Vplyv neoadjuvantnej chemoterapii s mamon-protocollo oproti operáciu sám v liečbe pokročilého vplyv žalúdočnej carcinoma

neoadjuvantnej chemoterapie s mamon-protocollo oproti samotným chirurgie v liečbe pokročilého karcinómu žalúdka
abstraktné
pozadia
retrospektívnu štúdie sme analyzovali vplyv neoadjuvantnej chemoterapii (CTX) s mamon - protokol (cisplatina, epirubicín, leukovorínom, 5-fluóruracilu sú) o úmrtnosti, opakovanie a prognóza pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka, UICC Fáza Ib-III
metódy.
64 pacientov bolo zahrnuté. 26 pacientov dostalo neoadjuvantná CTx nasleduje chirurgickú resekciou, 38 dostala iba chirurgickú resekciu. Nádor inscenácia bola vykonaná endoskopia, endosonografie, počítačová tomografia a laparoskopia. Pacienti predstavil IB - III dostal dva cykly CTX podľa mamon-protokolu. Adjuvantná chemoterapia nebol vykonaný vôbec.
Výsledky
kompletný (CR) alebo čiastočná odpoveď (PR) bola pozorovaná u 20 pacientov (77%), 19% ukazuje CR a 58% PR. Nebol pozorovaný prínos u 6 pacientov (23%). Dva z týchto 6 pacientov zobrazená progresie nádoru počas CTX. Hlavné toxicita bola definovaná ako stupeň 3 až 4 neutropénie alebo gastrointestinálnych vedľajších účinkov. Jeden pacient zomrel pod CTX kvôli neutropénie a bol vylúčený z celkovej kolektívu pacienta. Kuratívny resekcia predstavovala 77% po CTX a 74% už po operácii. Perioperačná morbidita po CTX bolo 39% oproti 66% už po resekcii. Recidívy po CTX bola 38% a 61% po samotnej operácii; sme zistili účinné zníženie emisií lokoregionálnej recidívy (12% vs. 26%). Celkové prežívanie bolo 38% po CTX a 42% už po resekcii. Miery prežitia 5 rokov bolo 45% respondentov, 20% v non - reagujúci ao 42% u pacientov iba po resekcii. Analýza podskupín ukazuje, že reagujúce s nádormi fáze III, môžu mať prospech, pokiaľ ide o ich 5-ročné prežitie u pacientov bez porovnateľných neoadjuvantnej CTX. Čo sa dá očakávať, nereagujúce s nádormi v štádiu III nemala prospech s ohľadom na ich prežitie. 5 rokov prežitie môžu približne určiť Kaplan-Meierove krivky a v porovnaní s použitím log-rank testu.
Záver
U pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka, neoadjuvantná CTx s protokolom PELF- významne znižuje miera recidívy, najmä locoregionally, v porovnaní so samotnou operáciou. V našej štúdii nebolo celkové prežívanie po 5 rokoch sledovania-up obdobia. Sám podskupina pacientov s nádormi štádia III Zdá sa, že významný prospech v dlhodobom horizonte z neoadjuvantnej CTX.
Kľúčové
Neoadjuvantná chemoterapie mamon pokročilej rakoviny žalúdka pozadí
karcinómu žalúdka je druhou najčastejšou rakovinou GI-s celkovo neuspokojivé prognóza [1]. Chirurgická resekcia je jedinou kuratívnu možnosť liečby postihnutých pacientov. Škodlivým spôsobom, celková miera resekcia je tak nízke, ako 33% a menej ako 60% z týchto pacientov R0-resekcia je možné [2, 3]. V čase diagnózy, polovica pacientov trpí pokročilou rakovinou prevedení kuratívny resekcia prinajlepšom neistá [1, 2]. Pravdepodobnosť, lymfatických uzlín sa rýchlo zvyšuje s hĺbkou infiltrácie. Už pacienti s nádormi etapa Ib majú vysokú pravdepodobnosť metastáz do lymfatických uzlín a preto majú vysoký počet recidív až 69%, a to aj po kuratívnej operácii [1, 2, 4]. Lokoregionálnej recidíva je najčastejšou (87%), ale peritoneálnej a pečeňové metastázy vyskytujú aj (13%) [5, 6]. Tieto dáta ukazujú výrazne význam detekcie karcinómu žalúdka v predchádzajúcich stupňoch.
Aktuálny mieru prežitia na všetkých stupňoch nádoru sa pohybuje v rozmedzí medzi 40% a 50%, a je aj naďalej dosiahnuté predovšetkým kuratívny chirurgickou resekciou [7]. Len u pacientov s IA-nádormi majú pomerne dobrú prognózu s mierou prežitia 5 rokov o 83%. Miera prežitia pacientov s pokročilejšími nádormi rýchlo klesá na 69% u pacientov s nádormi Ib, 43% v stupni II, 28% v stupni III a 8,7% v štádiu IV u pacientov [8-15].
Perioperačná chemoterapie bol myšlienka zlepšeniu tejto dire prognózu, a to najmä u pacientov s pokročilým nádorovým fázou (UICC Ib-III), ktorou sa stanovuje-stupňovanie nádor a zvýšenie miery kuratívnu resekciu [1, 2, 16]. Intrao- žiarenie alebo adjuvantnej radio /chemoterapiou s rôznymi režimami sa v skutočnosti úspešne znížiť lokoregionálnej recidívy, ale nepodarí zlepšiť dlhodobé výsledky [5, 11-15].
Neoadjuvantná chemoterapii (CTX), na druhej strane sa predpokladá, k zníženiu intraoperačnej šírenia rakovinových buniek, rovnako ako okultné mikrometastáz. Zo strategického hľadiska je nádej, že tento stav môže zvýšiť rýchlosť kuratívnou resekcie a zníženie lokoregionálnej recidívy, čím dôjde k zlepšeniu prognózy pokročilého karcinómu žalúdka [2, 7, 17].
Metódy
od januára 2000 do decembra 2006 sme ošetrili celkom 124 pacientov s karcinómom žalúdka. Všetci pacienti s fáze čoskoro nádoru (UICC Ia), vzdialených metastáz (pečeň alebo pobrušnice), pažeráka tumor lokalizácia, súbežné aktívnym malígnym ochorením alebo zlá funkciu pečene a obličiek a pacienti, ktorí nemajú možnosť CTX boli z našej štúdie vylúčení. boli zahrnuté III karcinómu žalúdka - 64 pacientov s štádiu Ib. Dostalo sa buď kombinovaný spôsob liečby neoadjuvantná CTX a chirurgii alebo iba chirurgickou resekciou. Všetci pacienti si vybral chemoterapiu po informovanom súhlase. Všetky dáta sa hodnotila spätne.
Staging bola vykonaná za použitia klasifikácie AJCC /UICC pomocou endoskopia, endoskopická sonografia, počítačová tomografia a laparoskopiu. Štandardné chirurgický zákrok sa skladala z totálnej gastrektómii a znamenalo D-2 lymfadenektómia. Medzisúčtu gastrektómia a D2-lymfadenektómia bola obmedzená na skorých štádiách črevného typu rakoviny distálnej tretine žalúdka. Resekcia marže boli vyšetrené zmrazených rezov intrao-. Neoadjuvantná CTx sa podával v súlade s mamon-protokol v dvoch cykloch pri teplote 0 až 6 týždňov: Cisplatina 40 mg /m 2, epirubicín 35 mg /m 2, LEUCOVORIN 500 mg /m 2 a 5 -Fluoruracil 500 mg /m 2. Chemoterapia bola ukončená v prípade žalúdočných a črevných a stupeň 2 až 4 hematologických toxicít. Po CTX, druhý CT-scan, endoskopie a endoskopickú sonografia boli vykonané na restage nádor. Objektívna odpoveď bola hodnotená histologicky a klasifikované ako "kompletné", "čiastočné" alebo "žiadnu odpoveď". Histologické regresia bola hodnotená ako "malý", "stredný" alebo "silný". Obe skupiny boli porovnané s ohľadom na vek, pohlavie, symptómy, diagnóza, lokalizácia nádoru (proximálny /distálnej), histologický nález (typ Lauren a klasifikácie WHO), triedenie (nízka, stredná, vysoká), rozsah chirurgického zákroku (celkom /medzisúčet gastrektómia) a stav resekcia (R0 /R1). Kritériá pre koncový bod boli komplikácie počas liečby recidívy a prežitie. Okrem toho, reagujúce a nereagujúce boli porovnané s ohľadom na dokončenie CTX, šírenie nádorových štádií, stav resekcia a dlhodobé prežitie (5-ročné follow-up). 5 rokov prežitie môžu približne určiť Kaplan-Meierove krivky a v porovnaní s použitím log-rank testu. Klinické follow-up preklenul čas od prvej diagnózou rakoviny žalúdka až do posledného registrovaného návštevy v klinických záznamov o našej "Comprehensive Cancer Care Center Freiburg" alebo ku dňu smrti. Všetky prípady pooperačného úmrtia, vrátane pacientov, ktorí zomreli z iných príčin, boli zahrnuté do analýzy prežitie.
Všetky štatistické výpočty boli vykonané pomocou SPSS 15 softvér (SPSS Inc., Chicago). Štatistická analýza bola vykonaná za použitia testu X, t testu a Fisherovho exaktného testu. Výsledky boli považované za štatisticky významné pri P < 0,05.
Výsledky
u jedného pacienta, ktorý zomrel pod neoadjuvantnej chemoterapii, bol vylúčený. Celkom 64 pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka predstavil UICC Ib-III bolo zaradených do štúdie. 26 z nich dostali predoperačné CTx nasleduje chirurgickú resekciou. Ostatné 38 pacienti dostávali iba resekcii. Charakteristiky pacientov boli vyvážené v oboch skupinách (tabuľka 1). Stredný vek bol 67,86 rokov. Tam bolo 21 žien a 43 mužov. Fáza Ib bol diagnostikovaný u 12 pacientov (19%), javiskových II v 20 (31%) a fáze III u 32 (50%). Nádor bol umiestnený v proximálnom žalúdku u 46 pacientov. Najčastejšie, čo zle diferencovaný (G3) črevnej typ Lauren bolo zistené (36/64) nádor. Všetci 64 pacienti podstúpili chirurgickú resekciu. 56 pacientov dostalo totálnej gastrektómii s D2 lymfadenektómia, 8 pacienti dostávali medzisúčtu gastrektómii v prípade predčasného nádorové etapy a črevné typu nádorov s distálnej lokalizáciu. Celková miera kuratívny resekcia (R0) bola 75% (n = 48/64). Tak samozrejme, 16 pacientov dostalo nie je kuratívny resekcia (R1) .Table 1 Charakteristika súboru pacientov (n = 64)
neoadjuvantná CTx
chirurgia n
(n = 26 /64)
(n = 38/64)
Vek
Median (roky)
64,5
73
(rozsah)
(38 - 76 )
(43 až 91)
Sex
muži
20
23
samíc
6
15
nádorové lokalizácia
proximálnom
20
26
distálnej
6
12
Chirurgický výkon
Total gastrektómia
25
31
Súčet gastrektómia
1
7
D2 lymfadenektómia
26
38
resekcia
Liečebné (R0)
20
28
paliatívnej (R1)
6
10
UICC etapu , pretherapeutic
Ib
2
10
II
7
13
III
17
15
WHO klasifikácia
adenokarcinóm
20
31
karcinómu Signet-buniek
6
7
Triedenie
G 1-2
6
21
G 3
20
17
Lauren klasifikácie
Črevné
15
21
Difúzna
11
17
bol predoperačné CTx podávaný v 26. a dokončená u 18 pacientov. V 8 prípadoch, CTx bola zrušená v dôsledku gastrointestinálnej toxicity, tj nevoľnosť, zvracanie a hnačka (n = 3/26), hematologické toxicity, tj neutropénia (n = 2/26), kompletná čoskoro regresii nádoru v jednom prípade a progresie nádoru u 2 ďalší pacienti. Pozorovali sme histologické response rate 77% (n = 20/26), 5 pacientov ukazujúci úplné a 15 pacientov zobrazujúci čiastočnú odpoveď. Žiadna histologické dávka bola zistená u 6 pacientov (23%). Pokiaľ ide o regresnej stupňa 75% vykazovalo submukóznu medzisúčtu zajizvující, ktorá je v súlade s regressiongrade 2; Skúmanie resekované tkaniva zvyšných pacientov ukázalo úplnú nekrózu. (Regresná stupeň bol vyšetrený JRSGC). Histologické odpoveď bola zvlášť významná u pacientov predstavil UICC III. Tabuľka 2 ukazuje, pre- proti pooperačné nádoru predstavovať v oboch skupinách. Liečebný Miera resekcia po neoadjuvantnej CTX bol 77% (n = 20/26) a bola vykonaná u 17 respondentov a 3 nonrespondéry. R1-resekcia bol diagnostikovaný v 6 prípadoch (3 respondentov a 3 nonrespondéry) .Table 2 Porovnanie distribúcie nádoru fáze pred a po chemoterapii (downstaging) a resekcii iba
UICC
neoadjuvantná CTx (n = 26/64)
chirurgia (n = 38/64)
Pred CTx

Postoperative

Preoperative

Postoperative

Ib
2
10
10
16
II
7
7
13
9
III
17
3
15
7
IV
0
6
0
6
Postoperative Komplikácie vyvinutý v 35 z 64 pacientov. Miera komplikácií bola 39% v skupine s chemoterapiou (n = 10/26) a 66% po chirurgickej resekcii len (n = 25/38). Bežné komplikácie, ako je zápal pľúc (7/64), pľúcna embólia (2/64) a infekcie močových ciest (1/64) sa vyskytovali častejšie v skupine bez neodjuvant CTX. Komplikácie ako hlbokej žilovej trombózy sa objavili v oboch skupinách s rovnakou frekvenciou (2/64). Medzi oboma skupinami nebol zistený žiadny rozdiel vzhľadom na chirurgické komplikácie rýchlosťou, ktorá vznikla v 8 z 26 pacientov s následnými na CTX a 15 z 38 pacientov už po resekcii. Anastomotická úniku došlo u 12% po CTX a 11% už po resekcii. Tiež črevnej obštrukcie (3/64), oneskorený výživa (5/64) a infekciu rany (8/64) neboli častejšie v skupine s CTX (tabuľka 3) .Table 3 komplikácií
neoadjuvantnej CTX (n = 26/64)
chirurgia (n = 38/64)
anastomózy úniku Sims 3
4
Oneskorené výživa
0
5
obštrukcia čreva
2 foto 1
infekcie v rane Sims 3
5
zápal pľúc
1
6
infekcie močových ciest
0
1
Pľúcna embólia
0
2
Hlboká žilová trombóza
1
1
Celková miera recidívy bola 52% (n = 33/64). CTx znižuje celkovú mieru recidívy a 39% v skupine neoadjuvantná oproti 63% v jedinej operácii skupiny (tabuľka 4). Najmä lokoregionálnej recidíva bola znížená po chemoterapii a došlo v 12% oproti 26% už po resekcii. Lymfatických uzlín len došlo len resekovaných pacientov. Avšak, peritoneálnej opakovanie alebo vzdialené metastázy nemožno zabrániť CTx.Table 4 Lokalizácia recidívy
neoadjuvantná CTX (n = 26/64)
chirurgia (n = 38/64)
miestnej Sims 3
10
peritoneálnej Sims 3
4
metastáz do lymfatických uzlín
0
5
Vzdialené metastázy
4
5
celkového prežitia nebola zvýšená CTX (obrázok 1). Miera prežitia 5 rokov bolo 38% po CTx oproti 42% po jedinej operácii. Ani pri analýze podskupín porovnaní záchranárom sa len po resekcii týchto pacientov ukázala prínos CTX. Miera prežitia po dobu 5 rokov respondentov bolo 44% v porovnaní so zhora už po chirurgickom zákroku bolo uvedené 42%. Nereagujúca na CTX mal horšie miera prežitia 20% (obrázok 2). Obrázok 1 prežitie pacientov s predoperačné chemoterapiou oproti operácii samotného (log rank p = 0,580).
Obrázok 2 Survival respondentov, nonrespondéry a až po resekcii týchto pacientov (log rank p = 0,283).
Analýza podskupiny pacientov s predoperačnej fáze nádormi III ukázala výrazné zlepšenie prežitia u pacientov odpovedajúcich na chemoterapiu v porovnaní s pacientmi bez odozvy (p = 0,002) (obrázok 3). Obrázok 3 prežitie krivky respondentov, pacienti bez neoadjuvantnej chemoterapii a nezodpovedajúce na neoadjuvantnej chemoterapii s štádia III UICC iba (log rank p = 0,002).
Diskusia
zlé prognóze karcinómu žalúdka zostal nezmenený v posledných 2 desaťročí sa sadzbou 5 rokov prežitie v rozmedzí medzi 40% a 50%. Chirurgia je jedinou kuratívnu možnosť liečby pre lokálne pokročilým ochorením. Okrem toho, väčšina pacientov sa najprv diagnostikovaná v pokročilých štádiách nádoru. Cez kuratívny resekcii (R0), celková miera recidívy je 69%. Lokoregionálnej recidíva (87%), rovnako ako lymfatického a peritoneálnej metastázy majú vysokú pravdepodobnosť [1, 4, 6]. Žiarenie a chemoterapia zameraná na kontrolu miestneho šírenia nádoru a odstránenie šírené nádorové bunky predĺžiť prežitie [18]. Intrao- žiarenie podarilo znížiť lokoregionálnej recidívy, ale zlyhal pri zlepšovaní celkové prežívanie [5]. Paliatívna vykonávanie mamon-CTX mal významný vplyv na strednej doby prežitia [19]. Preto sme skúmali vplyv tohto protokolu v neoadjuvantním na chorobnosť a úmrtnosť, recidívy a prognózou.
Čo sa týka veľkosti, naše štúdie sa pohybuje v dolnej tretine súčasnej literatúre [1, 2, 5, 20]. S ohľadom na vek (medián 69 rokov), absencia špecifickej symptomatológie v skorých nádorových stupňov a typické príznaky v pokročilom štádiu rakoviny žalúdka, diagnostiky /stagingu a lokalizáciu nádoru, naša štúdia populácie porovnáva dobre s podobnými štúdií [1, 2, 5, 20]. Okrem toho, naše kritériá pre zaradenie sú veľmi podobné porovnateľné štúdie [1, 2, 20]. V našej štúdii u pacientov s UICC štádia IB-III, diagnostikovaná pomocou zobrazenie, boli zahrnuté. V porovnateľných štúdiách, tak aj u pacientov s štádiu IV a M + alebo len etapy IIIa /b a IV boli zahrnuté [1, 7, 20].
Predoperačné CTx si kladie za cieľ devitalizing a zmenšením nádorového tkaniva pre zvýšenie šance na kuratívnu resekciu [ ,,,0],6]. U 20 pacientov (77%), došlo k objektívnej histologické reakcie. To je podstatne väčšia ako v iných štúdiách, v ktorých bol Histologická odpoveď pozorovaná u 17% až 50% prípadov [1, 2, 20-22]. Výnimočná odpoveď bola pozorovaná v prípadoch UICC fáze nádorov III (Tabuľka 2). U týchto pacientov sa číry-staging bol rozoznateľný [2, 6, 20]. V nadväznosti na CTX, kuratívne resekcia predstavovala 77%, čo presahuje hlásené R0 resekcii rýchlosti okolo 60% [2, 20]. Avšak, v porovnaní s výsledkom u pacientov, ktorí dostali iba chirurgickú resekciu (74%), sme zistili, žiadny významný rozdiel.
Porovnanie pred a po operácii nádoru predstavovať ukazuje prekvapivo nízku presnosť vykonávaných diagnostiky. V skupine bez CTX, len 7 prípadov z 15. diagnostikovaných etapu nádory III boli overené histologicky. V skupine s CTX, iba 3 z 17 prípadov boli potvrdené histologicky. Tento efekt však môže byť vysvetlený down-staging CTX. Obdobné vysoká miera R0-resekcia v oboch študijných skupinách môže byť svedčiace o diagnostických nepresnosti, čo naznačuje, že ešte predtým nádorové etapy boli v skupine CTx. Bohužiaľ, vysvetľovať to pri spätnom pohľade dokazuje neuskutočniteľné.
Predoperačné CTx je dúfal, k zníženiu miery recidívy (69%) tým, že kuratívne resekcia pravdepodobnejšie a elimináciou mikrometastáz [2]. V našej štúdii bol výskyt relapsov 38% po CTx oproti 63% po chirurgickom zákroku. Iné štúdie uvádzajú, opakovanie sadzby 60% až 70% po CTX [5, 20]. Najmä lokálne recidíva sa zdá byť znížená po predoperačnej chemoterapii. 26% po operácii iba 12% pacientov s CTX vyvinuté lokoregionálnej recidívy. Tieto výsledky sú porovnateľné s lokálnym relapsu po intraoperačnej žiarenia (10%), [5]. Opakovanie v lymfatických uzlinách bolo pozorované iba u pacientov bez CTX a je vysvetliteľný pozorovanú reakciu najmä lymfatických mikrometastáz [20, 22]. Avšak opakovanie v pobrušnice, po operácii 12% po tom, čo CTX a 20%, a pečeňové metastázy by sa nemalo brániť a boli porovnateľné s inými štúdií [23].
Po prvé a predovšetkým, neoadjuvantná CTx si kladie za cieľ predĺženie celkové prežívanie [6 ]. Bohužiaľ, naše výsledky ukazujú, že celkové prežitie sa nezlepší za týchto podmienok. Miera prežitia po dobu 5 rokov s chemoterapiou bol 38% oproti 42% bez. Porovnateľný štúdie nepreukázali prínos chemoterapie rovnako [2, 20]. Súčasné štúdie predpokladajú, že cieľom Histologická odpoveď je dôležitý prognostický faktor [2, 6]. Avšak, v našej štúdii reagujúcich nemal lepšie dlhodobé výsledky, než u pacientov bez CTX (45% oproti 42%) (obrázok 2) [2, 6, 20]. Jediná výnimka z nášho pozorovania bol pozorovaný v analýze podskupín respondentov s nádormi štádia III. V tejto podskupine, miera prežitia 5 rokov bolo 46% po CTx oproti 31% po resekcii iba (obrázok 3). Záver
Považujeme pokročilého karcinómu žalúdka ako systémové ochorenie. Zmysluplné prognostických kritériá sú intraperitoneálnej a lokálne recidíva. Neoadjuvantná CTx darí zníženie miestneho relapsu, ale nezdá sa, že vplyv na celkové prežívanie. Napriek tomuto nedostatku dávky, ako je zrejmé na všetkých stupňoch nádorov, podskupina pacientov s nádormi štádia III Zdá sa, že významne ťažiť z neoadjuvantnej CTX. Je však ťažké pre výber týchto pacientov vzhľadom k nízkej presnosti súčasných diagnostiky. Stručne povedané, bude potrebné ďalšie liečebné modality, ako napríklad ošetrenie protilátkou v kombinácii s platnými štandardmi liečby s cieľom zlepšiť prognózu pokročilou rakovinou žalúdka
Skratky
CTx :.
Chemoterapia

mamon:
cisplatiny, epirubicínu leukovorínom, 5-fluóruracilu sú
UICC:
Union internationale contre le rakovina

CR:
úplných odpovedí
PR: čiastočná odpoveď
AJCC:
American Spoločný výbor pre rakovinu
JRSGC:
Japonská výskumná spoločnosť pre rakovinu žalúdka 1995.
deklarácia
autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na pôvodných predložených súborov autorov pre obrazy. "Pôvodný súbor na obrázku 1 12893_2012_448_MOESM2_ESM.tiff autorského 12893_2012_448_MOESM1_ESM.tiff autorov pôvodného súboru na obrázku 2 12893_2012_448_MOESM3_ESM.tiff autorského pôvodného súboru pre obrázok 3 protichodnými záujmami
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy.
Autori" príspevky
RC bol zodpovedný za zber dát a analýzu dát a tiež robil výskum literatúry. TO a RG urobil operáciu a RG tiež vytvoril plánu štúdie. GM a IG starala o pacientov v priebehu chemoterapie a zaistil správnu aplikáciu v závislosti na mamon-protokolu. MF vykonal štatistickej analýzy. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Interleukín-8 je jeden z najdôležitejších up-regulované génu v celom genóme profilovanie H. pylori vystavený žalúdočné epiteliálne bunky
• Trendy a výsledky v liečbe rakoviny žalúdka ako v posledných dvoch desaťročiach v jedinom východoeurópskeho centra: kohorta štúdie