Zytoreduktive Operation plus Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie verbessert das Überleben von Magenkrebs mit Peritonealkarzinose: Beweise aus einer experimentellen study

Zytoreduktive Operation plus Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie verbessert das Überleben von Magenkrebs mit Peritonealkarzinose: Beweise aus einer experimentellen Studie
Zusammenfassung
Hintergrund
onkologischer Chirurgie (CRS) und Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) hat als eine vielversprechende Behandlungsmethode für Magenkrebs mit Peritonealkarzinose (PC) in Betracht gezogen worden. Allerdings gab es auch viele Debatten über die Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuen Ansatzes. Die Ergebnisse aus experimentellen Tiermodellstudie konnten zuverlässige Informationen helfen liefern. Diese Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von CRS + HIPEC zu untersuchen Magenkrebs mit PC in einem Kaninchenmodell zu behandeln.
Methoden
Zellen VX2 Tumor wurden in den Magen-Submukosa von 42 männlichen Neuseeland-Kaninchen injiziert, um eine laparotomic Implantation Technik, Kaninchenmodell von Magenkrebs mit PC zu konstruieren. Die Kaninchen wurden in der Kontrollgruppe randomisiert (n = 14), CRS allein Gruppe (n = 14) und CRS + HIPEC-Gruppe (n = 14). Die Kontrollgruppe wurde für natürliche Verlauf der Progression der Erkrankung beobachtet. Die Behandlungen wurden am Tag 9 nach der Tumorzellen Impfung begonnen, einschließlich der maximalen Entfernung von Tumorknoten in CRS allein Gruppe und maximal CRS Plus heperthermic intraperitoneale Chemoperfusion mit Docetaxel (10 mg /Kaninchen) und Carboplatin (40 mg /Kaninchen) bei 42,0 ± 0,5 ° C für 30 min in CRS + HIPEC Gruppe. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte waren das Körpergewicht, Biochemie, wichtige Organfunktionen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE).
Ergebnisse | Kaninchen-Modell von Magenkrebs mit PC wurde in allen Tieren erfolgreich etabliert. Die klinisch-pathologischen Eigenschaften des Modells waren ähnlich dem menschlichen Magen-PC. Die mediane OS betrug 24,0 d (95% Konfidenzintervall 21,8-26,2 d) in der Kontrollgruppe 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) in CRS-Gruppe und 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) in CRS + HIPEC-Gruppe (P
= 0,00, log-Rank-Test). Im Vergleich mit CRS nur oder Kontrollgruppe, CRS + HIPEC könnte das Betriebssystem um mindestens 15 d (60%) erstrecken. An der Basislinie, am Tag der Operation und am Tag 8 nach der Operation werden die peripheren Blutzellen zählt, Leber- und Nierenfunktionen und Biochemie Parameter waren alle vergleichbar. SAE traten bei 0 Tier in der Kontrollgruppe, 2 Tiere in CRS allein Gruppe einschließlich 1 Tier Tod durch Anästhesie Überdosierung und andere Tod durch Nachblutungen und 3 Tiere in CRS + HIPEC Gruppe einschließlich 1 Tier Tod durch Anästhesie Überdosierung und 2 Tier Todesfälle aufgrund von Durchfall 23 und 27 d nach der Operation.
Schlussfolgerungen
In diesem Kaninchenmodell von Magenkrebs mit PC, allein CRS konnte nicht Nutzen bringen, während CRS + HIPEC mit Docetaxel und Carboplatin signifikant das Überleben mit akzeptabler verlängern könnte Sicherheit.
Hintergrund
der lokoregionale Progression von Magenkrebs führt in der Regel in Peritonealkarzinose (PC), durch das Vorhandensein von Tumorknoten verschiedener Größe, Anzahl und Verteilung auf der Bauchoberfläche als malignem Aszites als gut charakterisiert , mit sehr schlechter Prognose [1-5]. Patienten mit Magen-PC Gesicht ein düsteres Ergebnis, mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 6 Monate [6].
Aktuelle Behandlungen für solche PC sind eine systemische Chemotherapie, beste Unterstützung Pflege und Palliativtherapie. Um dieses Problem zu lösen, wird eine neue Behandlungsmethode namens onkologischer Chirurgie (CRS) und Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) hat in den letzten drei Jahrzehnten entwickelt, Vorteile der Operation nehmen sichtbare Tumorbelastung zu verringern und die regionale Hyperthermie-Chemotherapie micrometastases auszurotten [7-10]. die Wirksamkeit dieser kombinierten Behandlungsansatz, zu testen und zu bestätigen, gibt es einen Mangel an hochwertigen Evidenz aus randomisierten Phase-III-prospektive Studien Obwohl viele klinische Studien durchgeführt wurden. Um eine solche Behandlung zu mehr objektiv zu bewerten, ist es notwendig, diese Behandlungsmethode unter experimentellen Bedingungen zu untersuchen, in denen könnte gut sein, die meisten der Störfaktoren gesteuert. In dieser Hinsicht sind geeignete Tiermodelle von PC unentbehrliche Plattformen. Kleine Tiermodellen von PC wurden eingerichtet, einschließlich Mausmodellen und Rattenmodelle [11-18]. In den meisten dieser Tiermodelle, Krebszellen werden direkt in das Peritoneum injiziert, die in weitverbreitete PC rechtzeitig führen. Solche Modelle sind verschiedene Behandlungsarten verwendet worden, um zu testen, einschließlich der CRS und HIPEC, entweder allein oder in Kombination, auf die Gültigkeit der verschiedenen Therapien wertvolle Informationen zu erzeugen. Die kleine Körpergröße und empfindliche hämodynamischen Bedingungen sind Faktoren für komplexe chirurgische Eingriffe zu begrenzen. Großtiermodellen von PC möglicherweise besser geeignet für ausgedehnte chirurgische Behandlung. Daher ist es notwendig, große Tiermodell der PC von Magenkrebs zu etablieren für experimentelle Studien umfangreiche CRS und HIPEC zu testen. In unserer früheren Studie
[19], haben wir eine stabile Kaninchenmodell von Magenkrebs mit PC hergestellt durch Injektion VX2 Krebszellen in der Submukosa des Magens. Das Modell wird durch typische Colitis Magenkrebs mit progressiven PC aus, ist es besser geeignet für chirurgische Interventionsstudien machen CRS und HIPEC gegen Magen-PC zu bewerten. Dieses Kaninchen-Modell von Magenkrebs
mit PC uns mit geeigneten Plattform zur Verfügung gestellt hat, zu beurteilen unterschiedliche Therapieansätze gegen PC. Diese Studie wurde entworfen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von CRS + HIPEC zur Behandlung dieses Großtiermodell von Magen-PC zu bewerten, um Unterstützung für die klinische Anwendung bereitzustellen.
Methods
Tiere
Vierzig zwei männliche New Zealand weiße Kaninchen, das Körpergewicht zwischen 1,8 bis 2,9 kg (Median 2,0 kg) wurden von Animal Biosafety Level 3 Laboratory an der Tierversuchszentrum von Wuhan University (Tierstudie Zertifikat SCXK 00002826) erhalten. Die Tiere wurden einzeln untergebracht und den freien Zugang zu Standardlabornahrung und Wasser sowie 12 h Licht und Dunkel-Zyklus pro Tag erlaubt. Das Tier Studienprotokoll wurde von der Animal Welfare Committee des Zentrums.
Bau von Kaninchenmodell von VX2 Magenkarzinom mit PC
Kaninchen VX2 Karzinom verwendet wurde genehmigt Magenkrebs mit PC in dieser Studie etablieren. Die Tiere wurden durch Ohrvenen-Injektion von 1% Natrium-Pentobarbital (30 mg /kg) anästhesiert. Die Bauchhaut wurde gereinigt und desinfiziert. Tumorzellen wurden in den Magen-Submucosa-Schicht zu injizierenden Kaninchen Modelle von PC-Konstrukt, wie zuvor beschrieben [19]. Kurz gesagt, wurde ein Mittellinienschnitt von 3 cm lang gemacht, beginnend 2 cm unterhalb der Xyphoid und Oberbauch war offen. Der Magen wurde freigelegt, 0,1 ml von Tumorzellen (5 × 10 10 Phiole Zellen /L) wurde in die Submukosa des Magens injiziert wird, durch die Serosa-Schicht und der Muskelschicht wurde die Injektionsstelle gedrückt für 1 min die injizierten Tumorzellen in Position zu halten, und der Bauch mit einer doppelten Schicht 3-0 Vicryl Naht unterbrochen wurde geschlossen. Nach Tumorinokulation, Penicillin G in einer Dosis von 100.000 IU /d intramuskulär jedem Tier für 3 d injiziert wurde.
Randomisierung und Behandlung
Als Tiermodell Konstruktion am Tag 9 nach der Operation erfolgreich bestätigt wurde, waren diese rabbits randomisiert in 3 Gruppen entsprechend einer Computer-generierten Nummer, 14 Tiere in jeder Gruppe (Abbildung 1) randomisieren. Abbildung 1 Die Studienprotokoll. Nach dem Bau von PC-Modell von Magenkrebs, wurden 42 weiße Neuseeland-Kaninchen mit 14 Kaninchen in 3 Gruppen randomisiert pro Gruppe, und die Auswirkungen der CRS und CRS + HIPEC wurden untersucht. D, Tag; PC, Peritonealkarzinose; CRS, onkologischer Chirurgie; HIPEC, Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie.
Die Kontrollgruppe für natürliche Verlauf der Progression der Erkrankung ohne Intervention beobachtet wurde.
Für CRS allein Gruppe wurde CRS auf d 9 durchgeführt nach der Inokulation Tumorzellen. Kaninchen wurden 1% Pentobarbital-Natrium (30 mg /kg) intravenös gegeben für die Anästhesie. Die Bauchhaut wurde gereinigt und desinfiziert. Die Bauch Exploration wurde lang 1 cm unterhalb des Xyphoid beginnend durch einen Mittelschnitt von 8 cm durchgeführt. Sobald die Bauchdecke geöffnet war, detaillierte Auswertung des PC wurde in verschiedenen Regionen einschließlich des Peritoneum parietale, viszerale Peritoneum, Omentum, Magen, Leber, Milz, Dünndarm, Dickdarm, Blase und andere Beckengewebe durchgeführt. Danach wurde die maximale CRS einschließlich einer Routine omentectomy durchgeführt wird, und eine optimale Entfernung von Tumorknoten. Inoperablen Tumoren wurden verätzt. Die Magen-Tumor selbst wurde jedoch nicht entfernt, sondern durch Injektion von absolutem Alkohol behandelt. in der gleichen Art und Weise wie in der CRS allein Gruppe Nach Abschluss der CRS die Bauchwand in zwei Schichten geschlossen wurde mit 3-0 Vicryl constinuous Nähten.
Für CRS + HIPEC Gruppe wurde maximal CRS auf d 9 durchgeführt, die sofort war gefolgt von HIPEC kurz vor der Schließung der Bauchhöhle. Open HIPEC wurde durchgeführt, da diese offene Technik optimale thermische Homogenität und räumlichen Diffusion bereitzustellen glaubte [20, 21], mit 250 ml erhitzten Salzlösung, enthaltend 10 mg Docetaxel (Wanle Pharmaceutical Co., Ltd. Shenzhen, China.) Und 40 mg Carboplatin (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Shandong, China.) für jedes Tier. Die Bauchhöhle wurde zweimal mit 250 ml normaler Kochsalzlösung gespült, vorgewärmt auf 42,0 ° C und Perfusion Rohr wurde vor HIPEC nur in Beckenhöhle platziert. Die Perfusionsausrüstung bestand aus einem Miniatur-Wärmetauscher und eine Rollenpumpe, so dass die Perfusion mit einer variablen dynamischen Fluss von 6 bis 12 ml /min. Ein Zufluss Katheter wurde in den Oberbauch zwischen der hepatischen eingesetzt und Zwerchfellfläche und einem Abfluss-Katheter wurde in den Beckenboden platziert. Die Perfusionslösung wurde auf 42,0 ± 0,5 ° C erhitzt und in die Bauchhöhle mit einer Rate von 10 ml /min durch das Zulaufrohr von dem automatischen Transfusionspumpe eingeführt infundiert. Die Perfusion in die Peritonealhöhle wurde gerührt manuell gleiche räumliche Verteilung zu machen. Die Temperatur der Perfusionslösung in Peritonealraum wurde bei 42,0 ± 0,5 ° C gehalten und überwacht ein Thermometer in Echtzeit verwenden. Die Gesamt HIPEC Zeit betrug 30 min, wonach die Perfusionslösung in die Bauchhöhle entfernt wurde.
Zwanzig Minuten vor der Operation wurden 100 ml einer 0,9% igen NaCl-Lösung mit 1 g Ceftriaxon-Pulver, 2 ml 10% ige Kaliumchloridlösung und 20 ml 50% ige Glucoselösung wurde intravenös für die Rehydrierung, Energieträger und Infektionskontrolle sowohl für die CRS allein Gruppe und der CRS + HIPEC Gruppe infundiert. Eine solche Behandlung wurde 3 d fortgesetzt.
Tierbeobachtung und Krankheitsverlauf Überwachung
Der allgemeine Zustand der Tiere wurde täglich in einem Standardformular aufgezeichnet. Für pathologische Studien, Euthanasie wurde durch eine Überdosis Injektion von 1% Pentobarbital-Natrium durch die Ohrvene an den Kaninchen durchgeführt. Post-mortem-pathologischen Untersuchungen Brutto Pathologie enthalten wie Tumorgröße und Verteilungen; lokale Tumormerkmale von Magenkrebs wie Geschwürbildung, Verstopfung und Perforation; Besonderheiten der Peritonealkarzinose wie blutigen Aszites, diskrete oder konfluent Tumorknoten auf dem Peritoneum, Omentum Kuchen und Darmverschlüssen; Metastasen in wichtigen Organen wie der Leber, Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse und der Lunge.
Für Laboruntersuchungen wurden 5 ml Blut aus Ohrvene am Tag vor der Inokulation von Tumorzellen als Basislinie, am Tag der Operation entnommen wurde, und d 8 nach der Operation. Die Proben wurden für Routine peripheren Bluttest, Leber- und Nierenfunktionstests und biochemischen Tests verwendet.
Statistische Analyse
Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) in jeder Gruppe, definiert als das Zeitintervall Form Tiermodell Konstruktion war zu Tier Tod aufgrund jeglicher Ursache, einschließlich Krebs Fortschritte. Die sekundären Endpunkte waren das Körpergewicht, Biochemie, wichtige Organfunktionen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die als starke lokale und /oder systemische Infektion oder Tod aufgrund des Verfahrens festgelegt wurde.
In unserer früheren Studie dieses Tiermodell zu konstruieren wir gelernt, dass das mediane Überleben dieser Magen-PC-Modell ist ca. 3 Wochen [19]. Deshalb haben wir die Stichprobengröße dieser Studie auf der Grundlage dieser Informationen berechnet. Diese Studie wurde entworfen, mindestens eine 30% ige absolute Differenz in OS zu erfassen. Mit einer statistischen Leistung von 90% eine solche Differenz bei 5% Signifikanzniveau zu erfassen, mindestens 12 Tiere wurden in jeder Gruppe erforderlich. Unter Berücksichtigung von unerwarteten Ereignissen während der Durchführung der Studie vergrößerten wir die Stichprobengröße auf 14 Tiere in jeder Gruppe. Kategorisiert Variablen in den beiden Gruppen wurden durch Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen. Die numerischen Daten wurden direkt aufgezeichnet und die Kategoriedaten wurden in verschiedene Kategorien aufgezeichnet. Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um das Überleben zu vergleichen, mit Log-Rank-Test. Die Daten wurden unter Verwendung des Statistical Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) analysiert, Version 13.0 mit 2-seitig P
< 0,05 als statistisch signifikant.
Ergebnisse
histopathologische Eigenschaften von PC
Kaninchen Magenkrebs PC-Modell in allen Tieren festgestellt wurde (100%, 42/42). Neun Tage nach der Inokulation von Tumorzellen, viele kleine, hart und transparent Tumorknötchen auf der Omentum majus entwickelt, und typische ulcerative Krebs etwa 0,5 cm im Durchmesser auf dem Antrum des Magens gebildet. Kein Ascites beobachtet. Keine offensichtliche PC wurde in anderen Regionen. Es gab keine Unterschiede in der Schwere PC unter drei Gruppen. Dies könnte zu einer klinischen Phase gleichwertig I Peritonealkarzinose von Gilly Kriterien [6]. Typische Colitis Krebs mit PC
wurde post mortem pathologischen Untersuchungen von Kaninchen in der Kontrollgruppe beobachtet. Die Magenwand wurde vollständig durch den Tumor eingedrungen Krebsgeschwür durch konfluierend Knötchen auf der großen Netz umhüllt zu schaffen, einen großen Tumor Block bilden. Die Bauchwand und Membran wurden vollständig durch den Tumor eingedrungen. Viele Tumorknoten auf der Darmwand gebildet, das Gekröse und Retroperitoneum. Blutige Aszites könnte mehr als 100 ml sein. Alle Funktionen sind ähnlich wie die klinisch-pathologische Merkmale von Magenkrebs mit PC bei Patienten.
Änderungen des Körpergewichts
Das Körpergewicht jedes Tieres wurde alle 3 d aufgezeichnet. Wurden keine signifikanten Unterschiede in der anfänglichen Körpergewicht von 3 Gruppen vor der Behandlung gefunden. Perioperative Körpergewicht verringerte sich wegen der Fasten über Nacht in allen Gruppen. In der Kontrollgruppe, erholte sich das Körpergewicht einmal die Nahrungsaufnahme wieder aufgenommen wurde, aber wieder verringert schrittweise bis zum Endpunkt der Studie. In den 2 Behandlungsgruppen verringerte postoperativen Körpergewicht deutlich während der ersten 3 d nach der Operation und wurde dann zusammen mit der erhöhten Nahrungsaufnahme in der folgenden 5 d in 2 Behandlungsgruppen sanft abnehmen. Danach verringerte Körpergewicht allmählich wieder bis zum Endpunkt der Studie in CRS allein Gruppe, während das Körpergewicht oder leicht erhöht für die folgenden 20 d in CRS + HIPEC Gruppe gehalten werden konnte und sank langsam bis zum Endpunkt der Studie (Abbildung 2). 2 Änderungen des Körpergewichts in 3 Gruppen von Kaninchen. Verglichen mit der Kontroll und CRS Gruppen, CRS + HIPEC Gruppe langsamer Körpergewichtsverlust erlebt, obwohl die Unterschiede zwischen den drei Gruppen keine statistische Signifikanz erreichte.
Blutprofiländerungen
Auf der Basislinie, am Tag der Operation und auf 8. Tag nach der Operation wurden die peripheren Blutzellen zählt, Leber- und Nierenfunktionstests und Biochemie-Parameter sind alle vergleichbar (Tabelle 1) .Tabelle 1 Blutroutinetests und biochemische Testergebnisse


Range (Median)

Parameter
Control (n = 14)
CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
Periphere Bluttests
A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92)
NS
A
6,55 ~ 7,30 (6,77)
6,19 ~ 6,80 (6,77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (× 109 /L)
B
5,19 ~ 6,18 (5,76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14)
NS
C
4,27 ~ 6,14 (5,26 )
2,26 ~ 5,76 (5,30)
3,97 ~ 4,70 (4,34)
NS
A
4.0 ~ 10.1 (6.5)
7,4 ~ 9,9 (8,8)
4.2 ~ 8.7 (4.7)
NS
WBC (× 109 /L)
B
6.5 ~ 11.3 (8.0)
4.8 ~ 10.3 (9.1)
7.1 ~ 9.4 (9.2)
NS
C
7.7 ~ 18.2 (9.2)
3,2 ~ 8,3 (4,9)
10,0 ~ 8.3 (9.2)
NS
A
1,3 ~ 3,8 (2,7
) 2,2 ~ 5,9 (4,5)
2,9 ~ 3,8 (3,2)
NS
Neu (× 109 /L)
B 1,8 ~ 4,3 (3,8)
1.4 ~ 8.4 (3.6)
2,6 ~ 3,8 (3,1)
NS
C
1,1 ~ 4,8 (3,0)
0,7 ~ 4,1 (2,0)
4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS
A
169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319)
NS
PLT (× 109 /L)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
Leberfunktionstests
A
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35)
15 ~ 24 (22)
NS
AST (U /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS
A
28 ~ 43 (36
) 65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85) 71 ~ 95 (83)

NS
A
60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (g /L)
B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8)
46,3 ~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0)
NS
A
37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /L)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9)
NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS
A
23,4 ~ 35,8 (26,6)
24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (g /L)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2)
NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3)
NS
A
126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
Nierenfunktionstests
A
6,24 ~ 15,08 (6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7,28 ~ 8,44 (8,16)
NS
BUN (mmol /L)
B
8,83 ~ 14,77 (12,24)
0.59 ~ 16.64 (10.18)
6,82 ~ 14,94 (7,92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS
A
81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85.4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (mol /L)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8)
85,8 ~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4)
NS
Elektrolyte
A
4.10 ~ 18.97 (4.66)
3,52 ~ 4,72 (4,21)
3,99 ~ 10,97 (4,30)
NS
K + (mmol /L)
B 7,34
~ 27,13 (10,44)
4,44 ~ 11,09 (6,29)
4,34 ~ 12,29 (4,74)
NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS
A
139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
Na + (mmol /L)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS
A
99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1)
NS
Cl- (mmol /L)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS
A
3.11 ~ 3,77 (3,39)
3,05 ~ 3,18 (3,12)
3,18 ~ 3,69 (3,63)
NS
Ca ++ (mmol /L)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66)
NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3,19 ~ 3,56 (3,45)
3,48 ~ 3,52 (3,50 )
NS
RBC: rote Blutkörperchen; WBC: weiße Blutkörperchen; HGB: Hämoglobin; Neu: Neutrophile zählen; PLT: Thrombozyten zählt; ALT: Alanin-Transaminase; AST: Aspartat-Aminotransferase; A: Zu Beginn der Studie; B: Am Tag der Operation; C: Auf d 8 nach der Operation; TP: Gesamtprotein; ALB: Albumin; GLB: Globulin; BUN: Blut-Harnstoff-Stickstoff; Cr:. Kreatinin
Survival, Die Tiere in der Kontrollgruppe keine aktive chirurgische Behandlung erhalten haben, und nur für die Naturgeschichte der Krankheitsprogression beobachtet. Für Tiere in beiden CRS und CRS + HIPEC Gruppen wurde eine vollständige Zytoreduktion entweder durch chirurgische Resektion oder Kauterisation für die Peritonealkarzinose erreicht, keine feststellbaren Tumorknoten in der Bauchhöhle zu verlassen. Die Magen-Tumor selbst wurde jedoch nicht entfernt, sondern durch Injektion von absolutem Alkohol behandelt. Die mediane OS betrug 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) in der Kontrollgruppe 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) in CRS-Gruppe und 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) in CRS + HIPEC-Gruppe (P
= 0,00, log-Rank-Test). Im Vergleich mit CRS nur oder Kontrollgruppe, CRS + HIPEC könnte OS erweitern um mindestens 15 d (60%) (Abbildung 3). Abbildung 3 Kaplan-Meier-Überlebenskurven für die Steuerung, CRS allein und CRS + HIPEC Gruppen. Im Vergleich mit CRS nur oder Kontrollgruppe, CRS + HIPEC könnte OS erweitern um mindestens 15 d (60%). (P
= 0,00, Log-Rank-Test)
Postmortem pathologische Untersuchungen
Euthanasie wurde auf den moribund Kaninchen durch eine Überdosis Injektion von 1% Pentobarbital-Natrium durch die Ohrvene durchgeführt. Detaillierte Informationen über postmortalen pathologischen Untersuchungen wurde in Tabelle 2.Table 2: Ergebnisse der post mortem pathologische Studie in drei Gruppen *

Control ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13) §
P
Ulzerative Magen Krebs
100%
100%
100%
NA
Pylorusstenose
100%
100%
100%
NA
Magenperforation
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Omentum majus Kuchen
100%
entfernt entfernt
NA
Leber Metastasen
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
Pulmonale Metastasen
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
Cancerous Membran
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Oberbauchwand Krebs
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Dünndarm & Gekröse Seeding
100%
100%
61,5%
P = 0,002
Nebenniere Metastasen
100%
100%
23,5%
P = 0,000
Nierenkapsel Invasion
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
Retroperitoneum Metastasen
100%
100%
76,9%
P = 0,038
Becken- Seeding
100%
100%
69,2%
P = 0,009
Urinretention
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0,641
Blutige Aszites
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* Zwei Tiere wurden in CRS-Gruppe ausgeschlossen, darunter 1 Tod durch Anästhesie Überdosierung auf d 9 und einem anderen Tod durch Nachblutungen auf d 10.
Ein Tier in CRS + HIPEC Gruppe durch Anästhesie Überdosis Tod § auf d 9.
NA ausgeschlossen wurde. nicht anwendbar
Schwere unerwünschte Ereignisse
SAE in 0 Tier in der Kontrollgruppe auftrat, 2 Tiere in CRS allein Gruppe, darunter 1 Tod durch Anästhesie Überdosierung (OS = 9 d) und einen anderen Tod durch Nachblutungen (OS = 10 d) und 3 Tiere in CRS + HIPEC Gruppe, darunter 1 Tod durch Anästhesie Überdosierung (OS = 9 d) und 2 Todesfälle aufgrund von Durchfall 23 und 27 d nach der Operation. Ein direkter Vergleich der Brutto Pathologie auf d 27 eines Kaninchens in CRS-Gruppe (4A) und ein Kaninchen in CRS + HIPEC Gruppe (4B) zeigten signifikante Unterschiede in PC Schwere. 4 Am Tag 27 post mortem pathologischen Untersuchungen eines Kaninchens in CRS-Gruppe (2A) und ein Kaninchen in CRS + HIPEC Gruppe (2B). In CRS-Gruppe, war weit verbreitet PC Rezidiv auch nach sytoreductive Operation evident. In der CRS + HIPEC Gruppe, hyperthermic Chemoperfusion signifikant verzögert PC Rezidiv.
Diskussion
Diese Studie hat neue Beweise für CRS + HIPEC zur Behandlung von Magen-PC zu unterstützen. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe und allein Gruppe CRS könnte das CRS + HIPEC Gruppe einen zusätzlichen Lebenszeitgewinn von mindestens 15 d haben (60%). Zusätzlich zu einer solchen signifikanten Überlebensvorteil haben andere Verbesserungen auch beobachtet worden, einschließlich Körpergewicht, PC severities, Aszites, Leber- und Nierenfunktion und Blutelektrolyte.
Diese Studie zeigt auch, dass in den etablierten Magen-PC, einfach CRS durchführen kann bringen Überlebensvorteil nicht. Die Tiere in der CRS-Gruppe hatte eine mediane Überlebenszeit von 25 d, die sich von 24 d in der Kontrollgruppe statistisch nicht unterschiedlich ist.
PC hat sich zunehmend als ein wichtiges klinisches Problem und verstärkte Anstrengungen gewidmet wurden erkannt worden, den Mechanismus zu untersuchen, und Bewältigungsstrategien gegen diese Krankheit. Klinische Studien in ausgewählten Magen- oder Dick PC Patienten haben Beweise für diese Patienten zugunsten der CRS + HIPEC zur Verfügung gestellt, und die einzige Phase-III-prospektiven randomisierten Studie in kolorektalen PC Patienten berichteten über eine mediane Überlebensvorteil von 70% Gewinn im Gesamtüberleben (22,4 Monate in die CRS + HIPEC Gruppe VS
12,6 Monate mit Standard Palliativmedizin allein) [22]. Die ermutigenden Ergebnisse von Yonemura [8] und Glehen [9] im Magen-PC zur Verfügung gestellt zwingender Beweis für diese kombinierte Behandlungsmethode zu unterstützen. Dennoch bleiben die Nützlichkeit und den Wert solcher Ansatz Kontroversen in Bezug auf [23, 24]. Es scheint unwahrscheinlich, dass dieses Problem in Kürze in randomisierten klinischen Studien gelöst werden. Daher ist es notwendig, die Behandlungsmethode unter Versuchsbedingungen zu untersuchen, in denen die meisten der Störfaktoren könnte für weitere objektive Bewertung der HIPEC gesteuert werden. In den letzten Jahren
, steigende Anzahl von Tiermodellen von PC wurden intensiv untersucht worden, Nacktmausmodell von Magenkrebs PC konstruiert einschließlich von menschlichen Magenkrebszellen implantiert [25-28]; Maus Darmkrebs durch die Injektion von Darmkrebszellen in die Bauchhöhle von Balb /C-Mäusen konstruiert PC-Modell [29]; Ratte Kolonkarzinom PC Modelle durch Injizieren CC531 Kolonkarzinomzellen in die Bauchhöhle von WAG /Rij Ratten konstruiert [15, 30-33] oder Injizieren von syngeneischen Kolon-Adenokarzinom-Zellen (DHD /K12 /TRb) in die Bauchhöhle von athymischen BD IX /HansHsd Ratten [14, 18, 34, 35]; murine Xenotransplantat PC Modell Appendix durch Implantieren von menschlichen Neoplasmen Appendix in die Peritonealhöhle von homozygoten nackten Mäusen konstruiert mucinous Adenokarzinom [36]; Ovarialkarzinom PC-Modell der Maus konstruiert durch menschliche seröse oder epithelialen Eierstockkrebszellen in die Bauchhöhle von Mäusen Injektion von [37-39] oder murine Ovarialoberfläche Epithelzellen Injektion (ID8-Zellen) unter ovarian Schleimbeutel von C57BL6 Mäusen [39].
Im Vergleich zu den kleinen Tier-PC-Modelle, unsere Kaninchenmodell von Magen-PC ist das erste große Tier PC-Modell, besser geeignet für komplexe chirurgische Interventionsstudien wie CRS + HIPEC. Darüber hinaus reproduziert dieses Modell den gesamten pathologischen Prozess von der primären Magenkrebs auf die Entwicklung von PC, die kompletten klinisch-pathologischen Merkmale der menschlichen Magen-PC ähnelt.
Nach unserer Kenntnis hat es 3 Berichte in der Literatur gewesen auf die Wirksamkeit von CRS + HIPEC in experimentellen Tiermodellen von PC. Klaver et al [34] verwendet, um das Kolonkarzinom PC-Modell der Ratte, ob die Zugabe von HIPEC zu CRS zu testen, um zu überleben Nutzen von wesentlicher Bedeutung ist. Die Ratten wurden randomisiert in drei Behandlungsgruppen von 20 Ratten jeweils CRS allein, CRS + HIPEC (Mitomycin 15 mg /m 2 bei 42,0 ° C für 90 min) und CRS + HIPEC (Mitomycin C 35 mg /m 2 bei 42,0 ° C für 90 min). Das CRS + HIPEC erreicht einen signifikanten Überlebensgewinn von mehr als 120% (die mediane Überlebenszeit von 43, 75 und 97 d, P
< 0,01). Pelz et al [15] verwendet, ähnlich Kolonkarzinom PC-Modell der Ratte HIPEC zu untersuchen. Nach 10 d von Tumorzellen Inokulation wurden die Ratten in drei Gruppen von 6 Tieren randomisiert jeweils, Kontroll-, HIPEC (Mitomycin C 15 mg /m 2 bei 40,5 bis 41,5 ° C für 90 min) und normathermic intraperitoneale Chemotherapie ( Mitomycin C 10 mg /m 2 ip). Obwohl die Studie nicht die Gesamtüberlebenszeit gemeldet haben, hat die HIPEC-Gruppe signifikant kleiner Tumorgewicht haben, weniger Tumorknoten, verminderte Krebs Index und bessere klinische vollständige Ansprechrate, im Vergleich zu Kontroll oder normathermic ip Mitomycin-Behandlung allein. In einer ähnlichen Studie an Ratten Kolonkrebs PC-Modell, Raue et al [36] festgestellt, dass nur CRS + HIPEC mit MMC 15 mg /m 2 bei 41,2 bis 42,3 ° C für 60 min in signifikanten Verringerung des Tumor führen könnte wiegen und PC-Index. Auch diese Studie nicht auf das Gesamtüberleben berichteten.
Schlussfolgerungen
Zusammenfassend ist diese Studie auf der ersten Großtiermodell von Magen-PC hat bewiesen, dass CRS + HIPEC tatsächlich Überlebensvorteil mit akzeptabler Sicherheit bringen könnte, Beweise zu erbringen

• Retrospektive Überprüfung gezielte tiefe Sequenzierung zeigt Mutations Unterschiede zwischen gastro-Kreuzung und Magenkarzinomen
• Expressions und klinische Wertigkeiten von c-MET, p-MET und E2F-1 in menschlichen Magenkarzinom