Impacto da quimioterapia neoadjuvante com PEFL-protocoll versus cirurgia isoladamente no tratamento de avançados impacto carcinoma

gástrica de quimioterapia neoadjuvante com PEFL-protocoll versus cirurgia sozinho no tratamento do carcinoma gástrico avançado
Abstract
Em uma retrospectiva estudo analisou o impacto da quimioterapia neoadjuvante (CTx) com o PEFL - protocolo (cisplatina, epirrubicina, Leukovorin, 5-fluorouracil) sobre a mortalidade, recorrência e prognóstico de pacientes com carcinoma gástrico avançado, UICC estádios IB-III
Métodos.
64 pacientes foram incluídos. 26 pacientes receberam quimioterapia neoadjuvante CTx seguido por ressecção cirúrgica, 38 receberam apenas a ressecção cirúrgica. estadiamento do tumor foi realizada por endoscopia, endosonography, tomografia computadorizada e laparoscopia. Os pacientes realizaram Ib - III receberam dois ciclos de CTx de acordo com a PEFL-protocolo. A quimioterapia adjuvante não foi realizada em tudo.
Resultados
completa (CR) ou parcial de resposta (PR) foi observada em 20 pacientes (77%), 19% mostrando CR e 58% PR. Nenhum benefício foi observado em 6 pacientes (23%). Dois destes 6 pacientes apresentaram progressão do tumor durante CTx. toxicidade grave foi definida como sendo de grau 3-4 neutropenia ou efeitos secundários gastrointestinais. Um paciente morreu sob CTx por causa da neutropenia e foi excluído do coletivo geral do paciente. A taxa de ressecção curativa foi de 77% após CTx e 74% somente após a cirurgia. A taxa de morbidade perioperatória após CTx foi de 39% versus 66% após apenas ressecção. A taxa de recorrência após CTx foi de 38% e 61% após a cirurgia por si só; detectamos uma redução efectiva da recidiva loco-regional (12% vs. 26%). A sobrevida global foi de 38% após CTx e 42% somente após ressecção. As taxas de sobrevida em 5 anos foram de 45% em respondentes, 20% em não - respondedores e 42% em pacientes única ressecados. Uma análise de subgrupo indica que responderam com estágio III tumores podem se beneficiar com respeito à sua sobrevida de 5 anos em pacientes comparáveis ​​sem CTx neoadjuvante. Como seria de esperar, os não-respondedores com tumores de estádio III não beneficiar com respeito à sua sobrevivência. A-sobrevida em 5 anos foi aproximada usando uma curva de Kaplan-Meier e comparadas com um teste de log-rank.
Conclusão Online em pacientes com carcinoma gástrico avançado, neoadjuvante CTx com o protocolo PELF- reduz significativamente a taxa de recorrência, especialmente locorregionalmente, em comparação com a cirurgia sozinha. Em nosso estudo, não houve benefício de sobrevida global após um período de acompanhamento de 5 anos. Sozinho um subgrupo de pacientes com tumores estádio III parecem se beneficiar de forma significativa, a longo prazo a partir de CTx neoadjuvante.
Palavras-chave
quimioterapia neoadjuvante PEFL Avançada fundo câncer gástrico
carcinoma gástrico é o segundo mais comum GI-câncer com uma mau prognóstico geral [1]. A ressecção cirúrgica é a única opção de tratamento curativo em pacientes aflitos. Prejudicialmente, a taxa de ressecção total é tão baixo quanto 33%, e em menos de 60% destes pacientes R0-ressecção é possível [2, 3]. No momento do diagnóstico, metade dos pacientes sofrem de uma doença tumoral avançada fazer ressecção curativa incerto na melhor das hipóteses [1, 2]. A probabilidade de metástase linfonodal aumenta rapidamente com a profundidade de infiltração. Já os pacientes com tumores estádio IB tem uma alta probabilidade de metástases linfáticas e, portanto, têm uma alta taxa de recorrência de até 69%, mesmo após a cirurgia curativa [1, 2, 4]. recidiva loco-regional é mais comum (87%), mas peritoneal e metástases do fígado ocorrem bem (13%) [5, 6]. Estes dados ilustram dramaticamente a importância da detecção do carcinoma gástrico em fases anteriores.
A taxa de sobrevivência de corrente em todas as fases do tumor varia entre 40% e 50% e ainda é conseguido principalmente por ressecção cirúrgica curativa [7]. Somente os pacientes com IA-tumores têm um razoavelmente bom prognóstico com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 83%. As taxas de sobrevivência de pacientes com tumores mais avançados diminui rapidamente para 69% em pacientes com tumores Ib, 43% no estágio II, 28% em estágio III e 8,7% no estágio IV pacientes [8-15].
Quimioterapia perioperatória foi pensado para melhorar este prognóstico terrível, especialmente em pacientes com estágios tumorais avançados (UICC Ib-III) por-down estadiamento do tumor e aumentar a taxa de ressecção curativa [1, 2, 16]. radiação intra-operatória ou adjuvante radioterapia /quimioterapia com vários regimes que de fato reduzir com sucesso a recorrência loco-regional, mas não conseguem melhorar o resultado a longo prazo [5, 11-15].
quimioterapia neoadjuvante (CTx), por outro lado é acreditado para reduzir a disseminação de células tumorais intra-operatória, bem como micrometástases ocultas. Estrategicamente, espera-se que isso pode aumentar a taxa de ressecção curativa e reduzir a recorrência loco-regional, melhorando assim o prognóstico do carcinoma gástrico avançado [2, 7, 17].
Métodos
De janeiro de 2000 a dezembro de 2006, nós tratamos um total de 124 pacientes com carcinoma gástrico. Todos os pacientes com um tumor estádio precoce (UICC Ia), metástases à distância (fígado ou peritônio), localização esofágico tumor, doença maligna activa concomitante ou pobre fígado e funções renais e pacientes que negaram CTx foram excluídos do estudo. 64 pacientes com estágio Ib - III carcinoma gástrico foram incluídos. Eles receberam quer um tratamento de modalidade combinada com CTx neoadjuvante e cirurgia ou ressecção cirúrgica única. Todos os pacientes escolheu quimioterapia após consentimento informado. Todos os dados foram avaliadas retrospectivamente.
Staging foi realizada utilizando a classificação AJCC /UICC por meio de endoscopia, ultra-sonografia endoscópica, tomografia computadorizada e laparoscopia. O procedimento cirúrgico padrão consistiu de gastrectomia total e implicou D-2 linfadenectomia. gastrectomia subtotal e D2-linfadenectomia foram restringidos aos estágios iniciais de câncer do tipo intestinal do terço distal do estômago. As margens de ressecção foram examinadas por cortes congelados intra-operatório. Neoadjuvante CTx foi administrada de acordo com o PEFL-protocolo em dois ciclos a 0 e 6 semanas: A cisplatina 40 mg /m 2, epirubicina 35 mg /m 2, Leucovorin 500 mg /m 2 e 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. A quimioterapia foi terminada em casos de gastrointestinais e de grau 2 a 4 toxicidades hematológicas. Subsequente à CTX, uma segunda tomografia computadorizada, endoscopia e ultra-sonografia endoscópica foram realizados para restage o tumor. resposta objectiva foi avaliada por exame histológico e classificada como "completa", "parcial" ou "nenhuma resposta". regressão histológica foi classificado como "pouco", "moderado" ou "forte". Ambos os grupos foram comparados com relação à idade, sexo, sintomas, diagnóstico, localização do tumor (proximal /distal), histologia (tipo Lauren e classificação da OMS), classificação (baixo, médio, alto), extensão da cirurgia (gastrectomia total /subtotal) e status de ressecção (R0 /R1). critérios de endpoint foram complicações durante o tratamento, recorrência do tumor e sobrevivência. Além disso, respondedores e não-respondedores foram comparados em relação à conclusão da CTX, distribuição de estágios do tumor, estado ressecção e sobrevivência a longo prazo (5 anos de follow-up). A-sobrevida em 5 anos foi aproximada usando uma curva de Kaplan-Meier e comparadas com um teste de log-rank. O seguimento clínico mediu o tempo desde o diagnóstico inicial de câncer gástrico até a última consulta registrada nos registros clínicos de nosso 'Comprehensive Cancer Care Centro de Freiburg' ou o dia da morte. Todos os casos de morte pós-operatória, incluindo pacientes que morreram de outras causas, foram incluídos na análise de sobrevivência.
Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando SPSS 15 (SPSS Inc., Chicago). A análise estatística foi realizada pelo teste X, teste t, eo teste exato de Fisher. Os resultados foram considerados estatisticamente significativos em P < 0.05.
Resultados
um paciente, que morreu sob quimioterapia neoadjuvante, foi excluída. No total, 64 doentes com carcinoma gástrico avançado encenado UICC Ib-III foram incluídos no estudo. 26 deles receberam pré-operatório CTx seguido por ressecção cirúrgica. Os outros 38 pacientes receberam apenas ressecção. As características dos pacientes foram bem equilibradas em ambos os grupos (Tabela 1). idade média era de 67,86 anos. Havia 21 mulheres e 43 homens. Fase Ib foi diagnosticada em 12 pacientes (19%), fase II em 20 (31%) e fase III em 32 (50%). O tumor estava localizado no estômago proximal em 46 pacientes. Na maioria das vezes, um (G3) intestinal tipo Lauren pouco diferenciado (36/64) tumor foi encontrado. Todos os 64 pacientes foram submetidos a ressecção cirúrgica. 56 pacientes receberam gastrectomia total com D2-linfadenectomia, 8 pacientes receberam gastrectomia subtotal em casos de estágios do tumor e do tipo intestinal tumores cedo com localização distal. A taxa de ressecção curativa geral (R0) foi de 75% (n = 48/64). Assim, por definição, 16 pacientes receberam ressecção não curativa características (R1) .table 1 pacientes (n = 64)
neoadjuvante CTx
Cirurgia n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
idade
mediana (anos)
64,5
73
(intervalo)
(38-76 )
(43-91) Sexo seguro
20 machos
23
fêmeas
6
15
Tumor localização
proximal
20
26
distal
6
12
procedimento cirúrgico
gastrectomia total
25
31
gastrectomia subtotal
1 | 7
D2-linfadenectomia
26
38
ressecção
curativa (R0)
20
28
Paliativos (R1)
6
10
UICC estágio , pré-terapêutica
Ib
2
10
II
7
13
III
17
15
OMS classificação
Adenocarcinoma
20
31
carcinoma de células Signet
6
7
Grading
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren-classificação
intestinal
15
21
difusa
11
17
pré-operatória CTx foi administrado em 26 e concluída em 18 pacientes. Em 8 casos, CTx foi abortada devido a toxicidade gastrointestinal, ou seja, náuseas, vómitos e diarreia (n = 3/26), a toxicidade hematológica, ou seja, neutropenia (n = 2/26), a regressão do tumor precoce completa em um caso e progressão do tumor em Além disso, 2 pacientes. Observou-se uma taxa de resposta histológica de 77% (n = 20/26), 5 pacientes que apresentavam completa e 15 pacientes que apresentam resposta parcial. Nenhum benefício histológica foi detectada em 6 pacientes (23%). Em relação ao grau de regressão de 75% mostrou submucosa cicatrização subtotal, que está em conformidade com regressiongrade 2; o exame do tecido ressecado dos pacientes restantes apresentaram necrose completa. (Regressão grau foi examinado por JRSGC). A resposta histológica foi particularmente significativa entre os pacientes encenado UICC III. A Tabela 2 ilustra pré contra o estadiamento do tumor pós-operatório em ambos os grupos. A taxa de ressecção curativa após CTx neoadjuvante foi de 77% (n = 20/26) e foi realizado em 17 respondedores e não-respondedores 3. R1-ressecção foi diagnosticada em 6 casos (3 respondedores e 3 não-respondedores) .table 2 Comparação da distribuição de estágio do tumor antes e após a quimioterapia (downstaging) e ressecção única
UICC
neoadjuvante CTx (n = 26/64)
Cirurgia (n = 38/64)
Antes CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative complicações desenvolvidas em 35 de 64 pacientes. A taxa de complicações foi de 39% no grupo com quimioterapia (n = 10/26) e 66% após a ressecção cirúrgica única (n = 25/38). As complicações mais comuns como a pneumonia (7/64), embolia pulmonar (2/64) e infecção urinária (1/64) ocorreram com maior frequência no grupo sem CTx neodjuvant. Complicação como trombose venosa profunda apareceu em ambos os grupos com a mesma frequência (2/64). Entre os dois grupos, não houve diferença em relação à taxa de complicação cirúrgica, que surgiu em 8 dos 26 pacientes subsequentes à CTX e 15 de 38 pacientes após apenas ressecção. deiscência de anastomose ocorreu em 12% após CTx e 11% após apenas ressecção. Também obstrução intestinal (3/64), nutrição atrasada (5/64) e infecção da ferida (8/64) não foram mais frequentes no grupo com CTx (Tabela 3) .table 3 Complicações
neoadjuvante CTx (n = 26/64)
Cirurgia (n = 38/64)
deiscência de anastomose Sims 3 4
nutrição atrasada
0
5 obstrução intestinal
Página 2
1 | infecção da ferida Sims 3
5
Pneumonia
1 | 6
infecção urinária
0
1 | Lung embolia
0 Página 2
trombose venosa profunda
1 | 1 | A taxa global de recorrência foi de 52% (n = 33/64). CTx reduziu a taxa global de recorrência e foi de 39% no grupo de neoadjuvante contra 63% no grupo a única cirurgia (Tabela 4). Especialmente recidiva loco-regional foi reduzida após a quimioterapia e ocorreu em 12% versus 26% após apenas ressecção. metástases linfáticas, apenas ocorreram em pacientes única ressecados. No entanto, a recorrência ou distantes metástases peritoniais não poderia ser evitada por CTx.Table 4 Localização de recorrência
neoadjuvante CTx (n = 26/64)
Cirurgia (n = 38/64)

local 3
10
peritoneal Sims 3 4
metástases linfonodais
0
5
metástases distantes página 4
5
A sobrevida global não foi melhorada pela CTX (Figura 1). A taxa de sobrevida em 5 anos foi de 38% após CTx versus 42% após apenas cirurgia. Nem mesmo uma análise de subgrupo comparando respondedores com os doentes só ressecados mostrou um benefício da CTX. A taxa de sobrevida em 5 anos de respondedores foi de 44% versus o acima mencionado de 42% depois de apenas cirurgia. Não-respondedores à CTX tinha uma taxa de sobrevivência pior de 20% (Figura 2). Figura 1 sobrevida de pacientes com quimioterapia pré-operatória versus cirurgia sozinho (Log rank p = 0,580).
Figura 2 Sobrevivência de respondedores, não-respondedores e os doentes só ressecados (log rank p = 0,283).
Uma análise de subgrupo de pacientes em fase pré-operatória III tumores mostraram uma sobrevivência significativamente melhorada em respondedores à quimioterapia, em comparação com pacientes sem resposta (p = 0,002) (Figura 3). Figura 3 As curvas de sobrevida de respondedores, os pacientes sem quimioterapia neoadjuvante e não-respondedores a quimioterapia neoadjuvante com estágio III UICC somente (log rank p = 0,002).
Discussão
O mau prognóstico do carcinoma gástrico manteve-se inalterada nos últimos 2 décadas, com uma taxa de 5 anos de sobrevida que variam entre 40% e 50%. A cirurgia é a única opção de tratamento curativo para a doença localmente avançada. Além disso, a maioria dos pacientes são inicialmente diagnosticada em estágios tumorais avançados. Apesar ressecção curativa (R0), a taxa de recorrência global é de 69%. recidiva loco-regional (87%), bem como metástase e linfático peritoneal ter uma alta probabilidade [1, 4, 6]. Radioterapia e quimioterapia visam o controlo da disseminação do tumor local e eliminando as células tumorais disseminadas para prolongar a sobrevivência [18]. radiação intraoperatória conseguiu reduzir a recidiva loco-regional, mas falhou em melhorar a sobrevida global [5]. A implementação paliativo de PEFL-CTx teve um impacto significativo na sobrevivência mediana [19]. Por isso, investigamos a influência deste protocolo no cenário neoadjuvante na morbidade e mortalidade, recidiva tumoral e prognóstico.
Relação ao tamanho, o nosso estudo varia no terço inferior da literatura atual [1, 2, 5, 20]. Com relação à idade (mediana de 69 anos), a falta de sintomatologia específica em tumores de estádio precoce e sintomas típicos em estágios avançados de câncer gástrico, diagnóstico /estadiamento e localização do tumor, a nossa população estudo compara bem com ensaios semelhantes [1, 2, 5, 20]. Além disso, os critérios de inclusão são muito semelhantes aos estudos comparáveis ​​[1, 2, 20]. No nosso estudo, os pacientes com UICC estádios IB-III, diagnosticado por imagiologia, foram incluídos. Em ensaios comparáveis, apenas os pacientes com estágio IV e M + ou única estágios III /b e IV foram incluídos [1, 7, 20].
Pré-operatória CTx visa debilitante e enxugamento tecido tumoral para aumentar a chance de ressecção curativa [ ,,,0],6]. Em 20 pacientes (77%), houve uma resposta histológica objectivo. Isto é consideravelmente mais do que nos outros estudos em que a resposta histológica foi observada em 17% a 50% dos casos de [1, 2, 20-22]. Uma resposta excepcional foi observada em casos de UICC fase III tumores (Tabela 2). Nesses pacientes, uma clara down-encenação era reconhecível [2, 6, 20]. Seguindo CTx, a taxa de ressecção curativa foi de 77%, ultrapassando assim as taxas de R0-ressecção relatados de cerca de 60% [2, 20]. No entanto, em comparação com o resultado em pacientes que receberam ressecção cirúrgica única (74%), não houve diferença significativa.
Uma comparação do estadiamento pré e pós-operatório tumor demonstra uma surpreendentemente baixa acurácia dos diagnósticos implementadas. No grupo sem CTx, apenas 7 casos de 15 estádio III tumores foram verificados histologicamente diagnosticada. No grupo com CTx, apenas 3 dos 17 casos foram confirmados histologicamente. Este efeito pode, contudo, ser explicada por um baixo-staging da CTX. As altas taxas de R0-ressecção semelhantes em ambos os grupos de estudo podem ser indicativos de imprecisão de diagnóstico, sugerindo que estádios mais iniciais estavam no grupo CTx. Infelizmente, explicando isso em retrospecto mostra inviável.
Pré-operatória CTx espera-se a reduzir as taxas de recorrência (69%), fazendo ressecção curativa mais provável e por micrometástases eliminando [2]. Em nosso estudo, a taxa de recaída foi de 38% depois de seguir a cirurgia CTx contra 63%. Outros estudos relatam taxas de recorrência de 60% a 70% após CTx [5, 20]. Especialmente recorrência local parece ser reduzida após a quimioterapia pré-operatória. 26% após a cirurgia e só 12% dos pacientes com CTx desenvolveu recorrência loco-regional. Estes resultados são comparáveis ​​com a recidiva local após radioterapia intra-operatória (10%) [5]. Recorrência nos linfonodos só foi visto em pacientes sem CTx e é explicável pela resposta observada especialmente de micrometástases linfáticas [20, 22]. No entanto, a recorrência no peritônio, 12% após CTx e 20% após a cirurgia e metástases hepáticas não poderia ser prevenida e foram comparáveis ​​com outros estudos [23].
Em primeiro lugar, neoadjuvante CTx visa prolongar a sobrevida global [6 ]. Infelizmente, os nossos resultados mostram que a sobrevivência global não é melhorada sob estas condições. A taxa de sobrevida em 5 anos com quimioterapia foi de 38% versus 42% sem. Um ensaio comparável não conseguiu mostrar um benefício de quimioterapia bem como [2, 20]. ensaios atuais hipótese de que uma resposta histológica objetivo é um importante fator prognóstico [2, 6]. No entanto, em nossos respondentes do estudo não teve melhor resultado a longo prazo do que os pacientes sem CTx (45% versus 42%) (Figura 2) [2, 6, 20]. A única exceção a nossa observação foi visto em uma análise de subgrupo de respondedores com tumores estágio III. Neste subgrupo, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 46% após CTx contra 31% após a ressecção somente (Figura 3).
Conclusão
Consideramos câncer gástrico avançado como uma doença sistêmica. critérios prognósticos significativos são recorrência intraperitoneal e local. Neoadjuvante CTx consegue reduzir a recidiva local, mas não parece afetar a sobrevida global. Apesar desta falta de benefícios como visto em todas as fases de tumor, um subgrupo de pacientes com tumores estágio III parece beneficiar significativamente de CTx neoadjuvante. No entanto, continua a ser um desafio para selecionar esses pacientes devido à baixa precisão dos diagnósticos atuais. Em resumo, modalidades terapêuticas adicionais, tais como tratamento com o anticorpo em combinação com os padrões atuais de tratamento será necessário melhorar o prognóstico do cancro gástrico avançado
abreviações
CTx:.
Quimioterapia

PEFL:
cisplatina, epirubicina, Leukovorin, 5-fluorouracil
UICC:
Union internationale contre le cancer

CR: resposta
completa
PR: resposta parcial

AJCC: of American comité Misto sobre o câncer
JRSGC:
sociedade de pesquisa japonês para câncer gástrico 1995.
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Os autores declaram que não têm interesses conflitantes. Autores
' contribuições
RC foi responsável pela coleta de dados e análise dos dados e também fez a pesquisa bibliográfica. TO e RG fez a cirurgia e RG também criou o desenho do estudo. GM e IG teve o cuidado dos pacientes durante a quimioterapia e assegurou a correta aplicação de acordo com o PEFL-protocolo. MF realizada a análise estatística. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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