Sytoreduktiivisen leikkaus plus hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa eloonjäämistä mahasyövän vatsakalvon carcinomatosis: todisteita kokeellinen study

sytoreduktiivisen leikkaus plus hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa eloonjäämistä mahasyövän vatsakalvon carcinomatosis: todisteita kokeellisen tutkimuksen
tiivistelmä
tausta
sytoreduktiivisen leikkaus (CRS) plus hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa (HIPEC) on pidetty lupaavana hoitomuotoa mahasyövän vatsakalvon carcinomatosis (PC). Kuitenkin ollut myös monia keskusteluja koskien tehoa ja turvallisuutta tämän uuden lähestymistavan. Tulokset kokeellisista eläinmallissa tutkimuksessa voitaisiin antaa luotettavaa tietoa. Tämä oli tutkia turvallisuutta ja tehoa CRS + HIPEC hoitoon mahasyövän kanssa tietokoneen kanin mallissa. Tool Menetelmät
VX2 kasvaimen solut ruiskutetaan mahalaukun submukoosassa 42 male Uusi-Seelanti kanit käyttäen laparotomic istutusta tekniikka, rakentaa kanin mallia mahasyövän PC. Kanit satunnaistettiin kontrolliryhmään (n = 14), CRS yksin ryhmä (n = 14) ja CRS + HIPEC ryhmä (n = 14). Vertailuryhmä havaittiin luonnolliseen taudin etenemisen. Hoidot aloitettiin päivänä 9 jälkeen kasvainsolujen inokulaation lukien maksimaalinen poisto kasvaimen kyhmyjä CRS yksin ryhmä, ja maksimaalinen CRS plus heperthermic vatsaonteloon chemoperfusion dosetakselin (10 mg /kani) ja karboplatiinin (40 mg /rabbit) 42,0 ± 0,5 ° C 30 min CRS + HIPEC ryhmä. Ensisijainen päätepiste oli kokonaiselinaika (OS). Toissijaiset päätetapahtumat olivat paino, biokemia, suuret elintoimintojen ja vakavat haittatapahtumat (SAE).
Tulokset
Rabbit malli mahasyövän PC on onnistunut kaikissa eläimissä. Kliinis ominaisuuksia mallin olivat samanlaisia ​​kuin ihmisen mahalaukun PC. Mediaani OS oli 24,0 d (95%: n luottamusväli 21,8-26,2 d) kontrolliryhmässä, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) CRS ryhmässä, ja 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) CRS + HIPEC ryhmä (P
= 0.00, log rank -testi). Verrattuna CRS ainoastaan ​​tai kontrolliryhmään, CRS + HIPEC voisi pidentää OS vähintään 15 d (60%). Tällä Lähtötilanteessa päivänä leikkauksen ja päivänä 8 leikkauksen jälkeen ääreisverisoluissa laskee, maksan ja munuaisten toimintaa, ja biokemiallisten parametrien olivat kaikki vertailukelpoisia. SAE esiintyi 0 eläinten kontrolliryhmässä, 2 eläimet CRS yksin ryhmä mukaan lukien 1 eläin kuolema johtuu anestesian yliannostuksen ja toinen kuolema johtuu leikkauksen jälkeisen verenvuodon, ja 3 eläimet CRS + HIPEC ryhmä myös 1 eläin johtuvan kuoleman anestesian yliannostuksen, ja 2 eläin kuolemista johtuu ripuli 23 ja 27 d käytön jälkeen.
Johtopäätökset
tässä kanimallilla mahasyövän PC, CRS yksin voinut tuoda hyötyä kun CRS + HIPEC dosetakseliannoksella ja karboplatiinin voisi merkittävästi pidentää eloonjäämisen kanssa hyväksyttävän turvallisuus.
Tausta
paikallista alueellista etenemistä mahasyövän johtaa yleensä vatsakalvon carcinomatosis (PC), ominaista läsnäolo kasvaimen kyhmyjä eri laajuus, ja jakelu vatsakalvon pinnalla sekä maligni askites , erittäin huonon ennusteen [1-5]. Potilaat, joilla on mahalaukun PC kasvot synkkä tulos, joiden mediaanielossaolosta noin 6 kuukautta [6].
Nykyiset hoidot kuten PC ovat systeemistä kemoterapiaa, parhaiten tukea hoitoa ja lievittävä hoito. Jotta Tämän ongelman ratkaisemiseksi, uusi hoitomuoto kutsutaan sytoreduktiivisen leikkaus (CRS) plus hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa (HIPEC) on kehittynyt viimeisen 3 vuosikymmeninä hyödyntämästä leikkaus vähentää näkyvää kasvaintaakkaa, ja alueelliset hypertermistä kemoterapiaa hävittämiseksi micrometastases [7-10]. Vaikka monissa kliinisissä tutkimuksissa on suoritettu testata ja vahvistaa tehosta yhdistelmähoito lähestymistapa on puute laadukasta näyttöä faasi III satunnaistettu tulevaisuudentutkimusta. Jotta enemmän objektiivisesti arvioida tällaista hoitoa, on tarpeen tutkia tätä hoitomuotoa koeolosuhteissa, joissa suurin osa sekoittavien tekijöiden voitiin hyvin hallinnassa. Tässä suhteessa sopivia eläinmalleja PC ovat välttämättömiä alustoille. Pieni eläinmalleissa PC on perustettu, mukaan lukien hiiri malleja ja rottamalleissa [11-18]. Useimmissa näistä eläinmalleissa, syövän solut injektoidaan suoraan vatsakalvon, joka johtaa laaja PC ajoissa. Tällaisia ​​malleja on käytetty testata erilaisia ​​hoitomuotoja, kuten CRS ja HIPEC, joko yksin tai yhdessä, tuottaa arvokasta tietoa pätevyyteen eri hoitomuotoja. Pieni ruumiin koon ja herkkä hemodynaamisia olosuhteet rajoittavat tekijät monimutkaisia ​​kirurgisia toimenpiteitä. Suuri eläinmalleissa PC voisi olla sopivampi laaja leikkaushoitoa. Siksi on tarpeen vahvistaa suuria eläinmallissa PC mahasyöpä kokeellisiin tutkimuksiin testata laaja CRS ja HIPEC.
Edellisessä tutkimuksessa [19], olemme luoneet vakaan kani malli mahasyövän PC ruiskuttamalla VX2 syöpäsolujen osaksi submukosaalisen kerrokseen vatsaan. Malli on ominaista tyypillinen Colitis mahasyövän progressiivinen PC, joten se sopii paremmin kirurgisia interventionaalisen tutkimusten arvioimiseksi CRS ja HIPEC vastaan ​​mahalaukun PC.
Kanimallilla mahasyövän PC on antanut meille sopivan alustan arvioida eri hoitomenetelmät vastaan ​​PC. Tämä tutkimus suunniteltiin tehoa ja turvallisuutta CRS + HIPEC hoitoon tämän suuren eläinmallissa mahalaukun PC, jotta tuetaan kliinisissä sovelluksissa. Tool Menetelmät
Eläimet
Neljäkymmentä kaksi male Uusi Seelannin valkoisia kaneja, paino välillä 1,8-2,9 kg (mediaani 2,0 kg), saatiin Animal bioturvallisuustasolla 3 Laboratory Animal Experimental Center of Wuhan University (Animal Study Todistus SCXK 00002826). Eläimiä asutettiin yksittäin ja niille annettiin vapaa pääsy standardia laboratorio- ruokaa ja vettä sekä 12 h valon ja pimeyden sykli päivässä. Eläin tutkimusprotokolla hyväksyi Animal Welfare komitean Centerin.
Rakentaminen kanin mallin VX2 mahakarsinooman PC
Kanin VX2 karsinooma käytettiin luomaan mahasyövän PC tässä tutkimuksessa. Eläimet nukutettiin korvan verisuonesta injektoimalla 1% pentobarbitaalinatriumia (30 mg /kg). Vatsan iho on puhdistettu ja desinfioitu. Kasvainsoluja injektoitiin vatsaan submucosa-kerros rakentaa kani malleja PC kuten aiemmin on kuvattu [19]. Lyhyesti, keskilinjaviilto 3 cm pitkä tehtiin alkamassa 2 cm alle xyphoid ja ylävatsassa oli auki. Vatsa paljastui, 0,1 ml kasvainsolujen (5 x 10 10 injektiopullo solua /L) injektoitiin submukosaalisen kerros vatsan kautta herakalvon kerroksen ja lihaksen kerros, injektiokohdassa puristettiin 1 min pitää ruiskutetaan kasvainsolujen paikallaan, ja vatsa suljettiin Kaksikerroksisen 3-0 Vicryl keskeytyy ommelta. Tuumorin istuttamisen jälkeen, penisilliini G annoksella 100000 IU /d injektoitiin intramuskulaarisesti kunkin eläimen 3 d.
Satunnaistaminen ja hoito
Kun eläinmallissa rakentaminen on vahvistettu onnistuneesti päivänä 9 käytön jälkeen, nämä kaneille satunnaistettiin 3 ryhmään mukainen tietokoneella sekoita numero, 14 eläintä kussakin ryhmässä (kuvio 1). Kuva 1 Tutkimuksen protokolla. Rakentamisen jälkeen PC mallin mahalaukun syövän, 42 New Zealand white rabbits satunnaistettiin 3 ryhmään, jossa on 14 kaneja ryhmää kohti, ja vaikutukset CRS ja CRS + HIPEC tutkittiin. D, päivä; PC, peritoneaalisille carcinomatosis; CRS, sytoreduktiivisen leikkausta; HIPEC, hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa.
Kontrolliryhmän havaittiin luonnolliseen taudin etenemisen ilman väliintuloa.
Varten CRS yksin ryhmä, CRS suoritettiin d 9 jälkeen tuumorisolujen istuttamisen jälkeen. Kanit annettiin 1% pentobarbitaalinatriumia (30 mg /kg) laskimoon anestesian. Vatsan iho on puhdistettu ja desinfioitu. Vatsan tutkimus suoritettiin läpi keskilinjaviilto 8 cm pitkä, joka alkaa 1 cm alle xyphoid. Kun vatsan oli auki, yksityiskohtaisen arvioinnin PC tehtiin eri alueilla, mukaan lukien päälaen vatsakalvon, sisäelinten vatsakalvon, The omentum, vatsa, maksa, perna, ohutsuoli, paksusuoli, virtsarakko ja muut lantion kudoksia. Sen jälkeen, maksimaalinen CRS suoritettiin myös rutiini omentectomy, ja optimaalinen poisto kasvaimen kyhmyjä. Leikkaushoitoon kasvaimia cauterized. Mahalaukun itse kasvain, mutta ei ole poistettu, mutta jotka on käsitelty ruiskuttamalla absoluuttista alkoholia. Päätyttyä CRS vatsan suljettiin 2 kerrosta käyttäen 3-0 Vicryl constinuous ompeleita.
Varten CRS + HIPEC ryhmä, maksimaalinen CRS suoritettiin d 9 samalla tavalla kuin CRS yksin ryhmä, joka oli välittömästi jonka jälkeen HIPEC juuri ennen sulkemista vatsaonteloon. Open HIPEC tehtiin, koska tämä avoin tekniikka uskottiin optimaalisen lämpö- tasalaatuisuuden ja paikkatietojen diffuusio [20, 21], jossa on 250 ml lämmitettyä suolaliuosta, joka sisälsi 10 mg dosetakselia (Wanle Pharmaceutical Co., Ltd Shenzhen, Kiina.) Ja 40 mg karboplatiinia (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Shandong, Kiina.) kullekin eläimelle. Vatsaontelo huuhdottiin kahdesti 250 ml: lla normaalia suolaliuosta esilämmitetty 42,0 ° C: seen ja perfuusio putki oli sijoitettu lantion onteloon juuri ennen HIPEC. Perfuusio laitteet koostui pienoiskoossa lämmönvaihdin ja pyörivän pumpun, jolloin perfuusion muuttuva dynaaminen virtaus 6-12 ml /min. Sisäänvirtaus katetri ylävatsan välillä maksan ja pallea pinta ja ulosvirtaus katetri asetettiin lantionpohjan. Perfuusio Liuos kuumennettiin 42,0 ± 0,5 ° C: ssa ja infuusiona vatsaonteloon nopeudella 10 ml /min kautta virtaamaan putken tuotu automaattinen perfuusion pumppu. Perfuusio vatsaontelossa sekoitettiin käsin tehdä yhtäläisistä alueellista jakautumista. Lämpötila perfuusioliuokseen vatsakalvon tilaa pidettiin 42,0 ± 0,5 ° C: ssa ja seurattiin käyttäen lämpömittarilla reaaliajassa. Yhteensä HIPEC aika oli 30 min, jonka jälkeen perfuusioliuokseen vatsaonteloon poistettiin.
Kaksikymmentä minuuttia ennen leikkausta, 100 ml: aan 0,9% NaCl-liuosta ja 1 g keftriaksonia jauhetta, 2 ml 10% kaliumkloridiliuosta ja 20 ml 50% glukoosiliuoksella infusoitiin laskimoon nesteytystä, energian tuki ja infektioiden hallintaan sekä CRS yksin ryhmä ja CRS + HIPEC ryhmä. Tällainen käsittely jatkettiin 3 d.
Eläinten tarkkailu ja sairaus tietysti seuranta
yleinen tila eläimissä päivittäin kirjattiin vakiolomakkeella. Patologiseen tutkimuksissa eutanasian suoritettiin kanien yliannostus injektoimalla 1% pentobarbitaalinatriumia korvan kautta suoneen. Post mortem patologisten tutkimusten mukana makroskooppisia kuten kasvaimen koon ja jakaumat; paikallinen kasvain ominaisuuksia mahasyövän kuten haavaumia mahalaukussa, tukkeuma ja lävistys; erityispiirteet vatsakalvon carcinomatosis kuten verinen askites, diskreetti tai confluent kasvain kyhmyt vatsakalvon, omentum kakku ja suoliston esteitä; metastaasit tärkeimpien elinten, kuten maksa, lisämunuaiset, haima ja keuhkot.
varten laboratoriotutkimuksissa, 5 ml verta kerättiin korvan verisuonesta päivänä ennen kasvainsolujen siirrostuksen kuin lähtötilanteessa, päivänä leikkauksen, ja d 8 leikkauksen jälkeen. Näytteitä käytettiin rutiini perifeerisen verikoe, maksan ja munuaisten toimintoja testejä ja biokemialliset testit.
Tilastollinen analyysi
Ensisijainen päätepiste oli kokonaiselinaika (OS) kussakin ryhmässä, määritellään aikaväli muodossa eläinmallissa rakentaminen eläin kuolema johtuu tahansa syystä, mukaan lukien syövän etenemisestä. Toissijaiset päätetapahtumat olivat paino, biokemia, suuret elintoimintojen ja vakavat haittatapahtumat (SAE), joka määriteltiin vakavia paikallisia ja /tai yleisinfektio tai kuoleman vuoksi menettelyä.
Edellisessä tutkimuksessa rakentaa tässä eläinmallissa olemme oppineet, että mediaanielossaolosta tämän mahan PC malli on noin 3 viikkoa [19]. Siksi me lasketaan otoksen koko on tutkimuksen tämän tiedon perusteella. Tämä koe suunniteltiin havaitsemaan vähintään 30% absoluuttinen ero OS. Tilastollinen teho 90% havaita tällaista eroa 5% merkitsevyystasolla, vähintään 12 eläintä vaaditaan kussakin ryhmässä. Ottaen huomioon odottamattomien tapahtumien aikana suorituskykyä tutkimuksessa olemme laajentunut otoskoko 14 eläintä kussakin ryhmässä. Luokiteltu muuttujat kahteen ryhmään verrattiin chi neliön testillä tai Fisherin testiä. Numeeriset rekisteröitiin suoraan ja luokka tietoja on tallennettu eri luokkiin. Kaplan-Meier menetelmää käytettiin verrata selviytymisen, log rank -testi. Tiedot analysoitiin käyttäen Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), versio 13.0, 2-puolinen P
< 0,05 tilastollisesti merkitsevä.
Tulokset
kudospatologisia ominaisuuksia PC
Rabbit mahasyövän PC kautta luotiin kaikissa eläimissä (100%, 42/42). Yhdeksän päivän kuluttua kasvainsolujen inokulaation paljon pieniä, kova ja läpinäkyvä kasvaimen kyhmyjä kehitetty suuremman omentum, ja tyypillinen haavainen syövän noin 0,5 cm halkaisijaltaan muodostettu antrum vatsaan. Ei askites havaittu. Ei selvää PC löytynyt muilla alueilla. Ei ollut eroja PC vakavuus keskuudessa kolmeen ryhmään. Tämä voisi olla vastaa kliinisen vaiheen I vatsakalvon carcinomatosis Gilly kriteerien [6].
Tyypillisiä haavainen syövän PC havaittiin post mortem patologisten tutkimusten kanien kontrolliryhmässä. Vatsa seinä oli täysin valtasivat kasvain luoda syövän haavauma koteloitu yhtenäisiksi kyhmyt suurempi omentum muodostaen iso kasvain lohko. Vatsan ja pallean olivat täysin valtasivat kasvain. Monet kasvain kyhmyt muodostettu suolen seinämän, suoliliepeen sekä retroperitoneum. Bloody Askites voi olla enintään 100 ml. Kaikki ominaisuudet ovat samanlaisia ​​kuin ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia mahasyövän PC potilailla.
Paino muutoksia
kehon paino kunkin eläimen tallennettiin joka 3 d. Merkittävää eroa ei havaittu alkupaino on 3 ryhmää ennen käsittelyä. Perioperative kehon paino laski kaikissa ryhmissä, koska yön yli paasto. Kontrolliryhmässä, kehon painon takaisin kerran ravinnon jatkettiin mutta jälleen laski vähitellen asti tutkimuksen päättyessä. Vuonna 2 hoitoryhmissä, leikkauksen jälkeinen kehon paino laski merkittävästi ensimmäisen 3 d leikkauksen jälkeen ja sen jälkeen laskevan tuli lempeä yhdessä ruokailun lisäämistä seuraavassa 5 d 2 hoitoryhmissä. Tämän jälkeen kehon paino laski vähitellen jälleen asti tutkimuksen päättyessä vuonna CRS yksin ryhmä, kun taas kehon painoa voidaan pitää ennallaan tai hieman lisääntynyt seuraavien 20 d CRS + HIPEC ryhmä ja laski hitaasti kunnes tutkimuksen päättyessä (kuva 2). Kuva 2 Paino muutokset 3 kaniinien ryhmässä. Verrattuna ohjaus ja CRS ryhmiä, CRS + HIPEC ryhmä kokeneita hitaampi laihtuminen, vaikka eroja 3 ryhmät eivät kuitenkaan tilastollisesti merkitseviä.
Veri profiilin muutokset
Tällä Lähtötilanteessa päivänä leikkausta sekä päivä 8 leikkauksen jälkeen ääreisverisoluissa laskee, maksan ja munuaisten toiminta, ja biokemiallisten parametrien olivat kaikki vertailukelpoisia (taulukko 1) .table 1 veri rutiinikokeet ja biokemiallisten testitulosten


Range (mediaani)

parametrit
ohjaus (n = 14)

CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
Perifeerisen verikokeita

139 ~ 156 (149) B-129 ~ 139 (131) B-124 ~ 141 (131) B NS
HGB (G /L) B B
112 ~ 130 (128 ) B 102 ~ 137 (121) B-104 ~ 30 (126) B NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100) B 80 ~ 103 (92) B NS

6,55 ~ 7,30 (6,77) B 6,19 ~ 6,80 (6,77) B 5,98 ~ 6,48 (6,29) B NS
RBC (× 109 /L) B B
5,19 ~ 6,18 (5,76)
5,26 ~ 6,54 (5,60) B 4,87 ~ 6,37 (6,14) B NS
C
4,27 ~ 6,14 (5,26 ) B 2,26 ~ 5,76 (5,30)
3,97 ~ 4,70 (4,34) B NS

4,0 ~ 10,1 (6,5) B 7,4 ~ 9,9 (8,8) B 4.2 ~ 8,7 (4,7) B NS
WBC (× 109 /l) B B
6,5 ~ 11,3 (8,0) B 4,8 ~ 10,3 (9,1) B 7,1 ~ 9,4 (9,2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2) B 3,2 ~ 8,3 (4,9) B 10,0 ~ 8,3 (9,2) B NS

1,3 ~ 3,8 (2,7 )
2.2 ~ 5,9 (4,5) B 2,9 ~ 3,8 (3,2) B NS
Neu (× 109 /l) B B
1,8 ~ 4,3 (3,8) B 1.4 ~ 8,4 (3,6)
2,6 ~ 3,8 (3,1) B NS
C
1,1 ~ 4,8 (3,0) B 0,7 ~ 4,1 (2,0) B 4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS

169 ~ 385 (320) B-158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319) B NS
PLT (× 109 /l)
B
68 ~ 434 (231) B-103 ~ 398 (232) B-232 ~ 682 (360) B NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27) B-36 ~ 426 (231) B NS
Maksan toimintakokeet

15 ~ 24 (22) B-34 ~ 44 (35) B 15 ~ 24 (22) B NS
ASAT (U /l) B B
28 ~ 91 (75) B-65 ~ 72 (66) B-36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29) B-14 ~ 22 (20) B-15 ~ 19 (17) B NS

28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66) B-36 ~ 81 (69) B NS
ALAT (U /l) B B
12 ~ 41 (26) B 16 ~ 38 (26) B-19 ~ 89 (29) B NS
C
42 ~ 131 (50) B-54 ~ 90 (85) B-71 ~ 95 (83)
NS

60,7 ~ 77,0 (66,1) B 62,8 ~ 66,5 (66,0) B 58,4 ~ 66,3 (63,8) B NS
TP (g /l) B B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3) B 56,5 ~ 69,6 (62,8) B 53,2 ~ 71,5 (59,9) B NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8)
46,3 ~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0) B NS

37,3 ~ 41,2 (39,6) B 36,6 ~ 41,8 (40,6) B 32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /l) B B
35,0 ~ 41,4 (37,1) B 31,3 ~ 39,8 (35,8) B 32,5 ~ 38,4 (34,9) B NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9) B 30,7 ~ 32,8 (31,8) B NS

23,4 ~ 35,8 (26,6) B 24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6) B NS
GLB (g /l) B B
22,2 ~ 28,5 (25,5) B 24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2) B NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5) B 19,9 ~ 26,3 (24,9) B 19,5 ~ 25,0 (22,3) B NS

126 ~ 190 (159) B-127 ~ 248 (147) B-159 ~ 186 (172) B NS
ALP (U /l) B B
78 ~ 145 (98) B-45 ~ 177 (86) B-51 ~ 133 (89) B NS
C
73 ~ 118 (80) B-58 ~ 114 (79) B- 52 ~ 114 (83) B NS
munuaisfunktiotestit

6,24 ~ 15,08 (6,95) B 6,47 ~ 7,68 (7,47) B 7,28 ~ 8,44 (8,16) B NS
BUN (mmol /l) B B
8,83 ~ 14,77 (12,24)
0,59 ~ 16,64 (10,18) B 6,82 ~ 14,94 (7,92) B NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61) B 4,83 ~ 6,45 (5,64) B NS

81,0 ~ 121,2 (86,5) B 80,6 ~ 99,2 ( 85.4) B 81,0 ~ 95,3 (83,7) B NS
Kr (mikromol /l) B B
75,0 ~ 99,0 (94,9) B 70,4 ~ 107,4 (88,8)
85,8 ~ 97,8 (91,6) B NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7) B 60,3 ~ 69,9 (62,2) B 65,8 ~ 66,9 (66,4) B NS
Elektrolyyttejä

4,10 ~ 18,97 (4,66) B 3,52 ~ 4,72 (4,21) B 3,99 ~ 10,97 (4,30) B NS
K + (mmol /l) B B
7,34 ~ 27.13 (10.44)
4,44 ~ 11,09 (6,29) B 4,34 ~ 12,29 (4,74) B NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18) B 4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82) B NS

139,1 ~ 148,7 (145,3) B 142,8 ~ 148,8 (144,2) B 142,2 ~ 145,3 (144,7) B NS
Na + (mmol /l) B B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65) B 133,6 ~ 146,4 (141,1) B NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3) B 133,8 ~ 134,3 (134,1) B NS

99,8 ~ 121,2 (102,6) B 101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1) B NS
Cr (mmol /l) B B
94,6 ~ 103,9 (96,6) B 96,6 ~ 107,7 (101,1) B 97,0 ~ 106,6 ( 100,8) B NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7) B 102,2 ~ 106,6 (104,7) B 103,8 ~ 104,2 (104,0) B NS

3.11 ~ 3,77 (3,39)
3,05 ~ 3,18 (3,12)
3,18 ~ 3,69 (3,63) B NS
Ca ++ (mmol /l) B B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66) B NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80) B 3,19 ~ 3,56 (3,45) B 3,48 ~ 3,52 (3,50 ) B NS
RBC: punasoluja; WBC: valkosolujen; HGB: hemoglobiini; Neu: neutrofiilit count; PLT: verihiutalemäärät; ALT: alaniinitransaminaasiarvo; ASAT: aspartaattiaminotransferaasi; V: Lähtötilanteessa; B: Päivänä leikkausta; C: On d 8 leikkauksen jälkeen; TP: kokonaisproteiinia; ALB: albumiini; GLB: globuliini BUN: veren ureatyppi; Cr: kreatiniini.
Survival
eläinten kontrolliryhmässä eivät saaneet aktiivista leikkaushoitoa, ja vain tarkkailtiin luonnon historiasta taudin etenemisen. Eläimille sekä CRS ja CRS + HIPEC ryhmien täydellinen cytoreduction saavutettiin joko poistettu kirurgisella tai cauterization varten vatsakalvon carcinomatosis, jättämättä havaittavia kasvaimen kyhmyjä vatsaonteloon. Mahalaukun itse kasvain, mutta ei ole poistettu, mutta jotka on käsitelty ruiskuttamalla absoluuttista alkoholia. Mediaani OS oli 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) kontrolliryhmässä, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) CRS ryhmässä, ja 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) CRS + HIPEC ryhmä (P
= 0.00, log rank -testi). Verrattuna CRS ainoastaan ​​tai kontrolliryhmään, CRS + HIPEC voisi ulottua OS vähintään 15 d (60%) (kuva 3). Kuva 3 Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyriä ohjaus, CRS yksin, ja CRS + HIPEC ryhmiä. Verrattuna CRS ainoastaan ​​tai kontrolliryhmään, CRS + HIPEC voisi ulottua OS vähintään 15 d (60%). (P
= 0.00, log rank -testi) B Postmortem patologisten tutkimusten
Eutanasia suoritettiin kuolemaisillaan kanien yliannostus injektoimalla 1% pentobarbitaalinatriumia korvan kautta suoneen. Lisätietoa jälkipuinti patologisten tutkimusten oli taulukossa 2.Table 2 tulokset post mortem patologinen tutkimus 3 ryhmissä *

valvonta ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13) §
P
haavainen maha- syöpä
100%
100%
100%
NA
Mahaportin tukkeuma
100%
100%
100%
NA
Mahalaukun perforaatio
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Greater omentum kakku
100%
poisotettujen
poistettu
NA
Maksa etäpesäkkeitä
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
Keuhkojen etäpesäkkeet
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
syöpä kalvo
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Ylä vatsan syöpä
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Ohutsuoli & suoliliepeen kylvö
100%
100%
61,5%
P = 0.002
Lisämunuainen metastaaseja
100%
100%
23,5%
P = 0,000
Munuainen kapseli invaasio
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneum metastaaseja
100%
100%
76,9%
P = 0,038
Lantion kylvö
100%
100%
69,2%
P = 0,009
Virtsan retentio
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0,641
Bloody askites
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* Kaksi eläintä jätettiin vuonna CRS ryhmässä, mukaan lukien 1 kuolema johtuu anestesia yliannostus on d 9 ja toinen kuolema johtuu leikkauksen jälkeinen verenvuoto on d 10.
§ Yksi eläin CRS + HIPEC ryhmä pois johtuen anestesian yliannostus kuolemaan d 9.
NA: ei sovellettavissa.
vaikeita haittatapahtumia
SAE esiintyi 0 eläinten kontrolliryhmässä, 2 eläimet CRS yksin ryhmä mukaan lukien 1 kuolema johtuu anestesian yliannostuksen (OS = 9 d) ja toinen kuolema johtuu leikkauksen jälkeinen verenvuoto (OS = 10 d), ja 3 eläinten CRS + HIPEC ryhmä myös 1 kuolema johtuu anestesian yliannostuksen (OS = 9 d), ja 2 kuolemista johtuu ripuli 23 ja 27 d käytön jälkeen. Suora vertailu makroskooppisia on d 27 kani CRS ryhmässä (kuvio 4A) ja kani CRS + HIPEC ryhmä (kuva 4B) osoittivat merkittäviä eroja PC vakavuus. Kuva 4 Päivänä 27, post mortem patologinen tutkimukset kani CRS ryhmässä (2A) ja kani CRS + HIPEC ryhmä (2B). Vuonna CRS ryhmässä, laajalle levinnyt PC toistuminen oli ilmeistä jälkeenkin sytoreductive leikkauksen. Vuonna CRS + HIPEC ryhmä, hypertermistä chemoperfusion hidasti merkittävästi PC toistuminen.
Keskustelua
tutkimus on tarjonnut uusia todisteita tukemaan CRS + HIPEC hoitoon mahalaukun PC. Verrattuna verrokkiryhmään ja CRS yksin ryhmä, CRS + HIPEC ryhmä voisi olla ylimääräinen selviytyminen kasvaa ainakin 15 d (60%). Lisäksi tällaisia ​​merkittäviä eloonjäämishyötyä, muita parannuksia on havaittu myös, myös painon, PC vaikeusasteeltaan, askites, maksan ja munuaisten toimintaa, ja veren elektrolyyttejä.
Tämä tutkimus osoittaa myös, että vakiintuneilla mahalaukun PC, yksinkertaisesti suorittamalla CRS voi ei tuo eloonjäämishyötyä. Eläinten CRS ryhmässä oli mediaanielossaolosta 25 d, joka ei poikennut tilastollisesti 24 d kontrolliryhmässä.
PC on yhä useammin tärkeä kliininen ongelma ja lisätä ponnisteluja on omistettu tutkii mekanismia ja selviytymisstrategioita tätä tautia vastaan. Kliiniset tutkimukset valittu maha- tai peräsuolen PC potilaat ovat esittäneet näytön hyväksi CRS + HIPEC näille potilaille, ja ainoa faasi III mahdollisille satunnaistetussa peräsuolen PC potilaista sai eloonjäämismediaani etu 70% voitto kokonaiselinaikaa (22,4 kuukautta CRS + HIPEC ryhmä VS
12,6 kuukautta standardin lievittävä hoito yksinään) [22]. Rohkaisevia tuloksia by Yonemura [8] ja Glehen [9] Mahan PC antanut enemmän vakuuttavia todisteita tukemaan tätä yhdistetyn hoitomuotoa. Kuitenkin ristiriitoja koskien hyödyllisyyttä eikä arvoa lähestymistapa jäävät [23, 24]. Vaikuttaa epätodennäköiseltä, että tämä kysymys ratkaistaan ​​pian satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Siksi on tarpeen tutkia hoitomodaliteetti koeolosuhteissa, joissa suurin osa sekoittavien tekijöiden voitiin hyvin hallinnassa varten arvioida objektiivisemmin HIPEC.
Viime vuosina yhä useammat eläinmalleissa PC on tutkittu intensiivisesti , kuten nude-hiirimallissa mahasyövän PC rakennettu istuttamalla ihmisen mahalaukun syöpäsoluja [25-28]; hiiri paksusuolensyöpä PC malli rakennetaan ruiskuttamalla koolonkarsinoomasoluissa vatsaonteloon Balb /C-hiiriä [29]; rotta paksusuolisyöpä tietokonemalleja rakentuu suonensisäisten CC531 koolonkarsinoomasoluja vatsaonteloon on Wag /Rij rotilla [15, 30-33], tai suonensisäinen syngeenisissä koolonadenokarsinooma solua (DHD /K12 /TRB) vatsaonteloon Kateenkorvattomien BD IX /HansHsd rotilla [14, 18, 34, 35]; hiiren ksenografti PC malli appendiceal mucinous adenokarsinooma rakennettu istuttamalla ihmisen appendiceal kasvaimet vatsaonteloon homotsygoottisten nude-hiirten [36]; hiiri munasarjasyöpä PC malli rakentuu suonensisäisten ihmisten vakavien tai munasarjan epiteelin syöpäsolujen vatsaonteloon hiirien [37-39] tai pistämällä hiiren munasarjojen pinnan epiteelisolujen (ID8 solut) munasarjojen bursassa C57BL6 hiirten [39].
verrattuna pieneläinten tietokonemalleja, meidän kani malli mahalaukun PC on ensimmäinen suuri eläin PC malli, sopii paremmin monimutkaisia ​​kirurgisia interventionaalisen tutkimuksia kuten CRS + HIPEC. Lisäksi tämä malli toistetaan koko patologinen prosessi ensisijaisesta mahasyövän kehittämiseen PC, joka muistuttaa koko kliinis-patologisia piirteitä ihmisen mahalaukun PC.
Tietääksemme on ollut 3 Kirjallisuudessa on tehoa CRS + HIPEC kokeellisissa eläinmalleissa PC. Klaver et ai [34] käytetään rotan paksusuolen karsinooma PC-mallin testaamiseen, onko lisäys HIPEC on CRS on välttämätöntä eloonjäämistä. Rotat satunnaistettiin 3 hoitoryhmään 20 rottien kunkin, CRS yksin, CRS + HIPEC (mitomysiini 15 mg /m 2 42,0 ° C: ssa 90 min) ja CRS + HIPEC (mitomysiini C: llä 35 mg /m 2 42,0 ° C: ssa 90 min). CRS + HIPEC saavuttanut merkittävän selviytymisen voitto yli 120% (mediaanielossaolosta 43, 75 ja 97 d, P
< 0,01). Pelz ym [15] käytetään samanlaisia ​​rotta koolonkarsinooman PC malli tutkia HIPEC. Kun 10 d tuumorisolujen istuttamisen, rotat satunnaistettiin 3 ryhmään kussakin oli 6 eläintä, ohjaus, HIPEC (mitomysiini C: llä 15 mg /m 2: 40,5-41,5 ° C: ssa 90 min), ja normathermic vatsaonteloon kemoterapiaa ( mitomysiini C 10 mg /m 2 ip). Vaikka tutkimuksessa ei ilmoittanut yleistä selviytymisen, HIPEC ryhmä ei ole merkittävästi pienempi kasvaimen painoa, vähemmän kasvaimen kyhmyjä, laski syöpä indeksi ja parempia kliinisiä täydellinen hoitovaste, verrattuna valvontaa tai normathermic ip mitomysiini hoito yksinään. Vastaavalla tutkimuksessa rotan paksusuolensyöpä tietokoneen mallista, Raue et al [36] osoitti, että vain CRS + HIPEC MMC 15 mg /m 2 at 41,2-42,3 ° C: ssa 60 minuutin ajan voi johtaa huomattavaan vähenemiseen kasvaimen painaa ja PC-indeksi. Tämäkään tutkimus ei raportoida eloonjäämiseen.
Johtopäätökset
Yhteenvetona tämä tutkimus ensimmäinen suuri eläinmallissa mahan PC on osoittanut, että CRS + HIPEC voisi todellakin tuoda eloonjäämishyötyä turvallisuuden ollessa hyväksyttävää, joka tarjoaa todisteita

• Retrospektiivinen katsaus kohdistamalla syvä sekvensointia paljastaa mutaatiostatuksesta eroja gastroesofageaalinen risteykseen ja mahakarsinoomat
• Ilmaisuja ja kliiniset merkitykset c-MET, p-MET ja E2F-1 ihmisen mahasyöpä