Влияние неоадъювантной химиотерапии с PELF-Protocoll по сравнению с только хирургическим лечением при лечении распространенного желудка carcinoma

Влияние неоадъювантной химиотерапии с PELF-Protocoll по сравнению с только хирургическим лечением при лечении поздних стадий рака желудка
Аннотация
Справочная информация
В ретроспективном исследование мы проанализировали влияние неоадъювантной химиотерапии (CTX) с PELF - протокол (цисплатин, Эпирубицин, Leukovorin, 5-фторурацил) на смертность, рецидивов и прогноз пациентов с поздними стадиями рака желудка, UICC стадий Ib-III
методы.
64 пациентов были включены. 26 пациентов получали неоадъювантной СТх с последующей хирургической резекции, 38 получили только хирургическую резекцию. Опухоль постановка была выполнена эндоскопии, эндосонографии, компьютерной томографии и лапароскопии. Пациенты поставил Ib - III получил два цикла CTX согласно PELF-протоколу. Адъювантная химиотерапия не проводилась вообще.
Результаты
Complete (CR) или частичный ответ (PR) наблюдался у 20 пациентов (77%), 19%, показывая CR и 58% PR. Ни одна выгода не наблюдалась у 6 больных (23%). Два из этих 6 пациентов показаны прогрессии опухоли во время CTX. Основные токсичность была определена как 3-й степени до 4 нейтропения или желудочно-кишечных побочных эффектов. Один пациент умер при CTX из-за нейтропении и был исключен из общего коллектива пациента. Лечебный курс резекцию составила 77% после того, как CTX и 74% после того, как только операции. Периоперационная уровень заболеваемости после CTX составила 39% против 66% после того, как только резекции. Рецидив ставка после CTX составила 38% и 61% после того, как только хирургическое лечение; мы обнаружили эффективное снижение локорегионального рецидивов (12% против 26%). Общая выживаемость составила 38% после того, как CTX и 42% после того, как только резекции. Показатели 5-летней выживаемости были 45% в ответчиков, 20% в не - ответчики и 42% в только резецированных пациентов. Анализ подгрупп указывает на то, что ответчики со стадией III опухоли могут воспользоваться в отношении их 5-летней выживаемости в сопоставимых пациентов без неоадъювантной CTX. Как и следовало ожидать, не реагирующими со стадией опухоли III не получают выгоды с точки зрения их выживания. 5-летней выживаемости была аппроксимирована с помощью кривой Каплана-Мейера и сравнивали с помощью лог-рангового теста.
Заключение
У пациентов с распространенным раком желудка, неоадъювантная СТх с протоколом PELF- значительно снижает частоту рецидивов, особенно locoregionally, по сравнению с только хирургическим лечением. В нашем исследовании, не было общего улучшения выживаемости после 5-летнего периода наблюдения. Один подгруппа пациентов с опухолями стадии III, по всей видимости значительные выгоды в долгосрочной перспективе от неоадъювантной CTX.
Ключевые слова
неоадъювантной химиотерапии PELF Распространенный рак желудка Предпосылки
Желудочный карцинома является вторым наиболее распространенным GI-рак с бедных общий прогноз [1]. Хирургическая резекция является единственным лечебным методом лечения пострадавших пациентов. Пагубного, общий уровень резекция по цене от 33% и менее чем 60% этих пациентов R0-резекция возможна [2, 3]. На момент постановки диагноза, у половины больных страдают от поздних стадиях заболевания опухоли делает целебным резекция в лучшем случае неопределенным [1, 2]. Вероятность узла метастазировании лимфатического быстро возрастает с увеличением глубины проникновения. Уже у больных с опухолями стадии Ib имеют высокую вероятность метастазов в лимфатических и поэтому имеют высокую частоту рецидивов до 69%, даже следуя хирургическое лечение [1, 2, 4]. Рецидивы Региональное увеличение опухоли наиболее часто (87%), но и перитонеальный метастаз печени, а также происходят (13%) [5, 6]. Эти данные резко иллюстрируют важность обнаружения рака желудка на ранних стадиях.
Текущий уровень выживаемости на всех этапах опухоли колеблется от 40% до 50%, и до сих пор в основном достигается путем лечебной хирургической резекции [7]. Только пациенты с опухолями IA-имеют достаточно хороший прогноз с 5-летней выживаемости 83%. Показатели выживаемости пациентов с более поздних стадиях раковых заболеваний быстро снижается до 69% у больных с опухолями Ib, 43% в II стадии, 28% в стадии III и 8,7% в стадии IV больных [8-15].
Периоперационная химиотерапия думал, чтобы улучшить этот прогноз тяжелое, особенно у больных с запущенными опухолевыми стадии (UICC Ib-III) с помощью понижающего постановки опухоли и увеличения скорости лечебной резекции [1, 2, 16]. Интраоперационная излучения или адъювант радио- /химиотерапии с различными режимами же на самом деле успешно уменьшить Локорегионарные рецидив, но не в состоянии улучшить долгосрочный результат [5, 11-15].
Неоадъювантной химиотерапии (CTX) с другой стороны, как полагают, для уменьшения распространения интраоперационной опухолевых клеток, а также оккультные микрометастазов. Стратегически, есть надежда, что это может увеличить скорость целебное засечки и уменьшить Локорегионарные рецидива, тем самым улучшая прогноз расширенному карциномы желудка [2, 7, 17].
Методы
С января 2000 года по декабрь 2006 года мы пролечили в общей сложности 124 пациентов с карциномой желудка. Все пациенты с ранней стадии опухоли (UICC Ia), отдаленных метастазов (печень или брюшины), локализация опухоли в пищеводе, сопутствующее активное злокачественное заболевание или плохой печени и функции почек и пациентов, отрицавшие CTX были исключены из нашего исследования. были включены III рак желудка - 64 пациентов со стадией Ib. Они получали либо комбинированного лечения с неоадъювантной CTX и хирургии или только хирургической резекции. Все пациенты выбрали химиотерапию после информированного согласия. Все данные были оценены ретроспективно.
Балетмейстер была выполнена с использованием классификации AJCC /UICC с помощью эндоскопии, эндоскопической эхографии, компьютерной томографии и лапароскопии. Стандартная хирургическая процедура состояла из тотальной гастрэктомии и повлекло за собой D-2 лимфаденэктомии. Итого гастрэктомия и D2-лимфаденэктомия были ограничены ранних стадиях кишечного типа рака дистальной трети желудка. Края резекции были рассмотрены замороженных срезов интраоперационно. Неоадъювантная СТх вводили в соответствии с PELF-протоколом в двух циклах при температуре от 0 до 6 недель: цисплатин 40 мг /м 2, эпирубицин 35 мг /м 2, Лейковорин 500 мг /м 2 и 5 -Fluoruracil 500 мг /м 2. Химиотерапия была прекращена в случаях желудочно-кишечного тракта и класса 2-х до 4-х гематологические токсичностью. После CTX, второй КТ, эндоскопии и эндоскопической эхографии были выполнены, чтобы restage опухоль. Объективный ответ оценивали гистологическим исследованием и классифицируются как "не будут выполнены", "частичный" или "нет ответа". Гистологическое регрессии оценивали как "маленький", "умеренный" или "сильный". Обе группы были сравнены по возрасту, полу, симптомы, диагностика, локализация опухоли (проксимальный /дистальный), гистологии (типа Lauren и классификации ВОЗ), оценка (низкий, средний, высокий), степень хирургии (общая /субтотальная гастрэктомии) , и статус резекцию (R0 /R1). Критерии конечных точек были осложнения во время терапии, рецидива опухоли и выживания. Кроме того, ответчики и не реагирующими сравнивали в отношении завершения CTX, распространения опухолевых стадий, статус резекции и выживания в долгосрочной перспективе (5-летнего наблюдения). 5-летней выживаемости была аппроксимирована с помощью кривой Каплана-Мейера и сравнивали с помощью лог-рангового теста. Клиническое наблюдение не натянутое время от первоначального диагноза рака желудка до последнего зарегистрированного визита в клинических записей нашего «Комплексный уход онкологического центра Фрайбурга" или в день смерти. Все случаи смерти после операции, в том числе больных, умерших от других причин, были включены в анализ выживаемости.
Все статистические расчеты были выполнены с помощью программы SPSS 15 (SPSS Inc., Чикаго) программного обеспечения. Статистический анализ проводили с помощью теста X, тест Т и точный критерий Фишера. Результаты считались статистически значимыми при Р &ЛТ; 0.05.
Результаты
один пациент, который умер при неоадъювантной химиотерапии, был исключен. В общей сложности 64 пациентов с прогрессирующим раком желудка поставил МСБР Ib-III были включены в исследование. 26 из них получили предоперационной СТх с последующим хирургической резекции. Остальные 38 пациентов получали только резекцию. Характеристики пациентов были хорошо сбалансированы в обеих группах (таблица 1). Средний возраст составлял 67,86 лет. Существовали 21 женщин и 43 мужчин. Этап Ib был диагностирован у 12 пациентов (19%), II этап в 20 (31%) и III стадии в 32 (50%). Опухоль была расположена в проксимальной части желудка у 46 больных. Чаще всего, слабо дифференцированы (G3) кишечный тип Lauren (36/64) опухоль была обнаружена. Все 64 пациентов подверглись хирургической резекции. 56 пациентов получили общее гастрэктомию с D2-лимфодиссекции, 8 пациентов получали субтотальная гастрэктомия в случаях ранней стадии опухоли и опухоли кишечного типа с дистальной локализации. Общий лечебный курс резекцию (R0) составила 75% (n = 48/64). Таким образом, по определению, 16 пациентов получили не лечебную резекцию (R1) .table 1 Пациенты характеристики (п = 64)

Неоадъювантная СТх

хирургии п

(п = 26 /64)

(п = 38/64)

Возраст
Медиана (лет)
64,5
73
(диапазон)
(38-76 )
(43-91) Любительские секс
самцы
20
23
самки
6
15
локализации опухоли
проксимальное
20
26
Дистальный
6
12
Хирургическая процедура
Total гастроэктомия
25
31
Итого 1
резекции желудка
7
D2-лимфаденэктомия
26
38
резекция
Лечебное (R0)
20
28
паллиативная (R1)
6
10
UICC этап , pretherapeutic
Ib страница 2 из 10
II
7
13
III
17
15
классификации ВОЗ
аденокарциномы
20
31
Перстень-клеточного рака
6
7
Градация
G 1-2
6
21
G 3
20 <бр> 17
Lauren классификация
Кишечные
15
21
Диффузный
11
17
Предоперационное СТх вводили в 26 и был завершен в 18 пациентов. В 8 случаях, СТх была прервана из-за желудочно-кишечной токсичности, то есть тошнота, рвота и диарея (п = 3/26), гематологической токсичности, т.е. нейтропения (п = 2/26), полной регрессии опухоли в начале в одном случае и прогрессирования опухоли в еще 2 пациентов. Мы наблюдали гистологические скорость реакции 77% (n = 20/26), у 5 пациентов, показывающие полное и 15 пациентов, отображающие частичный ответ. Ни один гистологическое преимущество не было обнаружено у 6 пациентов (23%). В отношении регрессии класса 75% показал подслизистого субтотальную рубцевания, который соответствует regressiongrade 2; изучение удаленной ткани остальных пациентов наблюдалось полное некроз. (Регрессия сорт был осмотрен JRSGC). Гистологический ответ был особенно значимым среди пациентов поставил UICC III. Таблица 2 иллюстрирует заранее в сравнении с послеоперационной стадирования опухоли в обеих группах. Лечебный курс резекция после неоадъювантной CTX составила 77% (п = 20/26) и было сделано в 17 ответчиков и 3 неответчиков. R1-резекция был диагностирован у 6 (3 ответчиков и 3 неответчиков) .table 2 Сравнение распределения опухоли стадии до и после химиотерапии (понижение стадии) и резекции только
UICC

Неоадъювантная СТх (п = 26/64)

хирургии (п = 38/64)

Перед CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative осложнения развились у 35 из 64 пациентов. Частота осложнений составила 39% в группе с химиотерапией (n = 10/26) и 66% после хирургической резекции только (п = 25/38). Общие осложнения, такие как пневмония (7/64), легочная эмболия (2/64) и инфекции мочевыводящих путей (1/64) встречались чаще в группе без neodjuvant CTX. Усложнение как тромбоз глубоких вен появилась в обеих группах с одинаковой частотой (2/64). Между этими двумя группами не было никакой разницы в отношении к хирургическому частоты осложнений, которые возникли у 8 из 26 больных с последующими CTX и 15 из 38 пациентов после резекции только. Анастомотическое утечка произошла в 12% после CTX и 11% после того, как только резекции. Кроме того, кишечная непроходимость (3/64), задержка питание (5/64) и раневой инфекции (8/64) не были более частыми в группе с CTX (таблица 3) .table 3 Осложнения

неоадъювантной CTX (п = 26/64)

хирургии (п = 38/64)

Анастомотическое утечки
3 4
Delayed питание
0
5
Кишечная непроходимость страница 2 1
раневой инфекции
3 страница 5 пневмонией
1
6
ИМП
0
1
Lung эмболия
0 страница 2 тромбоз глубоких вен
1
1
Общая частота рецидивов составила 52% (п = 33/64). СТх снизило общую частоту рецидивов и составила 39% в группе неоадъювантной по сравнению с 63% в группе только хирургии (таблица 4). Особенно Локорегионарные рецидив был сокращен после химиотерапии и имели место в 12% против 26% после того, как только резекции. Метастазов в лимфоузлах только имели место в только резецированных пациентов. Тем не менее, перитонеального рецидива или отдаленные метастазы не могут быть предотвращены путем CTx.Table 4 локализации рецидива

неоадъювантной CTX (п = 26/64)

хирургии (п = 38/64)

Local страница 3 из 10
перитонеального
3 4
метастазов в лимфоузлах
0 страница 5 Отдаленные метастазы
4
5
общая выживаемость не была улучшена за счет CTX (Рисунок 1). Уровень 5-летняя выживаемость составила 38% после СТх по сравнению с 42% после того, как только операции. Даже не анализ подгрупп по сравнению с ответчиков только резецированных пациентов, показали преимущество CTX. 5-летняя выживаемость респондеров составила 44% по сравнению с выше 42% только после операции. Нечувствительны к CTX имели худший уровень выживаемости 20% (рисунок 2). Рисунок 1 Выживаемость больных с предоперационной химиотерапии по сравнению с только хирургическим лечением (Log ранг р = 0,580).
Рисунок 2 Выживание ответчиков, не реагирующих и только резецированных пациентов (Log ранг р = 0,283).
Анализ подгрупп пациентов с предоперационной стадии III опухоли показали значительное улучшение выживаемости у ответчиков к химиотерапии по сравнению с пациентами без ответа (р = 0,002) (рисунок 3). Рисунок 3 Кривые выживаемости реагирующих, у пациентов без неоадъювантной химиотерапии и нечувствительны к неоадъювантной химиотерапии со стадией III UICC только (срубы ранг р = 0,002).
Обсуждение
Бедный прогноз рака желудка остается неизменным в течение последних 2-х лет со скоростью 5-летней выживаемости в диапазоне от 40% до 50%. Хирургия является единственным лечебным вариантом лечения местно-распространенным заболеванием. Кроме того, большинство пациентов первоначально диагностируется на поздних стадиях опухоли. Несмотря на лечебную резекции (R0), общая частота рецидивов составляет 69%. Региональное увеличение опухоли рецидивы (87%), а также лимфатической и перитонеальный метастаз имеют высокую вероятность [1, 4, 6]. Лучевая и химиотерапия направлена ​​на контроль местного распространения опухоли и устранение распространяемых опухолевых клеток, чтобы продлить выживаемость [18]. Интраоперационная излучения удалось снизить Локорегионарные рецидив, но не в улучшении общей выживаемости [5]. Паллиативная реализация PELF-CTX оказали значительное влияние на медианы выживаемости [19]. Поэтому мы исследовали влияние этого протокола в неоадъювантной терапии на заболеваемость и смертность, рецидива опухоли и прогноза.
Что касается размера, наше исследование колеблется в нижней трети текущей литературы [1, 2, 5, 20]. Что касается возраста (средний возраст 69 лет), отсутствие специфической симптоматики на ранних стадиях опухоли и типичных симптомов на поздних стадиях рака желудка, диагностика /постановки и локализации опухоли, наше исследование популяции сравнивает хорошо с аналогичными исследований [1, 2, 5, 20]. Кроме того, наши критерии включения очень похожи на сопоставимых исследований [1, 2, 20]. В нашем исследовании пациенты с UICC стадий Ib-III, диагностированный по визуализации, были включены. В сопоставимых исследованиях, только у больных с IV стадией и М + или только этапы IIIa /б и IV были включены [1, 7, 20].
Предоперационное СТх направлена ​​на лишающий жизнеспособности и сокращения численности опухолевой ткани, чтобы увеличить вероятность лечебной резекции [ ,,,0],6]. У 20 больных (77%), возникла объективная гистологический ответ. Это значительно больше, чем в других исследованиях, в которых наблюдался гистологический ответ на 17% до 50% случаев [1, 2, 20-22]. Исключительный ответ наблюдался в случаях UICC стадии III опухолей (таблица 2). У этих пациентов четкое вниз постановка была узнаваема [2, 6, 20]. После CTX, лечебный курс резекцию составила 77%, что превышает темпы сообщили R0-резекцию около 60% [2, 20]. Тем не менее, по сравнению с результатом у пациентов, получавших только хирургическую резекцию (74%), мы не обнаружили никаких существенных различий.
Сравнение пред- и послеоперационного стадирования опухоли демонстрирует удивительно низкую точность реализованных диагностики. В группе без CTX, только 7 случаев 15 диагностирована III стадия опухоли были подтверждены гистологически. В группе с CTX, только 3 из 17 случаев были подтверждены гистологически. Этот эффект, однако, может быть объяснено понижающего постановкой CTX. Аналогичные высокие темпы R0-резекция в обеих исследуемых группах может свидетельствовать о диагностической неточностей, предполагая, что более ранние стадии опухоли были в группе CTX. К сожалению, объясняя это задним числом оказывается невыполнимым.
Предоперационное СТх надеяться снизить уровень рецидивов (69%), делая целебным резекция более вероятным и устранения микрометастазов [2]. В нашем исследовании частота рецидивов составила 38% после того, как СТх по сравнению с 63% после операции. Другие исследования сообщают о рекуррентные ставки 60% до 70% после CTX [5, 20]. Особенно местный рецидив, кажется, снижается после предоперационной химиотерапии. 26% после операции только и 12% пациентов с CTX разработала Локорегионарные рецидив. Эти результаты сравнимы с местным рецидивом после интраоперационного излучения (10%) [5]. Рецидив в лимфатических узлах наблюдалось только у пациентов без CTX и объяснима наблюдаемой реакции особенно лимфатических микрометастазов [20, 22]. Тем не менее, рецидив в брюшине, 12% после того, как CTX и 20% после операции, и печени метастазы не могут быть предотвращены, и были сопоставимы с другими исследованиями [23].
В первую очередь, неоадъювантной СТх стремится продлить общую выживаемость [6 ]. К сожалению, наши результаты показывают, что общая продолжительность жизни не улучшается при этих условиях. Уровень 5-летней выживаемости при химиотерапии составила 38% против 42% без. Сопоставимые испытание не удалось показать преимущество химиотерапии, а также [2, 20]. Текущие испытания предполагают, что объективный гистологический ответ является важным прогностическим фактором [2, 6]. Тем не менее, в нашем исследовании ответчиков не имели более долгосрочный результат, чем у пациентов без CTX (45% против 42%) (рисунок 2) [2, 6, 20]. Единственным исключением из нашего наблюдения был замечен в анализе подгруппы ответчиков со стадией опухоли III. В этой подгруппе показатель 5-летней выживаемости составила 46% после того, как СТх по сравнению с 31% после резекции только (рисунок 3).
Заключение
Мы рассматриваем поздних стадиях рака желудка как системное заболевание. Значимые прогностические критерии являются внутрибрюшинное и местный рецидив. Неоадъювантная СТх удается в снижении местного рецидива, но, похоже, не влияет на общую выживаемость. Несмотря на отсутствие выгоды, как видно на всех стадиях опухоли, подгруппа пациентов со стадией опухоли III-видимому, значительную выгоду от неоадъювантной CTX. Тем не менее, остается сложной задачей для выбора этих пациентов из-за низкой точности текущей диагностики. Таким образом, дополнительные терапевтические методы, такие как обработка антител в сочетании с действующими стандартами лечения будет необходимо улучшить прогноз поздних стадий рака желудка
Сокращения
СТх:.
Химиотерапия


PELF:
цисплатин, эпирубицин, Leukovorin, 5-фторурацил


UICC:
Internationale Contre Союз ле рак


CR:
Полный ответ


PR:
Частичный ответ


AJCC:
Американский Объединенный комитет по вопросам рака


JRSGC:
Японский исследовательское общество по поводу рака желудка 1995


оригинальные файлы поданных деклараций
авторов для изображений
Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы представленных авторов для изображений. 'Исходный файл для Рисунок 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff Авторского 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff авторов исходного файла для Рисунок 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff Авторского исходного файла для фигурного 3 конкурирующими интересами
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Авторы " вклад
RC был ответственным за сбор данных и анализа данных, а также сделал в научной литературе. TO и RG сделал операцию и RG также создал дизайн исследования. GM и IG заботился о больных во время химиотерапии и обеспечивается правильное применение в соответствии с PELF-протоколу. MF выполнил статистический анализ. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Интерлейкин-8 является самым повышающей регуляции генов в геноме всего профилирование антихеликобактерной п…
• Тенденции и результаты лечения рака желудка в течение последних двух десятилетий в одном восточноевропейско…