Vpliv neoadjuvantno kemoterapijo s PELF-Protokolu, v primerjavi z operacijo samo pri zdravljenju napredovalega želodca carcinoma

Vpliv neoadjuvantno kemoterapijo z PELF-Protokolu, v primerjavi s samo operacijo pri zdravljenju napredovalega raka želodca
Abstract
Ozadje
V retrospektivno študija smo analizirali vpliv neoadjuvantno kemoterapijo (CTX) z PELF - protokol (cisplatin, epirubicina, levkovorinom, 5-fluorouracil) o smrtnosti, ponovitve in prognozo bolnikov z napredovalim rakom želodca, UICC faze Ib-III
metode.
je bilo vključenih 64 bolnikov. prejela 26 bolnikov neoadjuvantnem CTx sledi kirurški odstranitvi, 38 prejela le kirurško resekcijo. Tumor uprizoritev je opravil endoskopijo, endosonography, računalniški tomografiji in laparoskopijo. Bolniki uprizorjena Ib - III prejeli dve ciklov CTX po PELF-protokola. Adjuvans kemoterapija ni bila izvedena na vseh.
Rezultati
Complete (CR) ali delni odziv (PR) je bilo videti pri 20 bolnikih (77%), 19%, ki prikazuje CR in 58% PR. Nobene koristi so opazili pri 6 bolnikih (23%). Dva od teh 6 bolnikih prikazano napredovanje tumorja med CTX. Glavni toksičnost je opredeljena kot stopnje 3 do 4 nevtropenijo ali gastrointestinalnih stranskih učinkov. En bolnik je umrl v CTX zaradi nevtropenije in je bil izključen iz celotnega kolektiva bolnikov. Kurativno stopnja resekcijo je bilo 77% po CTX in 74% že po operaciji. Perioperativnem Stopnja obolevnosti po CTX je bila 39% v primerjavi z 66% že po resekciji. Ponavljanje stopnja po CTX je bila 38% in 61% po samo operacijo; smo odkrili učinkovito zmanjšanje Lokoregionalno ponovitve (12% proti 26%). Splošni preživetja je bila 38% po CTX in 42% po samo resekcijo. Deleža preživetja 5-letno bilo 45% v odzvali, 20% v non - odzvali in 42% v samo odstranjenimi bolnikih. Analiza podskupin kaže, da odzvali s stopnjo tumorji III lahko koristi v zvezi s svojo 5-letno preživetje v primerljivih bolnikih brez neoadjuvantno CTX. Kot je pričakovati, ki niso odzvali s tumorji stadija III ni imela koristi glede na njihovo preživetje. 5-letno preživetje je približati uporabo Kaplan-Meier krivulje in je v primerjavi z uporabo test log-rang.
Zaključek
Pri bolnikih z napredovalim rakom želodca, neoadjuvantnem CTx s protokolom PELF- bistveno zmanjšuje stopnjo ponovitve, zlasti lokoregionalno, v primerjavi s samim kirurškim posegom. V naši raziskavi ni bilo splošno izboljšanje preživetja po 5-letnem obdobju spremljanja. Alone podskupina bolnikov s stopnjo III tumorji se zdi, da na dolgi rok od neoadjuvantno CTX precej koristi.
Ključne besede
novi dopolnilni kemoterapiji PELF Napredovali rak želodca Ozadje
želodca karcinom je drugi najpogostejši GI raku z splošno slabo prognozo [1]. Kirurška resekcija je edina kurativno možnost zdravljenja v prizadetih bolnikov. Škodljivo, skupna stopnja resekcijska je tako nizko, kot 33% in manj kot 60% teh bolnikov je mogoče R0-resekcijo [2, 3]. V času diagnoze, polovica pacientov trpi zaradi napredovale bolezni tumorskega tako kurativno resekcijo negotova kvečjemu [1, 2]. Verjetnost bezgavk metastaz hitro povečuje z globino infiltracije. Že bolnikov s stopnjo Ib tumorji imajo visoko verjetnost bezgavkah in zato imajo visoko stopnjo ponovitve do 69%, celo po kurativno operacijo [1, 2, 4]. Lokoregionalno ponovitev je najpogostejša (87%), ampak pride tudi (13%) peritonealno in jetrne metastaze [5, 6]. Ti podatki močno kažejo na pomembnost odkrivanja raka želodca na prejšnjih stopnjah.
Trenutno stopnjo preživetja v vseh fazah tumorskih giblje med 40% in 50% in je še vedno mogoče doseči predvsem s kurativno kirurški odstranitvi [7]. Samo bolniki z la-tumorji imajo razmeroma dobro prognozo s 5-letno preživetje 83%. Stopnje preživetja bolnikov z bolj naprednimi tumorjev pri bolnikih z Ib tumorji hitro zmanjša na 69%, 43% v fazi II, 28% v fazi III in 8,7% v fazi IV bolniki [8-15].
Operativnih posegih kemoterapija bilo mislila za izboljšanje tega strašne napovedi, zlasti pri bolnikih z poznejših fazah tumorjev (UICC Ib-III), ki ga navzdol uprizoritev tumor in povečanje stopnje kurativno resekcijo [1, 2, 16]. Medoperacijski sevanja ali adjuvans radio /kemoterapija z različnimi režimi se v resnici uspešno zmanjša Lokoregionalno ponovitve, vendar ne za izboljšanje dolgoročne učinke [5, 11-15].
Novi dopolnilni kemoterapiji (CTX), na drugi strani pa je verjel zmanjšati intraoperativno širjenje tumorskih celic, kot tudi okultne micrometastases. Strateško, je upati, da to lahko poveča kurativno stopnjo resekcijo in zmanjšanje Lokoregionalno ponovitve, s čimer se izboljša prognozo napredovalim rakom želodca [2, 7, 17].
Metode
Od januarja 2000 do decembra 2006, smo obdelan skupno 124 bolnikov z rakom želodca. Vsi bolniki, ki imajo zgodnji fazi tumorja (UICC Ia), oddaljenih metastaz (jetri ali peritonej), požiralnika tumor lokalizacijo, sočasno aktivno maligno boleznijo ali slabo jeter in funkcije ledvic in bolnikih, ki jim je odvzeta CTX so bili izključeni iz naše raziskave. so bili vključeni karcinom III želodca - 64 bolnikov z odpovedjo Ib. So prejeli bodisi v kombinaciji način zdravljenja z neoadjuvantno CTX in operacijo ali samo kirurški odstranitvi. Vsi bolniki so se odločili kemoterapijo po prostovoljnem soglasju. Vsi podatki so bili naknadno oceniti.
Uprizoritev je bila narejena z razvrstitvijo AJCC /UICC z endoskopijo, endoskopski UZ, računalniški tomografiji in laparoskopijo. Standardni kirurški postopek sestavljen iz celotnega želodca in je pomenila D-2 limfadenektomijo. Vmesni seštevek želodca in D2-Lymphadenectomy so bile omejene na zgodnjih fazah intestinalnega tipa raka distalni tretjini želodca. Stopnje resekcijske so pregledali zaledenelih rezinah intraoperatively. Neoadjuvantnem CTx so dajali po PELF-protokola v dveh ciklih pri 0 do 6 tednov: cisplatin 40 mg /m 2, epirubicina 35 mg /m 2, levkovorinu 500 mg /m 2 in 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. Kemoterapija je bila prekinjena v primerih prebavil in razreda 2 do 4 hematološke toksičnosti. Po CTX, drugo CT-scan, endoskopijo in endoskopski UZ so bile izvedene na restage tumor. Cilj odgovor je bil ocenjen s histološko preiskavo in so razvrščene kot "popolna", "delno" ali "brez odgovora". Histološki regresija je bila ocenjena kot "malo", "zmerni" ali "močna". Obe skupini smo primerjali glede na starost, spol, simptomi, diagnosticiranje, tumor lokalizacija (proksimalna /distalnem), histologijo (tip Lauren in klasifikacijo WHO), selekcijo (nizka, srednja, visoka), obseg operacije (skupno /vmesnega seštevka želodca) in stanje resekcijo (R0 /R1). Merila končnih točk so bili zapleti med zdravljenjem, tumorja ponovitve in preživetje. Poleg tega so se odzvali in ki niso odzvali v primerjavi glede na zaključek CTX, distribucije tumorskih faze, stanje resekcijo in dolgoročno preživetje (5-letno spremljanje). 5-letno preživetje je približati uporabo Kaplan-Meier krivulje in je v primerjavi z uporabo test log-rang. Klinično spremljanje razpon čas od začetnega diagnozo raka želodca do zadnjega registriranega obisku v kliničnih evidence naše "Comprehensive Cancer Care Center Freiburg" ali dan smrti. Vsi primeri pooperativne smrti, vključno z bolniki, ki so umrli zaradi drugih vzrokov, so bili vključeni v analizo preživetja.
Vsi statistični izračuni so bili izvedeni s pomočjo SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago) programske opreme. Statistična analiza je bila opravljena s pomočjo testa X, t preizkus in Fisherjev test. Rezultati so bili kot statistično značilne pri P < 0,05.
Rezultati
enem bolniku, ki je umrl pod neoadjuvantno kemoterapijo, je bila izključena. Skupno 64 bolnikov z napredovalim rakom želodca uprizorjena UICC Ib-III so bile vključene v raziskavo. 26 od teh je prejela predoperativna CTx sledi kirurški odstranitvi. Drugi 38 bolnikov prejela samo resekcijo. značilnosti bolnikov so dobro uravnotežene v obeh skupinah (tabela 1). Srednja starost je bila 67.86 let. Je bilo 21 žensk in 43 moških. Faza Ib so diagnosticirali pri 12 bolnikih (19%), fazi II pri 20 (31%) in faze III pri 32 (50%). Tumor je nahajala v proksimalnem želodca pri 46 bolnikih. Najpogosteje slabo diferencirani (G3) črevesne tip Lauren (36/64) tumor bil najden. Vse 64 bolnikov prestalo kirurški odstranitvi. 56 bolnikov prejelo celotnega želodca z D2 limfadenektomijo, 8 bolnikov prejelo delne vsote želodca v primeru zgodnjega tumor faze in tumorji intestinalnega tipa z oddaljenega lokalizacijo. Splošna kurativno stopnja resekcijo (R0) je bila 75% (n = 48/64). Tako je po definiciji, 16 bolnikov prejelo ne kurativno resekcijo značilnosti (R1) .table 1 Bolniki (n = 64)
neoadjuvantno CTx
Surgery n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Starost
Mediana (leta)
64,5
73
(razpon)
(38-76 )
(43-91)
Sex
samci
20
23
samice
6
15
tumor lokalizacijo
proksimalne
20
26
Distalno
6
12
Kirurški postopek
celotnega želodca
25
31
Vmesni seštevek želodca
1
7
D2 limfadenektomijo
26
38
Resekcija
Zdravilna (R0)
20
28
paliativno (R1)
6
stopnjo 10
UICC , pretherapeutic
Ib
2
10
II
7
13
III
17
15
WHO klasifikaciji
adenokarcinom
20
31
karcinomom Signet celic
6
7
Grading
G 2/1
6
21
G 3
20
17
Lauren klasifikacija
Črevesne
15
21
razpršenih
11
17
je Predoperativno CTx dajali v 26. in zaključila pri 18 bolnikih. V 8 primerih je bila CTx prekinjena zaradi gastrointestinalne toksičnosti, to slabost, bruhanje in drisko (n = 3/26), hematološke toksičnosti, tj nevtropenije (n = 2/26), popolno zgodaj regresijo tumorjev v enem primeru in napredovanje tumorjev pri 2 nadaljnji bolnikov. Ogledali smo si tudi histološko stopnjo odzivnosti 77% (n = 20/26), 5 bolnikov, ki kažejo popolno in 15 bolnikov, ki kažejo delni odgovor. Ne histološki korist je bila odkrita pri 6 bolnikih (23%). V zvezi s stopnjo regresije 75% pokazala Submukozno delne vsote zabrazgotinjenja, ki je v skladu z regressiongrade 2; pregled v izrezanega tkiva preostalih bolnikov pokazala popolno nekrozo. (Regresija razred je pregledal JRSGC). Histološka Odziv je bil še posebej pomembno pri bolnikih, uprizorjena UICC III. Tabela 2 prikazuje pred- primerjavi pooperativnem tumorja uprizoritve v obeh skupinah. Kurativno stopnja resekcijo po neoadjuvantno CTX je bila 77% (n = 20/26) in je bil dosežen v 17 odzivnih in 3 niso odzvali. R1-resekcija je bila diagnosticirana v 6 primerih (3 odzvali in 3 niso odzvali) .table 2 Primerjava tumorja distribucije fazi pred in po kemoterapiji (downstaging) in resekcijo le
UICC
neoadjuvantno CTx (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
Pred CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative zapleti, razvil v 35 od 64 bolnikov. Stopnja zapletov je bilo 39% v skupini s kemoterapijo (n = 10/26) in 66% po kirurški odstranitvi le (n = 25/38). Pogosti zapleti, kot so pljučnica (7/64), pljučna embolija (2/64) in infekcije urinarnega (1/64) v skupini, pogosteje prišlo brez neodjuvant CTX. Zapleti, kot so globoka venska tromboza pojavila v obeh skupinah z isto frekvenco (2/64). Med obema skupinama ni bilo razlik glede na kirurško stopnjo zapletov, ki je nastal v 8 od 26 bolnikov, nastala po CTX in 15 od 38 bolnikov po samo resekcijo. Anastomozni uhajanje že po resekciji se je pojavila pri 12% po CTX in 11%. Tudi obstrukcija črevesja (3/64), z zamudo prehrana (5/64) in rane okužba (8/64) niso bile pogostejše v skupini z CTX (tabela 3) .table 3 Zapleti
neoadjuvantni CTX (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)
anastomozni uhajanje
3
4
Zapoznelo prehrana
0
5 obstrukcija
Črevesne
2
1
okužba rane
3
5
pljučnice
1
6
okužbe sečil
0
1
Lung embolija
0
2
globoka venska tromboza
1
1
Skupna stopnja recidiva je bilo 52% (n = 33/64). CTx zmanjšano splošno stopnjo ponovitve in je bil 39% v neoadjuvantno skupini, v primerjavi s 63% v samo operacijo skupine (tabela 4). Še posebej se je Lokoregionalno ponovitev zmanjša po kemoterapiji in se je pojavila pri 12% v primerjavi z 26% že po resekciji. Bezgavkah le prišlo le odstranjenimi bolnikov. Vendar peritonealni ponovitve ali oddaljenih metastaz ni bilo mogoče preprečiti z CTx.Table 4 Lokalizacija ponovitve
neoadjuvantni CTX (n = 26/64)
Surgery (n = 38/64)

lokalno
3
10
peritonealni
3
4
bezgavkah
0
5
Oddaljeni zasevki
4
5
skupnega preživetja ni bila izboljšana z CTX (slika 1). Stopnja preživetja 5 let že po operaciji je bila 38% po CTx v primerjavi z 42%. Niti analiza podskupin primerjavo odzvali z le odstranjenimi bolnikih pokazali korist CTX. Stopnja preživetja 5-letno odzvali bil že po operaciji 44% v primerjavi z zgoraj omenjenih 42%. Neodzivnih na CTX imel slabši stopnja preživetja za 20% (slika 2). Slika 1 Preživetje bolnikov s predoperativno kemoterapijo samo v primerjavi z operacijo (logaritemska stopnja p = 0,580).
Slika 2 Preživetje odzvali, neodzivne in samo odstranjenimi bolnikov (logaritemska stopnja p = 0,283).
analizi podskupine bolnikov s predoperativno stopnjo tumorji III pokazali bistveno izboljšano preživetje v odzvali na kemoterapijo v primerjavi z bolniki brez odziva (p = 0,002) (Slika 3). Slika 3 Preživetje krivulje odzvali, bolniki brez neoadjuvantno kemoterapijo in neodzivne na neoadjuvantno kemoterapijo s stopnjo III UICC samo (log rang p = 0,002).
Razprava
Slaba prognoza raka želodca je ostala nespremenjena v zadnjih 2 desetletjih s hitrostjo 5-letno preživetje v razponu med 40% in 50%. Operacija je edina kurativno možnost zdravljenja za lokalno napredovalo bolezen. Poleg tega se pri večini bolnikov najprej diagnosticirali v poznejših fazah tumorjev. Kljub kurativno resekcijo (R0), skupna stopnja ponovitev je 69%. Lokoregionalno recidiva (87%), kot tudi limfni in peritonealno metastaze imajo visoko verjetnost [1, 4, 6]. Sevanje in kemoterapija cilj je nadzor nad lokalno širjenje tumorja in odpravo razširijo tumorske celice, da se podaljša preživetje [18]. Medoperacijski sevanje uspelo zmanjšati Lokoregionalno ponovitev, vendar ni uspel pri izboljšanju splošnega preživetja [5]. Paliativno izvajanje PELF-CTX je imel velik vpliv na mediano preživetje [19]. Zato smo raziskovali vpliv tega protokola v neoadjuvantno na obolevnost in umrljivost, tumorja ponovitve in prognozo.
Glede velikosti, naša raziskava sega v spodnji tretjini sedanjega literature [1, 2, 5, 20]. Glede na starost (mediana 69 let), pomanjkanje specifične simptomatike v zgodnjih fazah tumorjev in tipičnih simptomov v poznejših fazah želodčnega raka, diagnostike /uprizarjanja in tumorja lokalizacije, naša raziskava populacije primerja tudi s podobnimi poskusov [1, 2, 5, 20]. Poleg tega je naša merila za vključitev so zelo podobne primerljive študije [1, 2, 20]. V naši raziskavi so bolniki s UICC faze Ib-III, ki ga je slikanje diagnozo, so bili vključeni. V primerljivih poskusov, samo bolniki z odpovedjo IV in M ​​+ ali samo uprizarja IIIa /b in IV so bili vključeni [1, 7, 20].
Predoperativno CTx cilj Devitalizacijski in racionalizacijo tumorja tkivo poveča možnost kurativnega resekcijo [ ,,,0],6]. Pri 20 bolnikih (77%), je bil cilj histološki odziv. To je precej več kot v drugih študijah, kjer smo opazili histološke odziv pri 17% do 50% primerov [1, 2, 20-22]. Izjemen odziv opazili v primerih UICC faze III tumorjev (tabela 2). Pri teh bolnikih je bil jasen navzdol uprizoritev prepoznavna [2, 6, 20]. Po CTX, kurativno stopnja resekcija je bila 77%, kar je več kot so poročali cene R0-resekcijo približno 60% [2, 20]. Vendar pa glede na rezultat pri bolnikih, ki so prejemali kirurško resekcijo samo (74%), smo ugotovili, da ni značilnih razlik.
Primerjava pred in po operaciji tumorja uprizoritvi kaže na presenetljivo nizko natančnost izvajajo diagnostiko. V skupini brez CTX, le 7 primerov 15 diagnosticirali fazo tumorji III bili preverjeni histološko. V skupini z CTX, so le 3 od 17 primerov potrdili histološko. Ta učinek pa se lahko pojasniti z zmanjšanjem števila uprizoritev CTX. Podobne visoke stopnje R0 resekcijske v obeh skupinah je lahko znak diagnostične nenatančnosti, kar kaže, da je bilo več prejšnje faze tumorja v skupini CTx. Na žalost, pojasnjuje to naknadno izkaže za neizvedljivo.
Predoperativno CTx je upal, da bo zmanjšanje stopnje ponovitve (69%), tako da kurativno resekcijo bolj verjetno in odpravo micrometastases [2]. V naši raziskavi je stopnja ponovitve je bil 38% po CTx v primerjavi s 63% po operaciji. Druge študije poročajo ponovitve stopnje 60% do 70% po CTX [5, 20]. Še posebej se zdi lokalno ponovitev, da se zmanjša po predoperativno kemoterapijo. 26% po operaciji le 12% bolnikov z CTX razvili Lokoregionalno ponovitev. Ti rezultati so primerljivi z lokalno recidiva po intraoperativnim sevanja (10%) [5]. Ponovitve v bezgavkah so opazili le pri bolnikih brez CTX in razložiti s opazovanem odziv predvsem limfnih micrometastases [20, 22]. Kljub temu, ponovitve v potrebušnice, 12% po CTX in 20% po operaciji, in jetrnih metastaz ni bilo mogoče preprečiti in so primerljive z drugimi preskušanjih [23].
Prvi vrsti neoadjuvantnem CTx cilj podaljševanje skupno preživetje [6 ]. Na žalost, naši rezultati kažejo, da je celotno preživetje ni izboljšalo pod temi pogoji. Stopnja preživetja 5 let s kemoterapijo, je bilo 38% v primerjavi z 42% brez. Primerljiv poskus ni uspel pokazati koristi kemoterapije ter [2, 20]. Aktualni poskusi hipotezo, da je cilj histološki odziv pomemben napovedni dejavnik [2, 6]. Vendar pa je v naši raziskavi odzvali ni imela boljše dolgoročne učinke kot pri bolnikih brez CTX (45% proti 42%) (slika 2) [2, 6, 20]. Edina izjema pri našem opazovanju je bila opažena v analizi podskupine so se odzvali s tumorji fazi III. V tej podskupini, da je 5-letno preživetje 46% po CTx v primerjavi z 31% po resekciji samo (slika 3).
Zaključek
smatramo napredovalega raka želodca kot sistemske bolezni. Smiselna prognostični kriteriji so intraperitonealno in lokalno ponovitev. Neoadjuvantnem CTx uspe zmanjšalo lokalno ponovitev, vendar se ne zdi, da vplivajo na celotno preživetje. Kljub pomanjkanju koristi, kot je viden v vseh fazah tumorjev, podskupina bolnikov s tumorji stadija III se zdi, da veliko koristi od neoadjuvantno CTX. Vendar je še vedno izziv za izbiro teh bolnikov je zaradi nizke točnosti sedanjih diagnostike. Če povzamemo, bodo dodatne terapevtske modalitete, kot so zdravljenje protiteles v kombinaciji z veljavnimi standardi zdravljenja potrebno za izboljšanje prognozo napredovalega raka želodca
Kratice
CTx.
Kemoterapijo


PELF:
cisplatinom, epirubicina, levkovorinom, 5-fluorouracil
UICC:
Union internationale contre le rak

CR:
popoln odziv
PR:
Delni odgovor
AJCC:
Ameriški skupni odbor o raku
JRSGC:
japonski raziskovalni zavod za raka želodca 1995.
originalne predloženi datoteke deklaracij
avtorjev za slike
Spodaj so povezave do originalnih predloženih spisov avtorjev za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff avtorjev 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff avtorjev prvotni datoteki Slika 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff avtorjev prvotni datoteki slika 3 Konkurenca interesov
Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.
Avtorji" prispevki
RC je bil odgovoren za zbiranje podatkov in analizo podatkov in naredil tudi strokovne literature. TO in RG naredil operacijo in RG ustvaril tudi načrta študije. GM in IG skrbel za bolnike med kemoterapijo in zagotoviti pravo vlogo v skladu s PELF-protokola. MF izvedli statistično analizo. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Interlevkin-8 je najbolj up-urejena gen v celotnem genomu profiliranje H. pylori izpostavljeni epitelijskih celic želodca
• Trendi in rezultati pri zdravljenju raka želodca v zadnjih dveh desetletjih v enotno vzhodnoevropski centra: študijo kohorta