Invloed van neoadjuvant chemotherapie met PELF-protocoll versus chirurgie alleen in de behandeling van gevorderde maag carcinoma

impact van neoadjuvant chemotherapie met PELF-protocoll versus chirurgie alleen in de behandeling van gevorderde maagcarcinoom
Abstracte achtergrond
In een retrospectieve bestuderen we de impact van de neo-adjuvante chemotherapie (CTx) met de PELF geanalyseerd - protocol (cisplatine, Epirubicine, Leukovorin, 5-fluoruracil) op de mortaliteit, herhaling en de prognose van patiënten met gevorderd maagcarcinoom, UICC stadia Ib-III
Methods.
64 patiënten werden opgenomen. 26 patiënten kregen neoadjuvante CTx gevolgd door chirurgische resectie, 38 kreeg alleen chirurgische resectie. Tumor enscenering werd uitgevoerd door endoscopie, endosonografie, computertomografie en laparoscopie. Patiënten geënsceneerde Ib - III ontving twee cycli van CTx volgens de PELF-protocol. Adjuvante chemotherapie werd niet uitgevoerd helemaal.
Resultaten
kompleet (CR) of gedeeltelijke respons (PR) werd gezien bij 20 patiënten (77%), 19% zien CR en 58% PR. Geen voordeel werd waargenomen bij 6 patiënten (23%). Twee van deze 6 patiënten weergegeven tumorprogressie tijdens CTx. Grote toxiciteit werd gedefinieerd als graad 3-4 neutropenie of gastro-intestinale bijwerkingen. Eén patiënt overleed onder CTx vanwege neutropenie en werd uitgesloten van de totale patiëntenpopulatie collectief. De curatieve resectie bedroeg 77% na CTx en 74% na de operatie. De perioperatieve morbiditeit na CTx was 39% versus 66% na slechts resectie. Recidief na CTx was 38% en 61% na chirurgie alleen; detecteerden we een effectieve vermindering van locoregionale recidief (12% vs. 26%). De totale overleving was 38% na CTx en 42% na slechts resectie. De 5-jaars overleving was 45% in responders, 20% in non - responders en 42% in slechts resectie patiënten. Een subgroep analyse blijkt dat responders met stadium III tumoren kunnen voordeel met betrekking tot hun 5-jaars overleving bij vergelijkbare patiënten zonder neoadjuvante CTx. Zoals verwacht, was niet-responders met stadium III tumoren geen voordeel ten opzichte van hun overleving. De 5-jaars-overleving werd benaderd met behulp van een Kaplan-Meier curve en vergeleken met behulp van een log-rank test.
Conclusie
Bij patiënten met gevorderde maagkanker, neoadjuvant CTx de PELF- protocol vermindert de kans op herhaling, vooral locoregionale vergelijking met chirurgie alleen. In ons onderzoek was er geen totale overleving voordeel na een 5-jaar follow-up periode. Alleen een subgroep van patiënten met stadium III tumoren blijken veel baat op de lange termijn van neoadjuvant CTx.
Sleutelwoorden
Neoadjuvante chemotherapie PELF Uitgebreid maagkanker Achtergrond
Maagcarcinoom is de tweede meest voorkomende GI-kanker met een slechte algemene prognose [1]. Chirurgische resectie is de enige curatieve behandeling optie getroffen patiënten. Nadelig de totale resectie percentage is zo laag als 33% en minder dan 60% van deze patiënten R0-resectie mogelijk [2, 3]. Op het moment van de diagnose, de helft van de patiënten lijden aan gevorderde tumorziekte maken curatieve resectie onzeker best [1, 2]. De kans op lymfekliermetastasen snel toe met de diepte van infiltratie. Reeds patiënten met stadium Ib tumoren een hoge waarschijnlijkheid van metastasen en derhalve een hoge recidieven tot 69%, zelfs na curatieve chirurgie [1, 2, 4]. Locoregionale recidief meest voorkomende (87%), maar peritoneale en levermetastasen treedt er (13%) [5, 6]. Deze gegevens drastisch illustreren het belang van het detecteren van maagcarcinoom in eerdere stadia. Ondernemingen De huidige overlevingspercentage voor alle tumorstadia varieert tussen 40% en 50% en nog voornamelijk bereikt door curatieve chirurgische resectie [7]. Alleen patiënten met een Ia-tumoren hebben een redelijk goede prognose met een 5-jaarsoverleving van 83%. De overlevingskansen van patiënten met gevorderde tumoren sneller afneemt tot 69% bij patiënten met tumoren Ib, 43% in fase II, 28% in fase III en 8,7% in de derde fase IV patiënten [8-15].
Peri-operatieve chemotherapie was gedacht dat deze dire prognose verbeteren, vooral bij patiënten met gevorderde tumorstadia (UICC Ib-III) van beneden de tumor staging en verhoging van het curatieve resectie [1, 2, 16]. Intraoperatieve straling of adjuvante radio- /chemotherapie met verschillende regimes hebben in feite met succes te verminderen locoregionale recidief, maar niet om het resultaat op lange termijn [5, 11-15] te verbeteren.
Neoadjuvante chemotherapie (CTx) aan de andere kant wordt aangenomen om intraoperative tumorcel verspreiding alsook occulte micrometastasen te verminderen. Strategisch gezien is het te hopen dat dit de curatieve resectie percentage kan verhogen en verlagen locoregionale recidief, waardoor de prognose van gevorderde maagcarcinoom te verbeteren [2, 7, 17].
Methods
Van januari 2000 tot december 2006 hebben we behandeld een totaal van 124 patiënten met maagkanker. Alle patiënten met een vroeg stadium tumor (UICC Ia), metastasen op afstand (lever of het buikvlies), oesofageale tumor lokalisatie, gelijktijdige actieve kwaadaardige ziekte of slechte lever- en nierfuncties en patiënten die CTx ontkend werden uitgesloten van ons onderzoek. 64 patiënten met stadium Ib - III maagcarcinoom werden opgenomen. Ze kregen ofwel een gecombineerde modaliteit behandeling met neoadjuvant CTx en chirurgie of alleen chirurgische resectie. Alle patiënten koos chemo na informed consent. Alle gegevens werden retrospectief bepaald.
Staging werd uitgevoerd met het AJCC /UICC indeling middels endoscopie, endoscopische echografie, computertomografie en laparoscopie. De standaard chirurgische ingreep bestond uit een totale gastrectomie en gepaard D-2 lymphadenectomy. Subtotale gastrectomie en D2-lymfadenectomie beperkt waren tot vroege stadia van intestinale type kanker van het distale derde van de maag. De resectie marges werden onderzocht door vriescoupes intra-operatief. Neoadjuvante CTx werd toegediend volgens de PELF-protocol in twee cycli bij 0 en 6 weken: Cisplatine 40 mg /m 2, Epirubicin 35 mg /m 2, Leucovorin 500 mg /m 2 en 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. Chemotherapie werd beëindigd in gevallen van gastro-intestinale en graad 2-4 hematologische toxiciteit. Na CTx een tweede CT-scan, endoscopie en endoscopische echografie werden uitgevoerd om de tumor hernemen. Objectieve respons werd geëvalueerd door histologisch onderzoek en als "volledig", "gedeeltelijk" of "geen antwoord". Histologische regressie werd beoordeeld als "kleine", "gematigde" of "sterk". Beide groepen werden vergeleken met betrekking tot leeftijd, geslacht, symptomen, diagnose, tumor lokalisatie (proximale /distale), histologie (Lauren type en WHO-classificatie), indeling (laag, gemiddeld, hoog), de omvang van de operatie (totaal /subtotaal gastrectomie) en resectie de status (R0 /R1). Endpoint criteria waren complicaties tijdens de behandeling, tumor recidief en overleving. Verder responders en niet-responders vergeleken bij de voltooiing van CTx, verdeling van tumorstadia, resectie status en lange-termijn overleving (5 jaar follow-up). De 5-jaars-overleving werd benaderd met behulp van een Kaplan-Meier curve en vergeleken met behulp van een log-rank test. Klinische follow-up overspannen het moment van de eerste diagnose van maagkanker tot de laatste geregistreerde bezoek in de klinische gegevens van onze 'Comprehensive Cancer Care Center Freiburg' of de dag van de dood. Alle gevallen van postoperatieve dood, met inbegrip van patiënten die stierven aan andere oorzaken, werden opgenomen in de survival analyse.
Alle statistische berekeningen werden uitgevoerd met behulp van SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) software. Statistische analyse werd uitgevoerd met X-test, t-test en Fisher's exact test. De resultaten werden als statistisch significant beschouwd bij P < 0.05.
Resultaten
één patiënt, die onder neoadjuvante chemotherapie stierf, werd uitgesloten. In totaal 64 patiënten met gevorderde maagcarcinoom opgevoerd UICC Ib-III werden opgenomen in de studie. 26 van hen kregen preoperatieve CTx gevolgd door chirurgische resectie. De overige 38 patiënten kregen alleen resectie. Patiënt karakteristieken waren goed gebalanceerd in beide groepen (tabel 1). De mediane leeftijd was 67,86 jaar. Er waren 21 vrouwen en 43 mannen. Fase Ib werd gediagnosticeerd bij 12 patiënten (19%), fase II in 20 (31%) en fase III in 32 (50%). De tumor werd in de proximale maag bij 46 patiënten. Meest, een slecht gedifferentieerde (G3) intestinale Lauren type (36/64) tumor werd gevonden. Alle 64 patiënten ondergingen een chirurgische resectie. 56 patiënten kregen een totale gastrectomie met D2-lymfadenectomie, 8 patiënten kregen subtotaal gastrectomie in gevallen van vroege stadia tumor en intestinale-type tumoren met distale lokalisatie. De totale curatieve resectie rate (R0) was 75% (n = 48/64). Dus per definitie, kregen 16 patiënten niet curatieve resectie (R1) .table 1 Patiënten kenmerken (n = 64)
Neoadjuvante CTx
Surgery n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Age
Median (jaar)
64,5
73
(bereik)
(38-76 )
(43-91)
Sex
Mannetjes
20
23
Vrouwtjes
6
15
Tumor lokalisatie
proximale
20
26
distale
6
12
Chirurgische procedure
Totaal gastrectomy
25 | 31
Subtotaal gastrectomy 1
7
D2-lymphadenectomy
26
38
resectie
Curatieve (R0)
20
28
Palliatieve (R1)
6
10
UICC podium , pretherapeutische
Ib 2
10 | II
7
13
III
17
15
WHO-classificatie
Darmkanker
20
31
Signet-cell carcinoma
6
7
Grading
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-classificatie
Intestinale
15
21
Zend
11
17
Preoperatieve CTx werd toegediend in 26 en in 18 patiënten voltooid. In 8 gevallen werd CTx afgebroken door gastro-intestinale toxiciteit, dat wil zeggen misselijkheid, braken en diarree (n = 3/26), hematologische toxiciteit, dwz neutropenie (n = 2/26), volledige tumorregressie vroeg in het ene geval en tumorprogressie in 2 verder patiënten. We zagen een histologische respons van 77% (n = 20/26), 5 patiënten die compleet en 15 patiënten tonen van gedeeltelijke respons. Geen histologische voordeel werd waargenomen bij 6 patiënten (23%). Ten aanzien van de regressie graad 75% toonde submucosale subtotaal genezing, die voldoet aan regressiongrade 2; het onderzoek van de resected weefsel van de overige patiënten vertoonden volledige necrose. (Regressie leerjaar werd onderzocht door JRSGC). De histologische respons was bijzonder groot bij patiënten geënsceneerd UICC III. Tabel 2 illustreert pre- versus postoperatieve stagering in beide groepen. De curatieve resectie tarief na neoadjuvante CTx was 77% (n = 20/26) en werd tot stand gebracht in 17 responders en 3 non-responders. R1-resectie werd gediagnosticeerd in 6 gevallen (3 responders en 3 non-responders) .table 2 Vergelijking van de tumor stadium distributie voor en na chemotherapie (downstaging) en resectie alleen
UICC
Neoadjuvante CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
Voordat CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative complicaties ontwikkeld in 35 van 64 patiënten. De complicaties was 39% in de groep met chemotherapie (n = 10/26) en 66% na chirurgische resectie alleen (n = 25/38). Voorkomende complicaties zoals longontsteking (7/64), longembolie (2/64) en urineweginfectie (1/64) kwamen vaker voor in de groep zonder neodjuvant CTx. Complicaties zoals diepe veneuze trombose bleek in beide groepen met dezelfde frequentie (2/64). Tussen de twee groepen werd geen verschil met de chirurgische complicaties, die zich in 8 van 26 patiënten na CTx en 15 van 38 patiënten na resectie. Naadlekkage opgetreden in 12% na CTx en 11% na slechts resectie. Ook intestinale obstructie (3/64), vertraagde voeding (5/64) en wondinfectie (8/64) waren niet vaker voor in de groep met CTx (tabel 3) .table 3 Complicaties
Neoadjuvante CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
Naadlekkage
3 verhuur 4
Vertraagde voeding
0
5
Darmobstructie 2
1
Wondinfectie
3
5
Longontsteking 1
6
Urineweginfecties
0
1
longembolie
0 2
Diepe veneuze trombose
1 1
Overall recidief bedroeg 52% (n = 33/64). CTx verkleinde de totale recidief en was 39% in de neoadjuvante versus 63% in de alleen chirurgiegroep (Tabel 4). Vooral locoregionale recidief werd verlaagd na chemotherapie en traden in 12% versus 26% na slechts resectie. Lymfkliermetastasen alleen opgetreden in slechts resectie patiënten. Echter, kon peritoneale recidief of metastasen op afstand niet worden voorkomen door CTx.Table 4 Localization van herhaling
Neoadjuvante CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)

Lokale
3
10 | peritoneale
3 verhuur 4
Lymfeklier uitzaaiingen
0
5
Distant uitzaaiingen verhuur 4
5
De totale overleving was niet verbeterd door CTx (figuur 1). De 5-jaarsoverleving was 38% na CTx versus 42% na de operatie. Niet eens een subgroepanalyse vergelijken responders met slechts resectie patiënten vertoonden een voordeel van CTx. De 5-jaars overleving van responders was 44% ten opzichte van de hierboven genoemde 42% na de operatie. Non-responders CTx had een slechtere overlevingspercentage van 20% (figuur 2). Figuur 1 overleving van patiënten met preoperatieve chemotherapie versus chirurgie alleen (Log rank p = 0.580).
Figuur 2 Overleving van responders, non-responders en slechts gereseceerd patiënten (log rank p = 0.283).
Een subgroep analyse van patiënten met preoperatieve stadium III tumoren een significant betere overleving in respons op chemotherapie in vergelijking met patiënten zonder respons (p = 0,002) (figuur 3). Figuur 3 Survival rondingen van hulpverleners, patiënten zonder neoadjuvante chemotherapie en non-responders te neoadjuvant chemotherapie met stadium III UICC alleen (log rank p = 0,002).
Discussie
De slechte prognose van maagcarcinoom heeft de afgelopen 2 decennia met een 5-jaar overlevingskans variërend tussen de 40% en 50% ongewijzigd gebleven. Chirurgie is de enige curatieve behandeling optie voor lokaal gevorderde ziekte. Bovendien zijn de meeste patiënten initieel gediagnosticeerd in gevorderde stadia tumor. Ondanks curatieve resectie (R0), de totale recidief percentage is 69%. Locoregionale recidief (87%) en lymfe- en peritoneale metastasen hebben een hoge waarschijnlijkheid [1, 4, 6]. Bestraling en chemotherapie gericht op het beheersen van de lokale tumor verspreiding en het elimineren van verspreide tumorcellen te overleven [18] te verlengen. Intraoperatieve straling erin geslaagd locoregionale recidief, maar slaagde er niet in de verbetering van de totale overleving [5]. De palliatieve uitvoering van PELF-CTx had een aanzienlijke impact hebben op de mediane overleving [19]. Daarom onderzochten we de invloed van dit protocol in de neoadjuvant instelling op morbiditeit en mortaliteit, tumorrecidief en de prognose.
Wat betreft omvang, ons onderzoek strekt zich in het onderste deel van de huidige literatuur [1, 2, 5, 20]. Betreft leeftijd (mediaan 69 jaar), geen specifieke symptomatologie begin tumorstadia en typische symptomen bij gevorderde stadia van maagkanker, diagnose /staging en tumor lokalisatie studiepopulatie goed vergelijken met gelijke studies [1, 2, 5, 20]. Bovendien zijn onze inclusiecriteria lijken sterk op vergelijkbare studies [1, 2, 20]. In onze studie werden patiënten met UICC stadia Ib-III, gediagnosticeerd door beeldvorming, opgenomen. In vergelijkbare studies alleen patiënten met stadium IV en M + of slechts stadia IIIa /b en IV opgenomen [1, 7, 20].
Preoperatieve CTx beoogt devitalizing inkrimpingsoperaties tumorweefsel om de kans op curatieve resectie verhogen [ ,,,0],6]. Bij 20 patiënten (77%), was er een objectieve histologische respons. Dit is aanzienlijk meer dan in andere studies waarin histologische respons werd waargenomen bij 17% tot 50% van de gevallen [1, 2, 20-22]. Een uitzonderlijke respons werd waargenomen in gevallen van UICC stadium III tumoren (Tabel 2). Bij deze patiënten was een duidelijke neerwaartse staging herkenbare [2, 6, 20]. Na CTx, de curatieve resectie bedroeg 77%, dus meer dan gemeld R0-resectie van rond 60% [2, 20]. In vergelijking met de resultaten bij patiënten die chirurgische resectie alleen (74%) kregen, vonden we geen significant verschil.
Een vergelijking van pre- en postoperatieve stagering toont een verrassend lage nauwkeurigheid van de uitgevoerde diagnose. In de groep zonder CTx, slechts 7 gevallen van 15 gediagnosticeerde stadium III tumoren werden histologisch geverifieerd. In de groep met CTx werden slechts 3 van de 17 gevallen histologisch bevestigd. Dit effect kan echter worden verklaard door een down-enscenering van CTx. De vergelijkbare hoge R0-resectie tarieven in beide studiegroepen kan een aanwijzing zijn van diagnostische onnauwkeurigheid zijn, wat erop wijst dat meer oudere tumorstadia waren in CTX-groep. Helaas, uit te leggen dit achteraf blijkt onhaalbaar.
Preoperatieve CTx wordt gehoopt om recidief (69%) te verminderen door het maken van curatieve resectie waarschijnlijker en door het elimineren van micrometastasen [2]. In onze studie, de terugval bedroeg 38% na CTx versus 63% na de operatie. Andere studies melden recidief van 60% tot 70% na CTx [5, 20]. Vooral lokaal recidief lijkt te worden verlaagd na preoperatieve chemotherapie. 26% na operatie en slechts 12% van de patiënten met CTx ontwikkeld locoregionale recidief. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met de lokale terugval na intraoperatieve bestraling (10%) [5]. Herhaling in de lymfklieren werd alleen gezien bij patiënten zonder CTx en is verklaarbaar door de waargenomen respons vooral van lymfatische micrometastasen [20, 22]. Niettemin kan herhaling in het peritoneum, 12% na CTx en 20% na de operatie, en levermetastasen niet worden voorkomen en waren vergelijkbaar met andere studies [23].
Allereerst neoadjuvante CTx wil verlengen overleving [6 ]. Helaas, onze resultaten tonen aan dat de totale overleving niet onder deze omstandigheden wordt verbeterd. De 5-jaarsoverleving met chemotherapie was 38% versus 42% zonder. Een vergelijkbare proef niet tot een voordeel van chemotherapie en [2, 20] tonen. Huidige proeven veronderstellen dat een objectieve histologische respons is een belangrijke voorspellende factor [2, 6]. In onze studie responders had geen betere resultaten op lange termijn dan patiënten zonder CTx (45% versus 42%) (figuur 2) [2, 6, 20]. De enige uitzondering op onze waarneming werd gezien in een subgroep analyse van responders met stadium III tumoren. In deze subgroep, de 5-jaars overleving was 46% na CTx versus 31% na resectie alleen (figuur 3).
Conclusie
Wij beschouwen gevorderde maagkanker als een systemische ziekte. Zinvolle prognostische criteria zijn intraperitoneaal en lokaal recidief. Neoadjuvante CTx slaagt in het verminderen van lokaal recidief, maar lijkt niet te invloed op de totale overleving. Ondanks dit gebrek aan uitkering zoals gezien in alle stadia tumor, een subgroep van patiënten met stadium III tumoren lijkt te veel baat hebben bij neoadjuvant CTx. Het blijft echter moeilijk om deze patiënten te selecteren vanwege de lage nauwkeurigheid van de huidige diagnostiek. Samengevat zal extra therapeutische modaliteiten, zoals behandeling antilichaam in combinatie met de huidige normen van de behandeling noodzakelijk zijn om de prognose van gevorderde maagkanker verbeteren
Afkortingen
CTx:.
Chemotherapie


PELF:
cisplatine, Epirubicine, Leukovorin, 5-fluoruracil
UICC:
Union Internationale contre le kanker

CR:
complete response
PR:
gedeeltelijke respons
AJCC: of American paritair comité kanker
JRSGC:
Japans onderzoek samenleving voor maagkanker 1995.
originele ingediende dossiers verklaringen
Authors 'voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar originele ingediende dossiers van de auteurs voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff Authors' 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff Auteurs originele bestand voor figuur 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff Authors 'originele bestand voor figuur 3 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.
Authors' bijdragen
RC was verantwoordelijk voor de gegevensverzameling en analyse van de gegevens en deed ook literatuuronderzoek. TO en RG deed de operatie en RG creëerde ook de onderzoeksopzet. GM en IG zorgde voor de patiënten tijdens chemotherapie en zorgde voor de juiste toepassing volgens de PELF-protocol. MF voerde de statistische analyse. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Interleukine-8 is de meest opgereguleerd gen geheel genoom profilering van H. pylori blootgesteld maagepitheelcellen
• Trends en resultaten in de behandeling van maagkanker dan afgelopen twee decennia in enkele Oost-Europese centrum: een cohort studie