, har non-respondere med stadium III tumorer ikke drage fordel med hensyn til deres overlevelse. Det 5-års-overlevelse blev tilnærmet ved hjælp af en Kaplan-Meier-kurve og sammenlignet ved hjælp af en log-rank test.
Konklusion
Hos patienter med fremskreden gastrisk karcinom, neoadjuverende CTx med PELF- protokollen reducerer recidivraten, især locoregionally, sammenlignet med kirurgi alene. I vores undersøgelse var der ingen samlet overlevelse fordel efter en 5-års follow-up periode. Alene en undergruppe af patienter med stadie III tumorer synes at gavne betydeligt på længere sigt fra neoadjuverende CTx.
Nøgleord
Neoadjuverende kemoterapi Pelf Avanceret mavekræft Baggrund
gastrisk karcinom er den anden mest almindelige GI-cancer med en generelt dårlig prognose [1]. Kirurgisk resektion er den eneste helbredende behandling mulighed i de ramte patienter. Skadeligt, den samlede resektion sats er så lav som 33%, og i mindre end 60% af disse patienter R0-resektion er mulig [2, 3]. På tidspunktet for diagnosen, lider halvdelen af ​​patienter med fremskreden tumorsygdom gør helbredende resektion usikker i bedste [1, 2]. Sandsynligheden for lymfeknudemetastase hurtigt stiger med dybden af ​​infiltration. Allerede patienter med stadium Ib tumorer har en høj sandsynlighed for lymfeknudemetastaser og derfor har en høj gentagelse hastighed på op til 69%, selv efter helbredende kirurgi [1, 2, 4]. Locoregional gentagelse er mest almindelig (87%), men peritoneal og levermetastaser forekomme såvel (13%) [5, 6]. Disse data dramatisk illustrere betydningen af ​​detektering gastrisk karcinom på tidligere stadier.
Aktuelle overlevelsesrate på tværs af alle tumor faser ligger i området mellem 40% og 50% og er stadig primært opnås ved kurativ kirurgisk resektion [7]. Kun patienter med Ia-tumorer har en rimelig god prognose med en 5-års overlevelse på 83%. De overlevelsesrater for patienter med mere avancerede tumorer hurtigt falder til 69% hos patienter med Ib tumorer, 43% i fase II, 28% i fase III og 8,7% i fase IV patienter [8-15].
Perioperative kemoterapi var menes at forbedre denne dystre prognose, især hos patienter med fremskredne tumor stadier (UICC Ib-III) ved ned-iscenesættelse tumor og øge antallet af helbredende resektion [1, 2, 16]. Intraoperativ stråling eller adjuverende radio- /kemoterapi med forskellige regimer gør faktisk med held reducere locoregional tilbagefald, men undlader at forbedre den langsigtede resultat [5, 11-15].
Neoadjuverende kemoterapi (CTx) på den anden side menes at reducere tumorcelle formidling intraoperativ samt okkulte mikrometastaser. Strategisk er det håbet, at det kan øge helbredende resektion sats og reducere locoregional tilbagefald og dermed forbedre prognosen for avancerede gastrisk karcinom [2, 7, 17].
Metoder
Fra januar 2000 til december 2006 behandlede vi i alt 124 patienter med gastrisk karcinom. Alle patienter med en tidlig tumor stadie (UICC la), fjernmetastaser (lever eller bughinde), øsofageal tumor lokalisering, samtidig aktiv malign sygdom eller dårlig lever og nyre funktioner og patienter, der nægtes CTx blev udelukket fra vores undersøgelse. 64 patienter med stadie Ib - III gastrisk karcinom blev inkluderet. De fik enten en kombineret modalitet behandling med neoadjuvant CTx og kirurgi eller kun kirurgisk resektion. Alle patienter valgte kemoterapi efter informeret samtykke. Alle data blev vurderet efterfølgende.
Staging blev udført ved hjælp af AJCC /UICC klassificering ved hjælp af endoskopi, endoskopisk sonografi, computertomografi og laparoskopi. Standarden kirurgiske procedure bestod af total gastrektomi og indebar D-2 lymphadenectomy. Subtotal gastrektomi og D2-lymphadenectomy var begrænset til tidlige stadier af intestinal-type kræft i den distale tredjedel af maven. Resektionsrandene blev undersøgt af frosne snit intraoperativt. Neoadjuverende CTx blev administreret i overensstemmelse med Pelf-protokollen i to cyklusser ved 0 og 6 uger: Cisplatin 40 mg /m 2, Epirubicin 35 mg /m 2, Leucovorin 500 mg /m 2 og 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. Kemoterapi blev afsluttet i tilfælde af gastrointestinale og lønklasse 2 til 4 hæmatologiske toksiciteter. Efter CTx, en anden CT-scanning, endoskopi og endoskopisk sonografi blev udført for at genopsætte tumoren. Mål respons blev vurderet ved histologisk undersøgelse og klassificeret som "komplet", "delvis" eller "intet svar". Histologisk regression blev klassificeret som "lille", "moderat" eller "stærk". Begge grupper blev sammenlignet med hensyn til alder, køn, symptomer, diagnose, tumor lokalisering (proksimal /distal), histologi (Lauren type og WHO klassifikation), klassificering (lav, medium, høj), omfanget af kirurgi (total /subtotal gastrektomi) og resektion status (R0 /R1). Endpoint kriterier var komplikationer under terapi, tumor tilbagefald og overlevelse. Desuden blev respondenter og ikke-respondenter i forhold med hensyn til færdiggørelsen af ​​CTx, distribution af tumor etaper, resektion status og langsigtede overlevelse (5-års opfølgning). 5 års-overlevelse blev tilnærmet ved anvendelse af en Kaplan-Meier-kurve og sammenlignes ved anvendelse af en log-rank test. Klinisk opfølgning spændte tiden fra første diagnose af mavekræft indtil den sidste registrerede besøg i de kliniske registreringer af vores 'Comprehensive Cancer Care Center Freiburg «eller dødsdagen. Alle tilfælde af postoperativ død, herunder patienter, der døde af andre årsager, blev inkluderet i overlevelse analyse.
Alle statistiske beregninger blev udført under anvendelse af SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) software. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af X-test, t-test, og Fishers eksakte test. Resultater blev betragtet som statistisk signifikante ved P < 0.05.
Resultater
En patient, der døde under neoadjuverende kemoterapi, blev udelukket. I alt 64 patienter med fremskreden gastrisk carcinoma iscenesat UICC Ib-III blev inkluderet i undersøgelsen. 26 af disse fik præoperativ CTx efterfulgt af kirurgisk resektion. De andre 38 patienter modtog kun resektion. Patient karakteristika var godt afbalanceret i begge grupper (tabel 1). Median alder var 67,86 år. Der var 21 kvinder og 43 mænd. Stage Ib blev diagnosticeret hos 12 patienter (19%), stadie II i 20 (31%) og stadium III i 32 (50%). Tumoren var placeret i den proximale mave i 46 patienter. Oftest en dårligt differentieret (G3) intestinal Lauren type (36/64) tumor blev fundet. Alle 64 patienter gennemgik kirurgisk resektion. 56 patienter fik total gastrektomi med D2-lymphadenectomy, 8 patienter fik subtotal gastrektomi i tilfælde af tidlig tumor etaper og tarm-type tumorer med distal lokalisering. Den samlede helbredende resektion sats (R0) var 75% (n = 48/64). Således definition 16 patienter fik ikke helbredende resektion (R1) .table 1 Patienter egenskaber (n = 64)
Neoadjuverende CTx
Kirurgi n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Age
Median (år)
64,5
73
(interval) Hotel (38-76 ) Hotel (43-91)
Sex
Mænd
20
23
Kvinder
6
15
Tumor lokalisering
Proximal
20
26
Distal
6
12
Kirurgisk procedure
Total gastrektomi
25
31
Subtotal gastrektomi
1
7
D2-lymphadenectomy
26
38
resektion
Helbredende (R0)
20
28
Palliativ (R1)
6
10
UICC stadium , pretherapeutic
Ib
2
10
II
7
13
III
17
15
WHO klassificering
adenocarcinom
20
31
Signet-cell carcinoma
6
7
Grading
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-klassifikation
Intestinal
15
21
Diffus
11
17
Præoperativ CTx blev administreret i 26 og afsluttet i 18 patienter. I 8 tilfælde blev CTx afbrudt på grund af gastrointestinal toksicitet, dvs. kvalme, opkastning og diarré (n = 3/26), hæmatologisk toksicitet, dvs. neutropeni (n = 2/26), komplet tidlig tumorregression i ét tilfælde og tumorprogression i yderligere 2 patienter. Vi observerede en histologisk responsrate på 77% (n = 20/26), 5 patienter, der viser komplet og 15 patienter viser delvis respons. Ingen histologiske fordel blev påvist i 6 patienter (23%). Med hensyn til regression klasse 75% viste submucosal subtotal ardannelse, der opfylder regressiongrade 2; undersøgelsen af ​​resekterede væv af de resterende patienter viste fuldstændig nekrose. (Regression kvalitet blev undersøgt af JRSGC). Den histologiske respons var særlig betydelig blandt patienter iscenesat UICC III. Tabel 2 illustrerer præ- versus postoperativ tumor staging i begge grupper. Den helbredende resektion sats efter neoadjuverende CTx var 77% (n = 20/26) og blev gennemført i 17 responders og 3 non-respondere. R1-resektion blev diagnosticeret i 6 tilfælde (3 responders og 3 non-respondere) .table 2 Sammenligning af tumor fase fordeling før og efter kemoterapi (downstaging) og resektion kun
UICC
Neoadjuverende CTx (n = 26/64)
Kirurgi (n = 38/64)
Før CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative komplikationer udviklet i 35 af 64 patienter. Den komplikation sats var 39% i gruppen med kemoterapi (n = 10/26), og 66% efter kirurgisk resektion kun (n = 25/38). Fælles komplikationer som lungebetændelse (7/64), lungeemboli (2/64) og urinvejsinfektion (1/64) forekom hyppigere i gruppen uden neodjuvant CTx. Komplikation som dyb venetrombose optrådte i begge grupper med samme frekvens (2/64). Mellem de to grupper var der ingen forskel i forhold til den kirurgiske komplikation sats, der opstod i 8 ud af 26 patienter efterfølgende til CTx og 15 af 38 patienter efter kun resektion. Anastomotiske lækage forekom hos 12% efter CTx og 11% efter kun resektion. Også tarmobstruktion (3/64), forsinket næring (5/64) og sårinfektion (8/64) var ikke hyppigere i gruppen med CTx (tabel 3) .table 3 Komplikationer
Neoadjuverende CTx (n = 26/64)
Kirurgi (n = 38/64)
anastomotiske lækage
3
4
Forsinket næring
0
5
Intestinal obstruktion
2
1
sårinfektion
3
5
Lungebetændelse
1
6
Urinvejsinfektion
0
1
Lunge emboli
0
2
Dyb venetrombose
1
1
Samlet gentagelse sats var 52% (n = 33/64). CTx reducerede den samlede gentagelse sats og var 39% i neoadjuverende gruppe versus 63% i den eneste kirurgi gruppen (tabel 4). Især locoregional tilbagefald blev reduceret efter kemoterapi og forekom i 12% mod 26% efter kun resektion. Lymfeknudemetastaser blot opstod i kun resektion patienter. Imidlertid kunne peritoneale tilbagefald eller fjernmetastaser ikke forhindres af CTx.Table 4 Lokalisering af tilbagefald
Neoadjuverende CTx (n = 26/64)
Kirurgi (n = 38/64)

Lokal
3
10
Peritoneal
3
4
lymfeknudemetastaser
0
5
Fjernmetastaser
4
5
samlede overlevelse ikke blev forbedret ved CTx (figur 1). Den 5-årige overlevelsesrate var 38% efter CTx versus 42% efter kun kirurgi. Ikke engang en undergruppe analyse sammenligner respondenter med kun resektion patienter viste en fordel for CTx. 5-års overlevelsesraten for respondere var 44% versus den ovennævnte 42% efter kun kirurgi. Ikke responderer på CTx havde en dårligere overlevelse på 20% (figur 2). Figur 1 Overlevelse af patienter med præoperativ kemoterapi versus kirurgi alene (Log rank p = 0580).
Figur 2 Overlevelse af respondenter, ikke-reagerende, og kun resektion patienter (Log rank p = 0283).
En undergruppe analyse af patienter med præoperativ fase III tumorer udviste en væsentlig forbedret overlevelse i responderer på kemoterapi sammenlignet med patienter uden respons (p = 0,002) (figur 3). Figur 3 Overlevelseskurver af respondenter, patienter uden neoadjuverende kemoterapi og non-responders på neoadjuverende kemoterapi med stadium III UICC kun (log rank p = 0,002).
Diskussion
dårlig prognose af gastrisk karcinom har været uændret i de sidste 2 årtier med et 5-års-overlevelse på mellem 40% og 50%. Kirurgi er den eneste helbredende behandling mulighed for lokalt fremskreden sygdom. Desuden er de fleste patienter oprindeligt diagnosticeret på avancerede tumor stadier. Trods helbredende resektion (R0), den samlede gentagelse sats er 69%. Locoregional tilbagefald (87%) samt lymfe og peritoneal metastase har en høj sandsynlighed [1, 4, 6]. Stråling og kemoterapi sigter mod at kontrollere lokal tumor spredning og eliminere disseminerede tumorceller at forlænge overlevelsen [18]. Intraoperativ stråling lykkedes at reducere locoregional tilbagefald, men mislykkedes i forbedring af den samlede overlevelse [5]. Den palliative implementering af Pelf-CTx haft en betydelig indvirkning på mediane overlevelse [19]. Derfor undersøgte vi indflydelsen af ​​denne protokol i neoadjuverende indstilling på sygelighed og dødelighed, tumor tilbagefald og prognose.
Vedrørende størrelse, vores undersøgelse spænder i den nederste tredjedel af nuværende litteratur [1, 2, 5, 20]. Med hensyn til alder (median 69 år), mangel på specifik symptomatologi i tidlige tumor stadier og typiske symptomer i fremskredne stadier af mavekræft, diagnose /iscenesættelse og tumor lokalisering, vores undersøgelse befolkning sammenligner godt med lignende forsøg [1, 2, 5, 20]. Desuden er vores inklusionskriterier er meget lig sammenlignelige undersøgelser [1, 2, 20]. I vores undersøgelse, patienter med UICC iscenesætter Ib-III, diagnosticeret ved billeddannelse, blev medtaget. I sammenlignelige forsøg, kun patienter med stadium IV og M + eller kun stadier IIIa /b og IV blev medtaget [1, 7, 20].
Præoperativ CTx sigter mod devitaliserende og downsizing tumorvæv at øge chancen for kurativ resektion [ ,,,0],6]. Hos 20 patienter (77%), der var en objektiv histologisk respons. Dette er betydeligt mere end i andre undersøgelser, hvor histologiske respons blev observeret i 17% til 50% af tilfældene [1, 2, 20-22]. En ekstraordinær respons blev observeret i tilfælde af UICC stadium III tumorer (tabel 2). Hos disse patienter en klar ned-staging var genkendelige [2, 6, 20]. Efter CTx, den helbredende resektion sats var 77%, hvilket overstiger rapporteret R0-resektion satser på omkring 60% [2, 20]. Men sammenlignet med resultatet i patienter, der modtog kirurgisk resektion kun (74%), fandt vi ingen signifikant forskel.
En sammenligning af præ- og postoperativ tumor staging viser en overraskende lav nøjagtighed af gennemførte diagnostik. I gruppen uden CTx kun 7 tilfælde af 15 diagnosticeret stadie III tumorer blev verificeret histologisk. I gruppen med CTx blev kun 3 af 17 sager bekræftet histologisk. Denne effekt kan dog forklares ved en ned-iscenesættelse af CTx. De tilsvarende høj R0-resektion satser i begge studiegrupper kan være tegn på diagnostisk unøjagtighed, hvilket tyder på, at mere tidligere tumor stadier var i CTX gruppen. Desværre, der forklarer dette i bakspejlet viser sig umuligt.
Præoperativ CTx er håbet at reducere tilbagefald satser (69%) ved at gøre helbredende resektion mere sandsynlig, og ved at fjerne mikrometastaser [2]. I vores undersøgelse, at tilbagefald sats var 38% efter CTx versus 63% efter operationen. Andre undersøgelser rapporterer tilbagefald satser på 60% til 70% efter CTx [5, 20]. Især lokalt recidiv synes at blive reduceret efter præoperativ kemoterapi. 26% efter kirurgi kun og 12% af patienterne med CTx udviklet locoregional gentagelse. Disse resultater er sammenlignelige med den lokale tilbagefald efter intraoperativ stråling (10%) [5]. Gentagelse i lymfeknuder blev kun set hos patienter uden CTx og kan forklares ved den observerede respons især lymfe mikrometastaser [20, 22]. Ikke desto mindre kunne tilbagefald i bughinden, 12% efter CTx og 20% ​​efter operationen, og levermetastaser ikke forhindres, og var sammenlignelige med andre forsøg [23].
Først og fremmest, neoadjuverende CTx sigter forlænge den samlede overlevelse [6 ]. Desværre, vores resultater viser, at den samlede overlevelse ikke forbedres under disse betingelser. Den 5-årige overlevelsesrate med kemoterapi var 38% mod 42% uden. En sammenlignelig forsøg ikke påvist en fordel for kemoterapi samt [2, 20]. Aktuelle forsøg hypotesen, at en objektiv histologiske respons er en vigtig prognostisk faktor [2, 6]. Men i vores undersøgelse responders havde nogen bedre langsigtet resultat end patienter uden CTx (45% versus 42%) (figur 2) [2, 6, 20]. Den eneste undtagelse til vores observation blev set i en undergruppe analyse af respondenter med stadie III tumorer. I denne undergruppe, 5-årige overlevelsesrate var 46% efter CTx versus 31% efter resektion kun (figur 3).
Konklusion
Vi betragter fremskreden mavekræft som en systemisk sygdom. Meningsfuld prognostiske kriterier er intraperitoneal og lokalt recidiv. Neoadjuverende CTx lykkes reducere den lokale tilbagefald, men synes ikke at påvirke den samlede overlevelse. På trods af denne manglende fordele som set på tværs af alle tumor etaper, en undergruppe af patienter med stadium III tumorer synes at drage væsentligt fra neoadjuverende CTx. Men det er stadig en udfordring at vælge disse patienter på grund af den lave nøjagtighed nuværende diagnostik. Sammenfattende vil yderligere terapeutiske modaliteter, såsom antistof behandling i kombination med gældende standarder for behandling være nødvendig for at forbedre prognosen for fremskreden mavekræft
Forkortelser
CTx:.
Kemoterapi


Pelf:
cisplatin, Epirubicin, leukovorin, 5-fluoruracil
UICC:
Union Internationale contre le cancer

CR:
Komplet respons
PR:
Delvis respons
AJCC:
amerikansk fælles udvalg om kræft
JRSGC:
Japansk forskning samfund for mavekræft 1995.
erklæringer
Forfattere 'originale indsendte filer til billeder
Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 3 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere ' bidrag
RC var ansvarlig for dataindsamling og analyse af data, og også gjorde forskningslitteratur. TO og RG gjorde kirurgi og RG skabte også undersøgelsens design. GM og IG tog sig af patienterne under kemoterapi og sikret den rigtige ansøgning i henhold til Pelf-protokollen. MF udført statistikken analyse. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Interleukin-8 er den mest opreguleret gen i hele genomet profilering af H. pylori udsat gastriske epitelceller
• Trends og resultater i behandling af gastrisk kræft end sidste to årtier på enkelt østeuropæisk centrum: en kohorte undersøgelse