Tumörreducerande kirurgi plus hyper intraperitoneal kemoterapi förbättrar överlevnaden av magcancer med peritoneal karcinomatos: bevis från en experimentell studie

Tumörreducerande kirurgi plus hyper intraperitoneal kemoterapi förbättrar överlevnaden av magcancer med peritoneal karcinomatos: bevis från en experimentell studie Bild Sammanfattning
Bakgrund
cytoreduktiv kirurgi (CRS) plus hyper intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) har ansetts som en lovande behandling modalitet för magsäckscancer med peritoneal karcinomatos (PC). Men det har också varit många diskussioner om effekten och säkerheten av denna nya strategi. Resultat från försöksdjur modellstudie kan bidra till att ge tillförlitlig information. Denna studie var att undersöka säkerhet och effekt av CRS + HIPEC att behandla magcancer med PC i en kaninmodell.
Metoder
VX2 tumörceller injicerades i magsäcken submukosa 42 manliga Nya Zeeland kaniner med hjälp av en laparotomic implantation teknik, för att konstruera kaninmodell av magcancer med PC. Kaninerna randomiserades in i kontrollgruppen (n = 14), CRS ensam gruppen (n = 14) och CRS + HIPEC gruppen (n = 14). Kontrollgruppen observerades för naturliga förloppet av sjukdomsprogression. Behandlingarna startade på dag 9 efter tumörceller ympning, inklusive maximal borttagning av tumörnoduli i CRS ensam grupp, och maximal CRS plus heperthermic intraperitoneal chemoperfusion med docetaxel (10 mg /kanin) och karboplatin (40 mg /kanin) vid 42,0 ± 0,5 ° C i 30 min i CRS + HIPEC grupp. Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). De sekundära effektmåtten var kroppsvikt, biokemi, stora organfunktioner och allvarliga biverkningar (SAE).
Resultat
kaninmodell av magcancer med PC verkligen skett i alla djur. De kliniskt patologiska egenskaper hos modellen liknade mänsklig gastric PC. Median OS var 24,0 d (95% konfidensintervall 21,8-26,2 d) i kontrollgruppen, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) i CRS-gruppen och 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) i CRS + HIPEC gruppen (P
= 0,00, log rank test). Jämfört med CRS enbart eller kontrollgrupp, kunde CRS + HIPEC förlänga OS med minst 15 d (60%). Vid baslinjen, på operationsdagen och dagen åtta efter operationen, de perifera blodcellräkning, lever- och njurfunktioner och biokemiska parametrar var alla jämförbara. SAE skedde i 0 djur i kontrollgruppen, 2 djur i CRS ensam gruppen inklusive ett djur dödsfall på grund av anestesi överdosering och annan död på grund av postoperativ blödning, och 3 djur i CRS + HIPEC grupp inklusive en djur dödsfall på grund av anestesi överdos och 2 djur dödsfall på grund av diarré 23 och 27 d efter operation. sälja slutsatser
i denna kaninmodell av magcancer med PC, CRS ensamt kunde inte ta fördel medan CRS + HIPEC med docetaxel och karboplatin kunde väsentligt förlänga överlevnaden med acceptabel säkerhet.
bakgrund
loco-regional utvecklingen av magcancer resulterar vanligtvis i peritoneal karcinomatos (PC), som kännetecknas av närvaron av tumör knölar av olika storlek, antal och fördelning på det peritoneala ytan samt malign ascites , med mycket dålig prognos [1-5]. Patienter med magsäcks PC ansikte en dyster resultatet, med en medianöverlevnad på ca 6 månader [6].
Nuvarande behandlingar för en sådan dator är systemisk kemoterapi, på bästa sätt stödja vård och palliativ terapi. För att tackla detta problem, som kallas en ny behandlingsform tumörreducerande kirurgi (CRS) plus hyper intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) har utvecklats under de senaste 3 åren, med fördelarna med kirurgi för att minska synlig tumörbörda, och regional hyper kemoterapi för att utrota mikrometastaser [7-10]. Även om många kliniska studier har utförts för att testa och bekräfta effekten av denna kombinerade behandling synsätt finns det en brist på hög kvalitet bevis från fas III randomiserade prospektiva studier. För att mer objektivt utvärdera en sådan behandling, är det nödvändigt att studera denna behandlingsform under experimentella betingelser, där de flesta av de störande faktorer kan vara väl kontrollerade. I detta avseende är lämpliga djurmodeller av PC är oumbärliga plattformar. Små djurmodeller för PC har fastställts, inklusive musmodeller och råttmodeller [11-18]. I de flesta av dessa djurmodeller är cancerceller injiceras direkt i bukhinnan, vilket resulterar i utbredd PC i sinom tid. Sådana modeller har använts för att testa olika behandlingsmetoder, inklusive CRS och HIPEC, antingen ensamma eller i kombination, som producerar värdefull information om giltigheten av olika terapier. Den lilla kroppsstorlek och känsliga hemodynamiska förhållanden är begränsande faktorer för komplexa kirurgiska ingrepp. Stora djurmodeller av PC kan vara lämpligare för omfattande kirurgisk behandling. Därför är det nödvändigt att upprätta stora djurmodell av PC från magcancer för experimentella studier för att testa omfattande CRS och HIPEC.
I vår tidigare studie [19], har vi etablerat en stabil kaninmodell av magcancer med datorn genom att injicera VX2 cancerceller in i submukosala skiktet hos magen. Modellen kännetecknas av typiska ulcerös magsäckscancer med progressiv PC, vilket gör det mer lämpligt för kirurgiska interventionsstudier för att utvärdera CRS och HIPEC mot gastric PC.
Denna kaninmodell av magcancer med PC har gett oss lämplig plattform för att utvärdera olika terapeutiska metoder mot PC. Denna studie var utformad för att utvärdera effekt och säkerhet av CRS + HIPEC för behandling av denna stora djurmodell av gastric PC, så att ge stöd till klinisk tillämpning.
Metoder
Djur
Forty två manliga New Zeeland vita kaniner, kroppsvikt mellan 1,8-2,9 kg (median 2,0 kg), erhölls från Animal biosäkerhetsnivå 3 Laboratory vid djurexperimentella Center i Wuhan University (Animal Study Certificate SCXK 00.002.826). Djuren inhystes individuellt och fick fri tillgång till standardlaboratorie mat och vatten samt 12 h av ljus och mörker-cykel per dag. Djuret Studieprotokollet godkändes av djurskyddskommittén för Centrum.
Konstruktion av kaninmodell av VX2 magcancer med PC Review Kanin VX2 karcinom användes för att etablera magcancer med PC i denna studie. Djuren bedövades genom öronvenen injektion av 1% pentobarbitalnatrium (30 mg /kg). Bukhuden var rengöras och desinficeras. Tumörceller injicerades i magen submucosa skiktet att konstruera kanin modeller av PC som beskrivits tidigare [19]. Kortfattat, ett mittlinjesnitt av 3 cm lång gjordes med början 2 cm under xyphoid och den övre delen av buken var öppen. Magen exponerades, 0,1 ml av tumörceller (5 x 10 10 ampull celler /L) injicerades i den submukosala lager av magen, genom serosala skiktet och muskelskiktet, injektionsstället pressades under 1 min att hålla de injicerade tumörcellerna på plats, och buken tillslöts med ett dubbelt lager 3-0 vicryl avbruten sutur. Efter tumörinokulering, penicillin G i dosen 100 tusen IU /d var intramuskulärt till varje djur för 3 d.
Randomisering och behandling
När djurmodellbygge har bekräftats framgångsrik dag 9 efter operationen, dessa kaniner var randomiserades i 3 grupper enligt en datorgenererad slumpmässigt nummer, 14 djur i varje grupp (Figur 1). Figur 1 Studieprotokollet. Efter byggandet av datormodell av magcancer, var 42 nyzeeländska vita kaniner randomiserades i 3 grupper med 14 kaniner per grupp, och effekterna av CRS och CRS + HIPEC undersöktes. D, dag; PC, peritoneal karcinomatos; CRS, cytoreduktiv kirurgi; HIPEC, hyper intraperitoneal kemoterapi.
Kontrollgruppen observerades för naturliga för sjukdomsprogression utan ingripande. Idéer för CRS ensam gruppen var CRS utfördes på d 9 efter tumörceller ympning. Kaniner gavs en% pentobarbitalnatrium (30 mg /kg) intravenöst för anestesi. Bukhuden var rengöras och desinficeras. Buken prospektering utfördes genom en mittlinje snitt 8 cm lång börjar 1 cm under xyphoid. När bukväggen var öppen, var detaljerad utvärdering av PC genomfördes i olika regioner, inklusive parietal peritoneum, visceral bukhinnan, omentum, mage, lever, mjälte, tunntarm, tjocktarm, urinblåsa och andra bäcken vävnader. Därefter maximal CRS fördes på ett rutin omentectomy och optimal borttagning av tumörnoduler. Inoperabel tumörer flamberats. Den gastriska tumör i sig är emellertid inte togs bort men behandlades genom injektion av absolut alkohol. Efter avslutad CRS bukväggen stängdes i 2 skikt med användning av 3-0 Vicryl constinuous suturer. Idéer för CRS + HIPEC grupp, var maximal CRS utfördes på d 9 på samma sätt som i CRS ensam grupp, som var omedelbart följt av HIPEC strax före stängningen av bukhålan. Öppna HIPEC utfördes, eftersom denna öppna teknik ansågs ge optimal termisk homogenitet och rumslig diffusion [20, 21], med 250 ml uppvärmd koksaltlösning innehållande 10 mg docetaxel (Wanle Pharmaceutical Co, Ltd Shenzhen, Kina.) Och 40 mg karboplatin (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Shandong, Kina.) för varje djur. Bukhålan sköljdes två gånger med 250 ml fysiologisk koksaltlösning förvärmd till 42,0 ° C och perfusion röret placerades i bukhålan strax före HIPEC. Perfusion utrustningen bestod av en miniatyr värmeväxlare och en rullpump, så att perfusion med ett variabelt dynamiskt flöde av 6-12 ml /min. En inflödeskateter infördes i den övre delen av buken mellan lever- och diafragma yta och en utflödeskateter placerades vid bäckenbotten. Perfusionen lösningen upphettades till 42,0 ± 0,5 ° C och infunderas i peritonealhålan med en hastighet av 10 ml /min genom inflödesröret införes från den automatiska perfusion pump. Perfusionen i bukhålan omrördes manuellt för att ta lika rumsliga fördelning. Temperaturen hos perfusionslösningen i peritonealhålan hölls vid 42,0 ± 0,5 ° C och övervakades med användning av en termometer på realtid. Den totala HIPEC Tiden var 30 minuter, varefter den perfusionslösningen i bukhålan togs bort.
Tjugo minuter före operation, 100 ml av 0,9% NaCl-lösning med 1 g ceftriaxon pulver, 2 ml 10% kaliumkloridlösning och 20 ml av 50% glukoslösning intravenöst för rehydratisering energistöd och infektionskontroll inom såväl CRS ensam gruppen och CRS + HIPEC grupp. Sådan behandling fortsattes under 3 d.
Djur observation och sjukdomsförloppet övervakning
allmänna statusen för djuren dagligen registreras i ett standardformulär. För patologiska studier har eutanasi utfördes på kaniner genom överdos injektion av 1% pentobarbitalnatrium genom öronvenen. Post mortem patologiska undersökningar ingick brutto patologi såsom tumörstorlek och fördelningar; lokala tumör funktioner i magcancer såsom sårbildning, obstruktion och perforering; särdrag peritoneal karcinomatos såsom blodiga ascites, diskreta eller sammanflytande tumörnoduli på bukhinnan, omentum tårta och tarm hinder; metastaser till viktiga organ såsom lever, binjurarna, bukspottskörteln och lungorna. Idéer för laboratoriestudier, 5 ml blod skördades från öronvenen på dagen före tumörceller ympning som baslinjen, på dagen för kirurgi, och d 8 efter operation. Proverna användes för rutin perifert blodprov, lever- och njurfunktioner tester och laboratorieanalyser.
Statistisk analys
primära effektmåttet var total överlevnad (OS) i varje grupp, definierad som tidsintervallet formen djurmodell konstruktion djur död på grund av någon anledning, inklusive cancer framsteg. De sekundära effektmåtten var kroppsvikt, biokemi, stora organfunktioner och allvarliga biverkningar (SAE), som definieras som svår lokal och /eller systemisk infektion eller dödsfall på grund av förfarandet.
I vår tidigare studie att konstruera denna djurmodell , fick vi veta att medianöverlevnaden denna gastric datormodell är ca 3 veckor [19]. Därför har vi beräknat urvalsstorlek denna studie baserad på denna information. Denna studie var utformad för att detektera åtminstone en 30% absolut skillnad i OS. Med en statistisk kraft av 90% för att detektera en sådan skillnad vid 5% signifikansnivå, var minst 12 djur som krävs i varje grupp. Beaktande av oväntade händelser under utförandet av studien, vi utvidgade urvalsstorleken till 14 djur i varje grupp. Kategoriserade variabler i de två grupperna jämfördes genom chi square test eller Fishers exakta test. De numeriska data direkt registreras, och kategoridata registrerades i olika kategorier. Kaplan-Meier-metoden användes för att jämföra överlevnaden, med log rank test. Data analyserades med hjälp av statistiska paket för samhällsvetenskap (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), version 13.0 med 2-sidig P Hotel < 0,05 som statistiskt signifikanta resultat.
Histopatologiska egenskaper PC Review Rabbit magcancer datormodell ades i alla djur (100%, 42/42). Nio dagar efter tumörceller ympning, många små, hårda och öppna tumörnoduler utvecklats på större omentum och typiska ulcerös cancer ca 0,5 cm i diameter bildas på antrum i magen. Ingen ascites observerades. Inga uppenbara PC hittades i andra regioner. Det fanns inga skillnader i PC svårighetsgrad bland tre grupper. Detta skulle kunna motsvara klinisk fas I peritoneal karcinomatos av Gilly kriterier [6]. Sälja Typisk ulcerös cancer med PC iakttogs i obduktions patologiska undersökningar av kaniner i kontrollgruppen. Magväggen var helt invaderades av tumören för att skapa cancer sår inneslutna av sammanflytande knölar på större omentum och bildar en stor tumör block. Bukväggen och membranet var helt invaderats av tumören. Många tumörnoduler bildade på tarmväggen, krös och retroperitoneum. Blodiga ascites kan vara mer än 100 ml. Alla funktioner liknar de clinicopathologic egenskaper magcancer med PC i patienter.
Ändringar av kroppsvikt
Kroppsvikten hos varje djur registrerades varje 3 d. Inga signifikanta skillnader påträffades i inledande kroppsvikt av 3 grupper före behandlingen. Perioperativ kroppsvikt minskade i alla grupper på grund av den fasta över natten. I kontrollgruppen, kroppsvikten återhämtat sig efter födointag återupptogs men minskade igen successivt tills studiens avslutning. I 2 behandlingsgrupperna, minskad postoperativ kroppsvikt kraftigt under tre första d efter operationen och sedan minskning blev mild tillsammans med den ökade födointag i följande 5 d 2 behandlingsgrupper. Därefter minskade kroppsvikt gradvis igen tills studien endpoint i CRS ensam grupp, medan kroppsvikt kunde bibehållas eller något förhöjd för följande 20 d i CRS + HIPEC grupp och minskade långsamt tills studien endpoint (Figur 2). Figur 2 kroppsvikt förändringar i 3 grupper av kaniner. Jämfört med kontroll och datoriserade bokningssystem grupper, CRS + HIPEC grupp erfarna långsammare viktminskning, även om skillnaderna mellan de 3 grupperna inte nådde statistisk signifikans.
Blood profiländringar webbkamera vid baslinjen, på operationsdagen och på dag 8 efter operation, de perifera blodcellräkning, lever- och njurfunktion tester och biokemiska parametrar var alla jämförbara (tabell 1) .table en blodrutintester och biokemiska testresultat
vid vid Range (median)

Parametrar
Kontroll (n = 14)
vid CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
Perifert blod tester Review, en
139 ~ 156 (149) Review 129 ~ 139 (131) Review 124 ~ 141 (131) katalog NS
HGB (G /L) Review B
112 ~ 130 (128 ) Review 102 ~ 137 (121) Review 104 ~ 30 (126) katalog NS
C
78 ~ 135 (117) Review 62 ~ 123 (100) Review 80 ~ 103 (92) katalog NS Review, en
6,55 ~ 7,30 (6,77) Review 6,19 ~ 6,80 (6,77) Review 5,98 ~ 6,48 (6,29) katalog NS
RBC (× 109 /L) Review B
5,19 ~ 6,18 (5,76) Review 5,26 ~ 6,54 (5,60) Review 4,87 ~ 6,37 (6,14) katalog NS
C
4,27 ~ 6,14 (5,26
) 2,26 ~ 5,76 (5,30) Review 3,97 ~ 4,70 (4,34) katalog NS Review, en
4,0 ~ 10,1 (6,5) Review 7,4 ~ 9,9 (8,8) Review 4,2 ~ 8,7 (4,7) katalog NS
WBC (x 109 /L) Review B
6,5 ~ 11,3 (8,0) Review 4,8 ~ 10,3 (9,1) Review 7,1 ~ 9,4 (9,2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2) Review 3,2 ~ 8,3 (4,9) Review 10,0 ~ 8,3 (9,2) katalog NS Review, en
1,3 ~ 3,8 (2,7 ) Review 2,2 ~ 5,9 (4,5) Review 2,9 ~ 3,8 (3,2) katalog NS
Neu (× 109 /L) Review B
1,8 ~ 4,3 (3,8) Review 1,4 ~ 8,4 (3,6) Review 2,6 ~ 3,8 (3,1) katalog NS
C
1,1 ~ 4,8 (3,0) Review 0,7 ~ 4,1 (2,0) Review 4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS Review, en
169 ~ 385 (320) Review 158 ~ 410 (267) Review 94 ~ 415 (319) katalog NS
PLT (× 109 /L)
B
68 ~ 434 (231) Review 103 ~ 398 (232) Review 232 ~ 682 (360) katalog NS
C
302 ~ 663 (324) Review 12 ~ 59 (27) Review 36 ~ 426 (231) katalog NS
Leverfunktionstester funktions~~POS=TRUNC tester~~POS=HEADCOMP Review, en
15 ~ 24 (22) Review 34 ~ 44 (35) Review 15 ~ 24 (22) katalog NS
AST (U /L) Review B
28 ~ 91 (75) Review 65 ~ 72 (66) Review 36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29) Review 14 ~ 22 (20) Review 15 ~ 19 (17) katalog NS Review, en
28 ~ 43 (36 ) Review 65 ~ 72 (66) Review 36 ~ 81 (69) katalog NS
ALT (U /L) Review B
12 ~ 41 (26) Review 16 ~ 38 (26) Review 19 ~ 89 (29) katalog NS
C
42 ~ 131 (50) Review 54 ~ 90 (85) Review 71 ~ 95 (83)
NS Review, en
60,7 ~ 77,0 (66,1) Review 62,8 ~ 66,5 (66,0) Review 58,4 ~ 66,3 (63,8) katalog NS
TP (g /L) Review B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3) Review 56,5 ~ 69,6 (62,8) Review 53,2 ~ 71,5 (59,9) katalog NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8) Review 46,3 ~ 63,7 (55,8) Review 50,2 ~ 57,8 (54,0) katalog NS Review, en
37,3 ~ 41,2 (39,6) Review 36,6 ~ 41,8 (40,6) Review 32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /L) Review B
35,0 ~ 41,4 (37,1) Review 31,3 ~ 39,8 (35,8) Review 32,5 ~ 38,4 (34,9) katalog NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3) Review 26,4 ~ 37,4 (30,9) Review 30,7 ~ 32,8 (31,8) katalog NS Review, en
23,4 ~ 35,8 (26,6) Review 24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6) katalog NS
GLB (g /L) Review B
22,2 ~ 28,5 (25,5) Review 24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2) katalog NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5) Review 19,9 ~ 26,3 (24,9) Review 19,5 ~ 25,0 (22,3) katalog NS Review, en
126 ~ 190 (159) Review 127 ~ 248 (147) Review 159 ~ 186 (172) katalog NS
ALP (U /L) Review B
78 ~ 145 (98) Review 45 ~ 177 (86) Review 51 ~ 133 (89) katalog NS
C
73 ~ 118 (80) Review 58 ~ 114 (79) Review 52 ~ 114 (83) katalog NS
njurfunktionstester
A
6,24 ~ 15,08 (6,95) Review 6,47 ~ 7,68 (7,47) Review 7,28 ~ 8,44 (8,16) Review NS
BUN (mmol /L) Review B
8,83 ~ 14,77 (12,24) Review 0,59 ~ 16,64 (10,18) Review 6,82 ~ 14,94 (7,92) katalog NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27) Review 5,33 ~ 7,07 (6,61) Review 4,83 ~ 6,45 (5,64) katalog NS Review, en
81,0 ~ 121,2 (86,5) Review 80,6 ~ 99,2 ( 85,4) Review 81,0 ~ 95,3 (83,7) katalog NS
Cr (mikromol /L) Review B
75,0 ~ 99,0 (94,9) Review 70,4 ~ 107,4 (88,8) Review 85,8 ~ 97,8 (91,6) katalog NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7) Review 60,3 ~ 69,9 (62,2) Review 65,8 ~ 66,9 (66,4) katalog NS
elektrolyter
A
4,10 ~ 18,97 (4,66) Review 3,52 ~ 4,72 (4,21) Review 3,99 ~ 10,97 (4,30) katalog NS
K + (mmol /L) Review B
7,34 ~ 27,13 (10,44) Review 4,44 ~ 11,09 (6,29) Review 4,34 ~ 12,29 (4,74) katalog NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18) Review 4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82) katalog NS Review, en
139,1 ~ 148,7 (145,3) Review 142,8 ~ 148,8 (144,2) Review 142,2 ~ 145,3 (144,7) katalog NS
Na + (mmol /L) Review B
124,5 ~ 146,4 (140,4) Review 137,3 ~ 148,5 (141,65) Review 133,6 ~ 146,4 (141,1) katalog NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5) Review 132,9 ~ 138,9 (135,3) Review 133,8 ~ 134,3 (134,1) katalog NS Review, en
99,8 ~ 121,2 (102,6) Review 101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1) katalog NS
Cl- (mmol /L) Review B
94,6 ~ 103,9 (96,6) Review 96,6 ~ 107,7 (101,1) Review 97,0 ~ 106,6 ( 100,8) katalog NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7) Review 102,2 ~ 106,6 (104,7) Review 103,8 ~ 104,2 (104,0) katalog NS Review, en
3,11 ~ 3,77 (3,39) Review 3,05 ~ 3,18 (3,12) Review 3,18 ~ 3,69 (3,63) katalog NS
Ca ++ (mmol /L) Review B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71) Review 3,32 ~ 3,96 (3,66) katalog NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80) Review 3,19 ~ 3,56 (3,45) Review 3,48 ~ 3,52 (3,50 ) katalog NS
RBC: röda blodkroppar; WBC: vita blodkroppar; HGB: hemoglobin; Neu: neutrofiler räkna; PLT: trombocyter räknas; ALT: alaninaminotransferas; AST: aspartataminotransferas; A: Vid baslinjen; B: På dagen för kirurgi; C: På d 8 efter operation; TP: totalt protein; ALB: albumin; GLB: globulin; BUN: urea; Cr. Survival kreatinin
Djuren i kontrollgruppen fick inte någon aktiv kirurgisk behandling, och endast observeras för naturhistoria för sjukdomsprogression. För djur i både CRS och CRS + HIPEC grupperna var fullständig cytoreduktion antingen genom kirurgisk resektion eller kauterisation för peritoneal karcinomatos och lämnar inga observerbara tumörnoduler i bukhålan. Den gastriska tumör i sig är emellertid inte togs bort men behandlades genom injektion av absolut alkohol. Median OS var 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) i kontrollgruppen, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) i CRS-gruppen och 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) i CRS + HIPEC gruppen (P
= 0,00, log rank test). Jämfört med CRS enbart eller kontrollgrupp, kunde CRS + HIPEC förlänga OS med minst 15 d (60%) (Figur 3). Figur 3 Kaplan-Meier överlevnadskurvor för kontroll, CRS ensam och CRS + HIPEC grupper. Jämfört med CRS enbart eller kontrollgrupp, kunde CRS + HIPEC förlänga OS med minst 15 d (60%). (P
= 0,00, log rank test) Review postmortem patologiska undersökningar
Eutanasi utfördes på de döende kaniner genom överdos injektion av 1% pentobarbitalnatrium genom öronvenen. Detaljerad information om obduktion patologiska undersökningar noterades i tabell 2.Table 2 Resultat från obduktion patologisk undersökning i 3 grupper *
vid kontroll ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13) §
P
Ulcerös gastric cancer
100%
100%
100%
NA
pyloric obstruktion
100%
100%
100%
NA
Gastric perforering
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
större omentum kaka
100%
avlägsnas
bort
NA
Lever
metastaser 100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
Lungmetastaser metastaser~~POS=HEADCOMP
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
Cancerös diafragma
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Övre bukväggen cancer
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Tunntarmen tarmen~~POS=HEADCOMP & tarmkäx sådd
100%
100%
61,5%
P = 0,002
binjure metastaser
100%
100%
23,5%
P = 0,000
njurkapseln invasion
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneum metastaser
100%
100%
76,9%
P = 0,038
Bäcken sådd
100%
100%
69,2%
P = 0,009
Urinretention
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0,641
blodiga ascites
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* Två djur uteslöts i CRS grupp, inklusive ett dödsfall på grund anestesi överdos på d 9 och en annan död på grund av postoperativ blödning på d 10.
§ Ett djur i CRS + HIPEC grupp uteslöts på grund av anestesi överdos död på d 9.
NA. ej tillämpligt
allvarliga biverkningar
SAE skedde i 0 djur i kontrollgruppen, 2 djur i CRS ensam gruppen inklusive ett dödsfall på grund av anestesi överdosering (OS = 9 d) och en annan död på grund av postoperativ blödning (OS = 10 d), och 3 djur i CRS + HIPEC grupp inklusive en död på grund av anestesi överdosering (OS = 9 d) och 2 dödsfall på grund av diarré 23 och 27 d efter operation. En direkt jämförelse av bruttopatologi på d 27 av en kanin i CRS-gruppen (Figur 4A) och en kanin i CRS + HIPEC gruppen (figur 4B) visade betydande skillnader i PC svårighetsgrad. Figur 4 På dag 27, efter slakt patologiska undersökningar av en kanin i CRS-gruppen (2A) och en kanin i CRS + HIPEC gruppen (2B). I CRS-gruppen, var utbredd PC återfall uppenbart även efter sytoreductive kirurgi. I CRS + HIPEC grupp har Diskussion
Denna studie hyper chemoperfusion signifikant retarderad PC återfall.
Lämnat nya bevis för att stödja CRS + HIPEC att behandla sura PC. Jämfört med kontrollgruppen och CRS ensam gruppen kunde CRS + HIPEC grupp har en extra överlevnadsvinst på minst 15 d (60%). Förutom en sådan betydande överlevnadsfördel, har andra förbättringar också observerats, däribland kroppsvikt, PC sträng, ascites, lever- och njurfunktioner, och blod elektrolyter.
Denna studie visar också att i etablerade gastric PC, helt enkelt utföra CRS kan inte ta överlevnadsfördel. Djuren i CRS-gruppen hade en medianöverlevnad på 25 d, som inte är statistiskt skiljer sig från 24 d i kontrollgruppen.
Dator har i allt större utsträckning som ett viktigt kliniskt problem och ökande ansträngningar har gjorts för att undersöka mekanismen och copingstrategier mot denna sjukdom. Kliniska prövningar i utvalda magsår eller kolorektal PC patienter har gett bevis till förmån för CRS + HIPEC för dessa patienter, och den enda fas III prospektiv randomiserad studie i kolorektal PC patienter rapporterade en medianöverlevnadsfördel på 70% vinst i total överlevnad (22,4 månader i CRS + HIPEC grupp VS
12,6 månader med enbart standard palliativ vård) [22]. De uppmuntrande resultaten av Yonemura [8] och Glehen [9] i magsäcken PC gav mer övertygande bevis till stöd för detta i kombination behandlingsform. Ändå kontroverser om nyttan och värdet av sådant tillvägagångssätt förblir [23, 24]. Det verkar osannolikt att denna fråga kommer att lösas inom kort i randomiserade kliniska prövningar. Därför är det nödvändigt att studera behandlingsform under experimentella betingelser, där de flesta av de störande faktorer kan vara väl kontrollerad för mer objektiv utvärdering av HIPEC.
Under de senaste åren, ökande antal djurmodeller av PC har studerats intensivt , inklusive naken musmodell för magcancer PC konstrueras genom att implantera humana gastriska cancerceller [25-28]; mus datormodell koloncancer truerades genom att injicera koloncancerceller i bukhålan hos Balb /C-möss [29]; rått kolonkarcinom PC-modeller som konstruerats genom injektions CC531 kolonkarcinomceller i bukhålan av Wag /Rij-råttor [15, 30-33] eller injicera syngena kolonadenokarcinom-celler (DHD /K12 /TRB) i bukhålan av atymiska BD IX /HansHsd råttor [14, 18, 34, 35]; murin xenograft datormodell av appendiceal mucinöst adenokarcinom konstrueras genom att implantera humana appendiceal neoplasmer i den peritoneala kaviteten hos homozygota nakna möss [36]; mus äggstockscancer datormodell konstrueras genom att injicera mänskliga serösa eller äggstockscancerceller i bukhålan hos möss [37-39] eller injicera murina äggstocks yta epitelceller (ID8 celler) under äggstocks bursa av C57BL6 möss [39].
jämfört med de små djur PC-modeller, är vår kaninmodell av gastric PC den första stora djurdatormodell, mer lämpade för komplexa kirurgiska interventionsstudier som CRS + HIPEC. Dessutom återger den här modellen hela patologiska processen från den primära magcancer till utvecklingen av PC, som liknar de fullständiga klinisk-patologiska drag av mänsklig gastric PC.
Såvitt vi vet har det varit 3 rapporter i litteraturen om effekten av CRS + HIPEC i experimentella djurmodeller för PC. Klaver et al [34] använde råttkoloncancer datormodell för att testa om tillsättning av HIPEC till CRS är avgörande för överlevnad. Råttorna randomiserades i 3 behandlingsgrupper om 20 råttor vardera, CRS ensam, CRS + HIPEC (mitomycin 15 mg /m 2 vid 42,0 ° C under 90 min) och CRS + HIPEC (mitomycin C 35 mg /m 2 vid 42,0 ° C under 90 min). CRS + HIPEC uppnått en signifikant överlevnadsvinst på över 120% (medianöverlevnad på 43, 75 och 97 d, P Hotel < 0,01). Pelz et al [15] använde liknande råtta koloncancer datormodell för att undersöka HIPEC. Efter 10 d av tumörceller inokuleringen fick råttorna randomiserades i 3 grupper om 6 djur vardera, kontroll, HIPEC (mitomycin C 15 mg /m 2 vid 40,5-41,5 ° C under 90 min), och normathermic intraperitoneal kemoterapi ( mitomycin C 10 mg /m 2 ip). Även om studien inte rapporterar den totala överlevnaden, gjorde HIPEC gruppen har betydligt mindre tumörvikt, färre tumörnoduli minskade cancer index och bättre klinisk komplett svarsfrekvens jämfört med kontroll eller normathermic ip mitomycin behandling ensam. I en liknande studie på råtta tjocktarmscancer datormodell, Raue et al [36] fann att endast CRS + HIPEC med MMC 15 mg /m 2 vid 41,2-42,3 ° C under 60 minuter kan resultera i betydande minskning i tumör väga och PC index. Återigen denna studie inte rapportera om den totala överlevnaden.
Slutsatser
Sammanfattningsvis har denna studie på den första stora djurmodell av gastric PC visat att CRS + HIPEC verkligen skulle kunna medföra överlevnad med godtagbar säkerhet, ger bevis stödja denna kombinerade strategi för att behandla vissa patienter med magsäckscancer med PC.
Notes
Li Tang, lie-juni Mei bidragit lika för detta arbete.
förklaringar
Tack
stöd av bidragen som stöder nya strategier för att behandla Peritoneal karcinomatos från Hubei Sciences and Technology Bureau (2008BCC011, 2060402-542), Science fond för Creative forskargrupper National Natural Science Foundation i Kina (nr 20.621.502, 20.921.062) och utbildnings National University Student Innovation

• Retrospektiv granskning med målinriktad djup sekvensering avslöjar mutations skillnader mellan gastroesofageal korsningen och gastric carcinomas
• Uttryck och kliniska betydelser av c-MET, p-MET och E2F-1 i human magsäckscancer