Impatto della chemioterapia neoadiuvante con PELF-protocoll contro la sola chirurgia nel trattamento di avanzata gastrica carcinoma

impatto della chemioterapia neoadiuvante con PELF-protocoll contro la sola chirurgia nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato
Abstract
sfondo
In una retrospettiva studio abbiamo analizzato l'impatto della chemioterapia neoadiuvante (CTx) con la PELF - protocollo (cisplatino, epirubicina, Leukovorin, 5-fluoruracile) sulla mortalità, la recidiva e la prognosi dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato, UICC fasi Ib-III
metodi.
64 pazienti sono stati inclusi. 26 pazienti hanno ricevuto neoadiuvante CTx seguita da resezione chirurgica, 38 hanno ricevuto solo la resezione chirurgica. Tumore messa in scena è stata eseguita per via endoscopica, endosonography, la tomografia computerizzata e la laparoscopia. I pazienti in scena Ib - III ha ricevuto due cicli di CTx secondo il PELF-protocollo. La chemioterapia adiuvante non è stata eseguita in tutte le nazioni. Risultati
risposta completa (CR) o parziale (PR) è stato osservato in 20 pazienti (77%), il 19% che mostra CR e il 58% PR. Nessun beneficio è stato osservato in 6 pazienti (23%). Due di questi 6 pazienti visualizzata la progressione del tumore durante CTx. Tossicità maggiore è stata definita come di grado 3 o 4 neutropenia o effetti collaterali gastrointestinali. Un paziente è morto sotto CTx a causa della neutropenia ed è stato escluso dal collettivo globale del paziente. Il tasso di resezione curativa è stata del 77% dopo CTx e il 74% dopo l'intervento chirurgico solo. Il tasso di morbilità perioperatoria dopo CTx è stata del 39% contro il 66% dopo solo la resezione. tasso di recidiva dopo CTx era del 38% e del 61% dopo l'intervento chirurgico da solo; abbiamo rilevato una riduzione efficace delle recidive locoregionali (12% contro 26%). La sopravvivenza globale è stata del 38% dopo CTx e il 42% dopo la resezione solo. I tassi di sopravvivenza a 5 anni erano il 45% nel responder, il 20% in non - responder e del 42% nei pazienti sottoposti a resezione solo. Un'analisi per sottogruppi indica che responder con stadio III tumori possono trarre beneficio rispetto alla loro sopravvivenza a 5 anni nei pazienti comparabili senza neoadiuvante CTx. Come prevedibile, non-responder con tumori fase III non hanno beneficiato rispetto alla loro sopravvivenza. Il 5-year-sopravvivenza è stato approssimato usando una curva di Kaplan-Meier e confrontata con un log-rank test.
Conclusione
in pazienti con carcinoma gastrico avanzato, neoadiuvante CTx con il protocollo PELF- riduce significativamente il tasso di recidiva, soprattutto locoregionale in fase, rispetto alla sola chirurgia. Nel nostro studio, non vi era alcun beneficio di sopravvivenza globale, dopo un periodo di follow-up di 5 anni. Solo un sottogruppo di pazienti con tumori in stadio III sembrano beneficiare in modo significativo nel lungo termine da neoadiuvante CTx.
Parole
chemioterapia neoadiuvante PELF avanzata cancro gastrico Sfondo
carcinoma gastrico è la seconda più comune GI-cancro con un cattiva prognosi globale [1]. La resezione chirurgica è l'unica opzione di trattamento curativo in pazienti afflitti. Negativamente, il tasso di resezione complessivo è partire da 33%, e in meno del 60% di questi pazienti R0 resezione è possibile [2, 3]. Al momento della diagnosi, la metà dei pazienti soffre di malattia tumorale avanzata facendo resezione curativa incerto nella migliore delle ipotesi [1, 2]. La probabilità di metastasi linfonodali aumenta rapidamente con la profondità di infiltrazione. Già pazienti con tumori fase Ib hanno un alto rischio di metastasi linfonodali e quindi hanno un alto tasso di recidiva fino al 69%, anche a seguito di chirurgia curativa [1, 2, 4]. recidiva locoregionale è più comune (87%), ma peritoneale e metastasi epatiche verificano pure (13%) [5, 6]. Questi dati illustrano drammaticamente l'importanza di individuare carcinoma gastrico nelle fasi precedenti.
Il tasso di sopravvivenza corrente attraverso tutte le fasi del tumore varia tra il 40% e il 50% ed è ancora raggiunto principalmente mediante resezione chirurgica curativa [7]. Solo i pazienti con IA-tumori hanno un ragionevolmente buona prognosi con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 83%. I tassi di sopravvivenza dei pazienti con tumori più avanzati diminuisce rapidamente al 69% in pazienti con tumori Ib, 43% in stadio II, 28% in stadio III e 8,7% in stadio IV pazienti [8-15].
Chemioterapia perioperatoria è stata pensato per migliorare questo la prognosi dire, specialmente nei pazienti con stadi tumorali avanzate (UICC Ib-III) di down-staging del tumore e l'aumento del tasso di resezione curativa [1, 2, 16]. radiazioni intraoperatoria o adiuvante Radio- /chemioterapia con diversi regimi fanno infatti ridurre con successo recidive loco-regionale, ma non riescono a migliorare a lungo termine esito [5, 11-15].
chemioterapia neoadiuvante (CTx), dall'altro si crede per ridurre intraoperatoria diffusione delle cellule tumorali così come micrometastasi occulte. Strategicamente, si spera che questo può aumentare il tasso di resezione curativa e ridurre le recidive loco-regionale, migliorando così la prognosi del carcinoma gastrico avanzato [2, 7, 17].
Metodi
Dal gennaio 2000 al dicembre 2006 abbiamo trattato un totale di 124 pazienti con carcinoma gastrico. Tutti i pazienti con una fase iniziale del tumore (UICC Ia), metastasi a distanza (fegato o del peritoneo), localizzazione del tumore esofageo, malattia maligna attiva concomitante o povero fegato e le funzioni renali e pazienti che negavano CTx sono stati esclusi dal nostro studio. 64 pazienti con stadio IB - III carcinoma gastrico sono stati inclusi. Hanno ricevuto sia una modalità di trattamento combinato con neoadiuvante CTx e chirurgia o solo la resezione chirurgica. Tutti i pazienti hanno scelto la chemioterapia dopo consenso informato. Tutti i dati sono stati valutati retrospettivamente.
Staging è stata effettuata utilizzando la classificazione AJCC /UICC mediante endoscopia, ecografia endoscopica, la tomografia computerizzata e la laparoscopia. La procedura chirurgica standard consisteva di gastrectomia totale e ha comportato D-2 linfoadenectomia. gastrectomia subtotale e D2-linfoadenectomia erano limitate a fasi iniziali di tipo intestinale tumori del terzo distale dello stomaco. I margini di resezione sono stati esaminati da sezioni congelate durante l'intervento. Neoadiuvante CTx è stato somministrato secondo il PELF-protocollo in due cicli a 0 e 6 settimane: Cisplatino 40 mg /m 2, epirubicina 35 mg /m 2, Leucovorin 500 mg /m 2 e 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. La chemioterapia è stata interrotta in caso di gastrointestinali e di grado 2 a 4 tossicità ematologiche. Successivamente alla CTx, una seconda TAC, endoscopia e ecografia endoscopica sono stati eseguiti per rimettere in scena il tumore. risposta obiettiva è stata valutata mediante esame istologico e classificata come "completo", "parziale" o "nessuna risposta". la regressione istologica è stata classificata come "piccolo", "moderata" o "forte". Entrambi i gruppi sono stati confrontati rispetto a età, sesso, sintomi, diagnosi, localizzazione del tumore (prossimale /distale), istologia (tipo Lauren e classificazione OMS), la classificazione (bassa, media, alta), estensione della chirurgia (totale /subtotale gastrectomia) , e lo stato di resezione (R0 /R1). criteri di endpoint erano complicazioni durante la terapia, la recidiva del tumore e la sopravvivenza. Inoltre, responder e non responder sono stati confrontati per quanto riguarda il completamento del CTx, distribuzione di stadi tumorali, lo stato di resezione e sopravvivenza a lungo termine (5 anni di follow-up). Il 5-year-sopravvivenza è stato approssimato usando una curva di Kaplan-Meier e confrontata con un log-rank test. Follow-up clinico ha misurato il tempo dalla diagnosi iniziale di cancro gastrico fino a quando l'ultima visita registrata sul libretto sanitario del nostro 'Comprehensive Cancer Care Center di Friburgo' o il giorno della morte. Tutti i casi di decesso post-operatorio, compresi i pazienti che sono morti per altre cause, sono stati inclusi nell'analisi di sopravvivenza.
Tutti i calcoli statistici sono stati eseguiti utilizzando SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) software. L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando test di X, t test, e test esatto di Fisher. I risultati sono stati considerati statisticamente significativi in ​​P < 0.05.
Risultati
un paziente, che sono morti sotto chemioterapia neoadiuvante, è stato escluso. In totale, 64 pazienti con carcinoma gastrico avanzato in scena UICC Ib-III sono stati inclusi nello studio. 26 di questi hanno ricevuto preoperatoria CTx seguita da resezione chirurgica. Gli altri 38 pazienti hanno ricevuto solo la resezione. Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate in entrambi i gruppi (Tabella 1). L'età media era 67,86 anni. C'erano 21 donne e 43 uomini. Fase Ib è stata diagnosticata in 12 pazienti (19%), fase II a 20 (31%) e la fase III in 32 (50%). Il tumore era situato nello stomaco prossimale in 46 pazienti. Più frequentemente, un scarsamente differenziato (G3) intestinale tipo Lauren è stata trovata (36/64) del tumore. Tutti i 64 pazienti sono stati sottoposti a resezione chirurgica. 56 pazienti hanno ricevuto gastrectomia totale con linfoadenectomia D2-, 8 pazienti hanno ricevuto gastrectomia subtotale in caso di primi stadi tumorali e tumori intestinali di tipo con la localizzazione distale. Il tasso di resezione curativa complessiva (R0) è stata del 75% (n = 48/64). Così, per definizione, 16 pazienti hanno ricevuto una resezione non curativo (R1) .table 1 Pazienti caratteristiche (n = 64)
neoadiuvante CTx
Chirurgia n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Età
mediana (anni)
64,5
73
(range)
(38-76 )
(43-91)
Sex
Maschi
20
23
femmine
6
15
Tumore localizzazione
prossimale
20
26
distale 6
12
procedura chirurgica
gastrectomia totale
25
31
gastrectomia subtotale
1 7
D2-linfoadenectomia
26
38
resezione
curativa (R0)
20
28
palliative (R1)
6 10
UICC stadio , preterapeutico
Ib
2 10
II 7
13
III
17
15
classificazione WHO
Adenocarcinoma
20
31
carcinoma a cellule Signet-
6 7
classificazione
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-classificazione
intestinale
15
21
Diffondere le
11
17
preoperatoria CTx è stato somministrato nel 26 e completato in 18 pazienti. In 8 casi, CTx è stata interrotta a causa di tossicità gastrointestinale, cioè nausea, vomito e diarrea (n = 3/26), tossicità ematologica, ovvero neutropenia (n = 2/26), completa regressione del tumore precoce in un caso e nella progressione del tumore in 2 ulteriori pazienti. Abbiamo osservato un tasso di risposta istologica del 77% (n = 20/26), 5 pazienti che mostrano completa e 15 pazienti che mostrano una risposta parziale. Nessun beneficio istologico è stato rilevato in 6 pazienti (23%). Per quanto riguarda il grado di regressione 75% ha mostrato sottomucosa cicatrizzazione subtotale, che soddisfa regressiongrade 2; l'esame del tessuto asportato dei rimanenti pazienti hanno mostrato una necrosi completa. (Regressione di grado è stato esaminato dal JRSGC). La risposta istologica è stata particolarmente significativa tra i pazienti in scena UICC III. La tabella 2 illustra pre contro la stadiazione del tumore postoperatorio in entrambi i gruppi. Il tasso di resezione curativa dopo neoadiuvante CTx è stata del 77% (n = 20/26) ed è stato realizzato in 17 soccorritori e 3 non-responder. R1-resezione è stata diagnosticata in 6 casi (3 responder e non responder 3) .table 2 Confronto della distribuzione stadio del tumore, prima e dopo la chemioterapia (downstaging) e la resezione solo
UICC
neoadiuvante CTx (n = 26/64)
Chirurgia (n = 38/64)
Prima CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative complicazioni sviluppate in 35 di 64 pazienti. Il tasso di complicanze è stata del 39% nel gruppo con la chemioterapia (n = 10/26) e il 66% dopo la resezione chirurgica solo (n = 25/38). Le complicazioni comuni come la polmonite (7/64), embolia polmonare (2/64) e infezione urinaria (1/64) si sono verificati più frequentemente nel gruppo senza neodjuvant CTx. Complication come trombosi venosa profonda è apparso in entrambi i gruppi con la stessa frequenza (2/64). Tra i due gruppi, non vi era alcuna differenza rispetto al tasso di complicazioni chirurgiche, sorto in 8 di 26 pazienti successivi alla CTx e 15 di 38 pazienti dopo la resezione solo. perdite anastomotica si è verificato nel 12% dopo CTx e l'11% dopo solo la resezione. Anche ostruzione intestinale (3/64), il nutrimento ritardato (5/64) e infezione della ferita (8/64) non erano più frequenti nel gruppo con CTx (Tabella 3) .table 3 Complicazioni
neoadiuvante CTx (n = 26/64)
Chirurgia (n = 38/64)
perdite anastomosi
3 4
nutrimento ritardata
0
5
intestinale ostruzione
2
1 infezione della ferita 3
5
polmonite
1 6
infezione urinaria
0
1
polmonare embolia
0 2
trombosi venosa profonda
1 1
Il coefficiente di recidiva è stata del 52% (n = 33/64). CTx ha ridotto il tasso di recidiva nel complesso ed è stato del 39% nel gruppo neoadiuvante rispetto al 63% nel gruppo solo intervento chirurgico (Tabella 4). Soprattutto recidiva loco-regionale è stata ridotta dopo la chemioterapia e si è verificato nel 12% contro il 26% dopo solo la resezione. metastasi linfonodali solo si sono verificati in pazienti solo resezione. Tuttavia, ricorrenza o distanti metastasi peritoneali non potevano essere evitati CTx.Table 4 localizzazione di recidiva
neoadiuvante CTx (n = 26/64)
Chirurgia (n = 38/64)

locale 3 10

peritoneale 3 4
metastasi linfonodali
0
5
metastasi a distanza
4
5
La sopravvivenza globale non è stato migliorato da CTx (Figura 1). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 38% dopo CTx contro il 42% dopo solo intervento chirurgico. Nemmeno un sottogruppo a confronto responder con i pazienti sottoposti a resezione solo ha mostrato un beneficio di CTx. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni di responder è stata del 44% rispetto al sopra menzionato 42% dopo solo intervento chirurgico. Non-responder ad CTx ha avuto un tasso di sopravvivenza peggiore del 20% (Figura 2). Figura 1 La sopravvivenza dei pazienti con la chemioterapia preoperatoria vs la sola chirurgia (Log rank p = 0.580).
Figura 2 sopravvivenza di intervento, non-responder ed i pazienti solo resezione (Log rank p = 0.283).
Un'analisi per sottogruppi di pazienti con fase preoperatoria dei tumori III hanno mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza nei responder alla chemioterapia rispetto ai pazienti senza risposta (p = 0,002) (Figura 3). Figura 3 curve di sopravvivenza di responders, pazienti senza chemioterapia neoadiuvante e non-responder alla chemioterapia neoadiuvante con stadio III UICC solo (log rank p = 0,002).
Discussione
La cattiva prognosi del carcinoma gastrico è rimasto invariato negli ultimi 2 decenni, con un tasso di 5 anni di sopravvivenza che varia tra il 40% e il 50%. La chirurgia è l'unica opzione di trattamento curativo per la malattia localmente avanzato. Inoltre, la maggior parte dei pazienti sono inizialmente diagnosticati in stadi tumorali avanzate. Nonostante resezione curativa (R0), il tasso di recidiva complessivo è del 69%. recidiva locoregionale (87%), così come metastasi linfatico e peritoneale hanno un alto rischio [1, 4, 6]. Radioterapia e la chemioterapia hanno lo scopo di controllare la diffusione locale del tumore e di eliminare le cellule tumorali disseminate per prolungare la sopravvivenza [18]. radiazioni intraoperatoria riuscito a ridurre la recidiva loco-regionale, ma non è riuscito a migliorare la sopravvivenza globale [5]. L'implementazione palliative di PELF-CTx ha avuto un impatto significativo sulla sopravvivenza media [19]. Pertanto, abbiamo studiato l'influenza di questo protocollo nel setting neoadiuvante sulla morbilità e la mortalità, la recidiva del tumore e la prognosi.
Quanto riguarda le dimensioni, il nostro studio spazia nel terzo inferiore della letteratura [1, 2, 5, 20]. Per quanto riguarda l'età (mediana 69 anni), la mancanza di una sintomatologia specifica nelle fasi tumore e sintomi precoci tipici in stadi avanzati del cancro gastrico, la diagnosi /stadiazione e la localizzazione del tumore, la nostra popolazione di studio regge bene il confronto con le prove simili [1, 2, 5, 20]. Inoltre, i nostri criteri di inclusione sono molto simili a studi analoghi [1, 2, 20]. Nel nostro studio, i pazienti con UICC stadi Ib-III, diagnosticata mediante imaging, sono stati inclusi. Negli studi analoghi, solo i pazienti con stadio IV e M + o stadi solo IIIa /B e IV sono stati inclusi [1, 7, 20]
. Preoperatoria CTx mira a devitalizzante e ridimensionamento tessuto tumorale per aumentare la possibilità di resezione curativa [ ,,,0],6]. In 20 pazienti (77%), ci fu una risposta istologica obiettiva. Questa è considerevolmente più che in altri studi in cui è stata osservata la risposta istologica nel 17% al 50% dei casi [1, 2, 20-22]. Una risposta eccezionale è stata osservata in casi di UICC fase III tumori (Tabella 2). In questi pazienti una chiara down-staging era riconoscibile [2, 6, 20]. Dopo CTx, il tasso di resezione curativa è stata del 77%, superando così i tassi di R0 resezione-segnalati di circa il 60% [2, 20]. Tuttavia, rispetto al risultato in pazienti che hanno ricevuto solo resezione chirurgica (74%), abbiamo trovato alcuna differenza significativa.
Un confronto tra messa in scena pre- e post-operatoria del tumore dimostra una sorprendentemente basso accuratezza della diagnostica implementate. Nel gruppo senza CTx, solo 7 casi di 15 diagnosticati tumori fase III sono stati verificati istologicamente. Nel gruppo con CTx, solo 3 su 17 casi sono stati confermati istologicamente. Questo effetto può tuttavia essere spiegato da un down-messa in scena di CTx. Gli alti tassi di simili R0 resezione-in entrambi i gruppi di studio possono essere indicativi di imprecisione diagnostica, il che suggerisce che le fasi del tumore più precedenti erano nel gruppo CTx. Purtroppo, spiegare questo in retrospettiva si rivela impraticabile.
Preoperatoria CTx si spera di ridurre i tassi di recidiva (69%), rendendo resezione curativa più probabile e micrometastasi eliminando [2]. Nel nostro studio, il tasso di recidiva è stata del 38% dopo CTx contro il 63% dopo l'intervento. Altri studi riportano tassi di recidiva del 60% al 70% a seguito CTx [5, 20]. Soprattutto recidiva locale sembra essere ridotta dopo la chemioterapia preoperatoria. 26% dopo l'intervento chirurgico solo e il 12% dei pazienti con recidiva loco-regionale CTx sviluppato. Questi risultati sono comparabili con la recidiva locale dopo radioterapia intraoperatoria (10%) [5]. Ricorrenza nei linfonodi è stato visto solo in pazienti senza CTx ed è spiegabile dalla risposta osservata in particolare di micrometastasi linfatici [20, 22]. Tuttavia, ricorrenza nel peritoneo, 12% dopo CTx e del 20% dopo l'intervento chirurgico, e metastasi epatiche non potevano essere prevenute ed erano paragonabili con altri studi [23].
In primo luogo, neoadiuvante CTx mira prolungare la sopravvivenza globale [6 ]. Purtroppo, i nostri risultati dimostrano che la sopravvivenza complessiva non è migliorata in queste condizioni. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni con la chemioterapia è stata del 38% contro il 42% a meno. Uno studio analogo non è riuscito a dimostrare un beneficio della chemioterapia come pure [2, 20]. prove attuali ipotizzano che una risposta istologica obiettivo è un importante fattore prognostico [2, 6]. Tuttavia, nei nostri responders di studio non ha avuto migliore risultato a lungo termine rispetto ai pazienti senza CTx (45% contro 42%) (Figura 2) [2, 6, 20]. L'unica eccezione alla nostra osservazione è stato visto in un sottogruppo di responder con tumori in stadio III. In questo sottogruppo, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stata del 46% dopo CTx rispetto al 31% dopo la resezione solo (Figura 3).
Conclusione
Consideriamo carcinoma gastrico avanzato come una malattia sistemica. criteri prognostici significativi sono recidive intraperitoneale e locale. Neoadiuvante CTx riesce a ridurre la recidiva locale, ma non sembra influire sulla sopravvivenza globale. Nonostante questa mancanza di beneficio come si è visto in tutte le fasi del tumore, un sottogruppo di pazienti con tumori in stadio III sembra beneficiare in modo significativo da neoadiuvante CTx. Tuttavia, rimane una sfida per selezionare questi pazienti a causa della bassa accuratezza della diagnosi attuali. In sintesi, saranno necessari ulteriori modalità terapeutiche, come il trattamento di anticorpi in combinazione con gli attuali standard di trattamento per migliorare la prognosi del carcinoma gastrico avanzato
Abbreviazioni
CTx:.
Chemioterapia

PELF:
cisplatino, epirubicina, Leukovorin, 5-fluoruracile
UICC:
Union internationale contre le cancer

CR: risposta
completa
PR: risposta parziale

AJCC:
americano Comitato misto per il cancro
JRSGC:
società di ricerca giapponese per il cancro gastrico 1995.
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Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori' contributi
RC è stato responsabile per la raccolta dei dati e l'analisi dei dati e anche ha fatto la ricerca della letteratura. TO e RG hanno fatto l'intervento chirurgico e RG anche creato il disegno dello studio. GM e IG si prese cura dei pazienti durante la chemioterapia e si è assicurata la giusta applicazione in base al PELF-protocollo. MF ha eseguito l'analisi statistica. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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