Effekt av neoadjuvant kjemoterapi med Pelf-protokoll versus kirurgi alene i behandling av avansert magekreft

Effekt av neoadjuvant kjemoterapi med Pelf-protokoll versus kirurgi alene i behandling av avansert magekreft
Abstract
Bakgrunn
I en retrospektiv studie vi analysert effekten av neoadjuvant kjemoterapi (CTx) med Pelf - protokollen (Cisplatin , Epirubicin, Leukovorin, 5-Fluoruracil) på dødelighet, tilbakefall og prognosen for pasienter med avansert magekreft, stadier UICC Ib-III.
Metoder
64 pasienter ble inkludert. 26 pasienter fikk neoadjuvant CTx fulgt av kirurgisk reseksjon, 38 fikk bare kirurgisk reseksjon. Tumor iscenesettelse ble utført med endoskopi, endosonography, computertomografi og laparoskopi. Pasienter iscenesatt Ib - III fikk to sykluser av CTx henhold til Pelf-protokollen. Adjuvant kjemoterapi ble ikke utført i det hele tatt.
Resultater
Complete (CR) eller delvis respons (PR) ble observert hos 20 pasienter (77%), 19% som viser CR og 58% pr. Ingen fordel ble observert hos 6 pasienter (23%). To av disse 6 pasienter vises tumorprogresjon under CTx. Major toksisitet ble definert som klasse 3-4 nøytropeni eller gastrointestinale bivirkninger. En pasient døde under CTx grunn av nøytropeni og ble ekskludert fra den totale pasient kollektive. Den helbredende reseksjon rente var 77% etter CTx og 74% etter operasjonen bare. Den perioperative sykelighet etter CTx var 39% mot 66% etter reseksjon bare. Tilbakefall etter CTx var 38% og 61% etter kirurgi alene; vi har oppdaget en effektiv reduksjon av lokoregionalt tilbakefall (12% vs. 26%). Den total overlevelse var 38% etter CTx og 42% etter reseksjon bare. De fem-års overlevelse var 45% hos respondere, 20% i ikke - respondere og 42% i bare resected pasienter. En undergruppe analyse indikerer at respondere med stadium III svulster kan ha godt forhold til sin 5-års overlevelse i sammenlignbare pasienter uten neoadjuvant CTx. Som vil bli forventet, gjorde ikke responderte med stadium III svulster ikke nytte med hensyn til deres overlevelse. 5-års-overlevelse ble tilnærmes ved en Kaplan-Meier kurve og sammenlignet ved hjelp av en log-rank test.
Konklusjon
Hos pasienter med avansert magekreft, neoadjuvant CTx med PELF- protokollen reduserer tilbakefall, spesielt locoregionally, sammenlignet med kirurgi alene. I vår studie var det ingen total overlevelse fordel etter en 5-års oppfølgingsperiode. Alene en undergruppe av pasienter med stadium III svulster ser ut til å ha stor nytte på lang sikt fra neoadjuvant CTx.
Nøkkelord
Neoadjuvant kjemoterapi Pelf Avansert magekreft Bakgrunn
Gastric Kreft er den nest vanligste GI-kreft med en dårlig generelle prognose [1]. Kirurgisk reseksjon er den eneste kurative behandlingsalternativ i berørte pasienter. Ugunstig, er den samlede reseksjon pris så lav som 33%, og i mindre enn 60% av disse pasientene R0-reseksjon er mulig [2, 3]. På tidspunktet for diagnose, halvparten av pasientene lider av avansert tumorsykdom gjør kurativ reseksjon usikker på beste [1, 2]. Sannsynligheten for lymfeknutemetastase raskt øker med dybden av infiltrasjon. Allerede pasienter med stadium Ib svulster har en høy sannsynlighet for lymfeknutemetastaser, og derfor har en høy gjentakelse hastighet på opp til 69%, selv etter kurativ kirurgi [1, 2, 4]. Lokoregionalt gjentakelse er mest vanlig (87%), men peritoneal og levermetastaser forekomme i tillegg (13%) [5, 6]. Disse data illustrerer dramatisk viktigheten av å detektere gastrisk karsinom på tidligere stadier.
Strøm overlevelsesgrad på tvers av alle tumorstadier i området mellom 40% og 50%, og er fremdeles oppnås først og fremst ved kurativ kirurgisk reseksjon [7]. Kun pasienter med IA-svulster har en rimelig god prognose med en 5-års overlevelse på 83%. Overlevelse av pasienter med mer avanserte svulster raskt reduseres til 69% hos pasienter med Ib svulster, 43% i stadium II, 28% i stadium III og 8,7% i stadium IV pasienter [8-15].
Perioperativ kjemoterapi var tenkt å forbedre denne dire prognose, spesielt hos pasienter med avansert tumorstadier (UICC Ib-III) av down-staging svulsten og øke frekvensen av kurativ reseksjon [1, 2, 16]. Intraoperativ stråling eller adjuvant radio /kjemoterapi med ulike regimer gjør faktisk lykkes redusere lokoregionalt tilbakefall, men mislykkes i å forbedre den langsiktige resultatet [5, 11-15].
Neoadjuvant kjemoterapi (CTx) på den annen side antas for å redusere intratumorcellespredning så vel som okkult mikrometastaser. Strategisk er det å håpe at dette kan øke kurativ reseksjon hastigheten og redusere lokoregionalt tilbakefall, og dermed bedre prognosen for avansert magekreft [2, 7, 17].
Metoder
Fra januar 2000 til desember 2006, vi behandlet totalt 124 pasienter med gastrisk karsinom. Alle pasienter med en tidlig tumorstadium (UICC Ia), fjernmetastaser (lever eller peritoneum), spiserørs svulst lokalisering, samtidig aktiv ondartet sykdom eller dårlig lever- og nyrefunksjoner og pasienter som nektet CTx ble ekskludert fra studien. 64 pasienter med stadium III Ib - gastrisk karsinom ble inkludert. De fikk enten en kombinert modalitet behandling med neoadjuvant CTx og kirurgi eller kirurgisk reseksjon bare. Alle pasienter valgte cellegift etter informert samtykke. Alle data ble vurdert retrospektivt.
Staging ble utført ved hjelp av AJCC /UICC klassifisering ved hjelp av endoskopi, endoskopisk sonography, computertomografi og laparoskopi. Standarden kirurgiske prosedyren besto av total gastrektomi og innebar D-2 lymphadenectomy. Delsum gastrektomi og D2-lymphadenectomy var begrenset til tidlige stadier av intestinal-type kreft i den distale tredjedel av magen. Reseksjonskanten ble undersøkt av frosne seksjoner intraoperativt. Neoadjuvant CTx ble gitt i henhold til Pelf-protokollen i to sykluser på 0 og 6 uker: Cisplatin 40 mg /m 2, Epirubicin 35 mg /m 2, Leucovorin 500 mg /m 2 og 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. Kjemoterapi ble avsluttet i tilfeller av gastrointestinale og klasse 2 til 4 hematologisk årsak. Etter CTx, en andre CT-scan, endoskopi og endoskopisk sonography ble utført for å restage svulsten. Objektiv respons ble evaluert ved histologisk undersøkelse og klassifisert som "komplett", "delvis" eller "ingen respons". Histologisk regresjon ble gradert som "liten", "moderat" eller "sterk". Begge gruppene ble sammenlignet med hensyn til alder, kjønn, symptomer, diagnostikk, tumorlokalisasjon (proksimale /distal), histologi (Lauren type og WHO klassifikasjon), gradering (lav, middels, høy), omfanget av operasjonen (total /delsum gastrektomi) og reseksjon status (R0 /R1). Endepunktkriterier var komplikasjoner under behandlingen, tumor tilbakefall og overlevelse. Videre ble respondere og non-respondere i forhold med hensyn til ferdigstillelse av CTx, fordeling av tumorstadier, reseksjon status og langsiktig overlevelse (5-års oppfølging). 5-års-overlevelse ble tilnærmes ved en Kaplan-Meier kurve og sammenlignet ved hjelp av en log-rank test. Klinisk oppfølging strakk tiden fra første diagnose av magekreft til siste registrerte besøk i de kliniske registreringer av vår "Comprehensive Cancer Care Center Freiburg" eller dødsdagen. Alle tilfeller av postoperativ død, inkludert pasienter som døde av andre årsaker, ble inkludert i overlevelsesanalyse.
Alle statistiske beregninger ble utført ved hjelp av SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) programvare. Statistisk analyse ble utført ved anvendelse X test, t-test, og Fishers eksakte test. Resultatene ble ansett som statistisk signifikant ved P < 0.05.
Resultater
En pasient som døde under neoadjuvant kjemoterapi, ble ekskludert. I alt 64 pasienter med avansert magekreft trinnvis UICC Ib-III ble inkludert i studien. 26 av disse fikk preoperativ CTx fulgt av kirurgisk reseksjon. De øvrige 38 pasientene fikk bare reseksjon. Pasient karakteristikker var godt balansert i begge gruppene (tabell 1). Median alder var 67,86 år. Det var 21 kvinner og 43 menn. Stage Ib ble diagnostisert hos 12 pasienter (19%), trinn II i 20 (31%) og stadium III i 32 (50%). Svulsten lå i den proksimale magen i 46 pasienter. Oftest en dårlig differensiert (G3) intestinal Lauren type (36/64) svulsten ble funnet. Alle 64 pasienter gjennomgikk kirurgisk reseksjon. 56 pasienter fikk total gastrektomi med D2-lymphadenectomy, 8 pasienter fikk delsum gastrektomi i tilfeller av tidlig kreft stadier og intestinal-type svulster med distal lokalisering. Den samlede kurativ reseksjon rate (R0) var 75% (n = 48/64). Dermed per definisjon, 16 pasienter fikk ikke kurativ reseksjon (R1) .table 1 Pasienter egenskaper (n = 64)
Neoadjuvant CTx
Surgery n product: (n = 26 /64) product: (n = 38/64)
Age
Median (år)
64,5
73
(range) plakater (38-76 ) product: (43-91)
Sex
Hanner
20
23
Kvinner
6
15
Tumor lokalisering
Proximal
20
26
Distal
6
12
Kirurgisk prosedyre
Total gastrektomi
25
31
Subtotal gastrektomi
1 7
D2-lymphadenectomy
26
38
reseksjon
Kurativ (R0)
20
28
Palliativ (R1)
6
10
UICC scenen , pretherapeutic
Ib
2
10
II
7
13
III
17
15
WHO klassifisering
Adenocarcinoma
20
31
Signet-cell carcinoma
6
7
Grading
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-klassifisering
Tarm
15
21
Diffuse
11
17
Preoperativ CTx ble administrert i 26 og ble avsluttet i 18 pasienter. I 8 tilfeller ble CTx avbrutt på grunn av gastrointestinal toksisitet, dvs. kvalme, brekninger og diaré (n = 3/26), hematologisk toksisitet, dvs. neutropeni (n = 2/26), komplett tidlig tumorregresjon i ett tilfelle og tumorprogresjon hos 2 ytterligere pasienter. Vi observerte en histologisk svarprosent på 77% (n = 20/26), 5 pasienter som viser komplett og 15 pasienter viser delvis respons. Ingen histologisk fordel ble påvist i 6 pasienter (23%). I forhold til regresjon karakteren 75% viste submucosal delsum cicatrisation, som er i samsvar med regressiongrade 2; undersøkelse av vev resected av de gjenværende pasientene viste fullstendig nekrose. (Regresjon karakteren ble undersøkt av JRSGC). Histologisk respons var spesielt viktig hos pasienter iscenesatt UICC III. Tabell 2 viser pre- versus postoperativ svulst staging i begge gruppene. Den helbredende reseksjon sats etter neoadjuvant CTx var 77% (n = 20/26), og ble gjennomført i 17 respondere og 3 ikke-respondere. R1-reseksjon ble diagnostisert i 6 tilfeller (3 responders og 3 ikke-respondere) .table 2 Sammenligning av tumorstadium fordeling før og etter kjemoterapi (downstaging) og reseksjon bare
UICC
Neoadjuvant CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
Før CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative komplikasjoner utviklet i 35 av 64 pasienter. Den komplikasjoner var 39% i gruppen med kjemoterapi (n = 10/26) og 66% etter kirurgisk reseksjon bare (n = 25/38). Vanlige komplikasjoner som lungebetennelse (7/64), lungeemboli (2/64) og urinveisinfeksjon (1/64) forekom oftere i gruppen uten neodjuvant CTx. Komplikasjoner som dyp venetrombose dukket opp i begge grupper med samme frekvens (2/64). Mellom de to grupper, var det ingen forskjell med hensyn til det kirurgiske komplikasjoner, som oppsto hos 8 av 26 pasienter med tilbakevendende til CTx og 15 av 38 pasienter etter reseksjon bare. Anastomotic lekkasjen oppstod hos 12% etter CTx og 11% etter reseksjon bare. Også tarmobstruksjon (3/64), forsinket næring (5/64) og sårinfeksjon (8/64) var ikke hyppigere i gruppen med CTx (Tabell 3) .table 3 Komplikasjoner Book Neoadjuvant CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
anastomotic lekkasje
3
4
Forsinket næring
0
5
Intestinal obstruksjon
2
1 sårinfeksjon
3
5
lunge~~POS=TRUNC
1 6
Urinveisinfeksjon infeksjon~~POS=HEADCOMP
0
1
lungeemboli
0
2
Dyp venetrombose
en
1 Totalt tilbakefall var 52% (n = 33/64). CTx redusert den samlede tilbakefall og var 39% i neoadjuvant gruppen versus 63% i det eneste kirurgi gruppen (tabell 4). Spesielt lokoregionalt tilbakefall ble redusert etter kjemoterapi og forekom i 12% versus 26% etter reseksjon bare. Lymfeknutemetastaser bare forekom hos bare resekterte pasienter. Men peritoneal tilbakefall eller fjernmetastaser kan ikke forebygges ved CTx.Table 4 Lokalisering av tilbakefall
Neoadjuvant CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64) <.no> Lokal
3
10
Peritoneal
3
4
lymfeknutemetastaser
0
5
Distant metastaser
4
5
total overlevelse ikke ble forbedret med CTx (figur 1). Den 5-års overlevelse var 38% etter CTx versus 42% etter operasjonen bare. Ikke engang en subgruppeanalyse sammenligne respondere med bare resected pasientene viste en fordel for CTx. Den 5-års overlevelse av respondere var 44% mot de ovennevnte 42% etter operasjonen bare. Non-respondere til CTx hatt en dårligere overlevelsesrate på 20% (figur 2). Figur 1 Overlevelse av pasienter med preoperativ kjemoterapi versus kirurgi alene (log rank p = 0580).
Figur 2 Survival of reagerer, ikke-respondere og bare resected pasienter (log rank p = 0283). , En subgruppeanalyse av pasienter med preoperativ stadium III svulster viste en betydelig forbedret overlevelse hos respondere til kjemoterapi sammenlignet med pasienter uten respons (p = 0,002) (figur 3). Figur 3 Overlevelseskurver av respondere, pasienter uten neoadjuvant kjemoterapi og non-respondere til neoadjuvant kjemoterapi med stadium III UICC bare (log rank p = 0,002).
Diskusjon
dårlig prognose av magekreft har vært uendret de siste 2 tiår med en 5-års-overlevelse varierer mellom 40% og 50%. Kirurgi er den eneste kurative behandlingsalternativ for lokalt avansert sykdom. Videre er de fleste pasientene ved diagnostisert ved avansert tumorstadier. Til tross for kurativ reseksjon (R0), er den samlede tilbakefall 69%. Lokoregional tilbakefall (87%) i tillegg til lymfesystemet og peritoneal metastase har en høy sannsynlighet [1, 4, 6]. Stråling og kjemoterapi sikte på å kontrollere lokale tumor spredning og eliminere disseminert kreftceller til å forlenge overlevelsen [18]. Intraoperativ strålebehandling lyktes i å redusere lokoregionalt tilbakefall, men mislyktes i å forbedre total overlevelse [5]. Den palliative gjennomføring av Pelf-CTx hatt en betydelig innvirkning på median overlevelse [19]. Derfor undersøkte vi påvirkning av denne protokollen i neoadjuvant innstillingen på sykelighet og dødelighet, tumorresidiv og prognose.
Gjelder størrelse, vår studie varierer i nedre tredjedel av aktuell litteratur [1, 2, 5, 20]. Med hensyn til alder (median 69 år), mangel på spesifikke symptomer i tidlige kreft stadier og typiske symptomer i avanserte stadier av magekreft, diagnose /iscenesettelse og tumorlokalisasjon, sammen vår studiepopulasjonen godt med lignende forsøk [1, 2, 5, 20]. Videre inklusjonskriteriene er svært lik tilsvarende studier [1, 2, 20]. I vår studie, pasienter med UICC stadier Ib-III, diagnostisert av bildebehandling, ble inkludert. I sammenlignbare studier, bare pasienter med stadium IV og M + eller bare iscenesetter IIIa /b og IV ble inkludert [1, 7, 20] Preoperativ CTx.
Tar sikte på devitalizing og nedbemanning svulstvev å øke sjansen for kurativ reseksjon [ ,,,0],6]. I 20 pasienter (77%), var det en objektiv histologisk respons. Dette er vesentlig mer enn i andre studier hvor histologisk respons ble observert i 17% til 50% av tilfellene [1, 2, 20-22]. En eksepsjonell respons ble observert i tilfeller av UICC stadium III svulster (tabell 2). Hos disse pasientene en klar down-oppsetningen var gjenkjennelig [2, 6, 20]. Etter CTx, kurativ reseksjon rente var 77%, noe som overgår rapportert R0-reseksjon priser på rundt 60% [2, 20]. Men sammenlignet med resultatet i pasienter som fikk kirurgisk reseksjon bare (74%), fant vi ingen signifikant forskjell., En sammenligning av pre- og postoperativ svulst staging viser en overraskende lav nøyaktighet av gjennomførte diagnostikk. I gruppen uten CTx, bare 7 tilfeller av 15 diagnostisert stadium III svulster ble bekreftet histologisk. I gruppen med CTx, ble bare tre av 17 tilfeller bekreftet histologisk. Denne effekten kan imidlertid forklares med en down-iscenesettelse av CTx. De tilsvarende høy R0-reseksjon priser i begge studiegruppene kan være en indikasjon på diagnostisk upresishet, noe som tyder på at mer tidligere kreft etapper var i CTX gruppen. Dessverre, forklarer dette i ettertid viser seg drivverdige.
Preoperativ CTx Håpet er å redusere tilbakefall (69%) ved å gjøre kurativ reseksjon mer sannsynlig og ved å eliminere mikrometastaser [2]. I vår studie, den tilbakefall var 38% etter CTx versus 63% etter operasjonen. Andre studier rapporterer tilbakefall av 60% til 70% etter CTx [5, 20]. Spesielt lokalt tilbakefall ser ut til å bli redusert etter preoperativ kjemoterapi. 26% etter operasjonen bare og 12% av pasientene med CTx utviklet lokoregionalt tilbakefall. Disse resultater er sammenlignbare med de lokale tilbakefall etter intraoperativ stråling (10%) [5]. Tilbakefall i lymfeknuter ble bare sett hos pasienter uten CTx og er forklarlige av den observerte responsen spesielt av lymfatisk mikrometastaser [20, 22]. Likevel tilbakefall i bukhule, 12% etter CTx og 20% ​​etter operasjonen, og levermetastaser kan ikke forebygges og var sammenlignbare med andre studier [23].
Først og fremst tar sikte på neoadjuvant CTx forlenge total overlevelse [6 ]. Dessverre viser våre resultater at den totale overlevelse ikke er forbedret under disse betingelser. Den 5-års overlevelse med kjemoterapi var 38% mot 42% uten. En tilsvarende studie klarte ikke å vise en fordel for kjemoterapi samt [2, 20]. Nåværende forsøk hypoteser om at en objektiv histologisk respons er en viktig prognostisk faktor [2, 6]. Men i våre studie respondere hadde ingen bedre langsiktig utfall enn pasienter uten CTx (45% versus 42%) (figur 2) [2, 6, 20]. Det eneste unntaket fra vår observasjon ble sett i en subgruppe analyse av respondere med stadium III svulster. I denne undergruppen, 5-års overlevelse var 46% etter CTx versus 31% etter reseksjon bare (figur 3).
Konklusjon
Vi anser avansert magekreft som en systemisk sykdom. Menings prognostiske kriterier er intraperitoneal og lokalt residiv. Neoadjuvant CTx lykkes i å redusere lokale tilbakefall, men ser ikke ut til å påvirke total overlevelse. Til tross for denne mangelen på fordelen sett på tvers av alle kreft etapper, synes en undergruppe av pasienter med stadium III svulster til å ha stor nytte av neoadjuvant CTx. Imidlertid er det fortsatt utfordrende å velge disse pasientene på grunn av den lave nøyaktigheten av dagens diagnostikk. Oppsummert vil ytterligere terapeutiske modaliteter, for eksempel antistoff behandling i kombinasjon med gjeldende standarder for behandling er nødvendig for å bedre prognosen ved fremskreden ventrikkelcancer
Forkortelser
CTx.
Kjemoterapi
<.no> Pelf:
Cisplatin, Epirubicin, Leukovorin, 5-Fluoruracil
UICC:
Union inter~~POS=TRUNC contre le cancer

CR:
Komplett respons
PR:
delvis respons
AJCC:
amerikansk partssammensatt utvalg på kreft
JRSGC:
japansk forskning samfunnet for magekreft 1995.
Erklæringer
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for bilder
Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff Forfatteroriginalfilen for figur 3 konkurrerende interesser
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfattere ' bidrag
RC var ansvarlig for datainnsamling og analyse av data og også gjorde litteratursøk. TIL og RG gjorde kirurgi og RG skapte også studiedesign. GM og IG tok seg av pasientene i løpet av kjemoterapi og sikret riktig program i henhold til Pelf-protokollen. MF utført statistisk analyse. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Interleukin-8 er den mest oppregulert genet i hele genomet profilering av H. pylori utsatt mage epitel cells
• Trender og resultater i behandling av magekreft i løpet av siste to tiår på enkelt østeuropeiske sentrum: en kohort study