Cytoredukčnými chirurgia a hyperthermic intraperitoneálna chemoterapia zlepšuje prežitie rakoviny žalúdka s peritoneálnej karcinosou: dôkazy z experimentálneho study

cytoredukčnými chirurgii a hyperthermic intraperitoneálna chemoterapia zlepšuje prežitie rakoviny žalúdka s peritoneálnej karcinosou: dôkazy z experimentálnej štúdie
abstraktné
pozadia
cytoredukčnými chirurgia (CRS) a hyperthermic intraperitoneálna chemoterapia (hipec) bol považovaný za sľubný spôsob liečby pre rakovinu žalúdka s peritoneálnej karcinosou (PC). Avšak, tam boli tiež mnohé diskusie o účinnosti a bezpečnosti tohto nového prístupu. Výsledky z experimentálneho zvieracieho modelu štúdia by mohla pomôcť zabezpečiť spoľahlivé informácie. Táto štúdia bolo preskúmať bezpečnosť a účinnosť CRS + hipec na liečbu rakoviny žalúdka s PC v králičím modelu.
Metódy
VX2 boli nádorové bunky injekčne do žalúdka submukóze 42 králičích samcov New Zealand s použitím laparotomické implantácii technikou, k výstavbe králičie model rakovinou žalúdka s PC. Králiky boli náhodne zaradení do kontrolnej skupiny (n = 14), CRS sama skupina (n = 14) a CRL + skupinu hipec (n = 14). Kontrolnej skupine bola pozorovaná pre prirodzený priebeh progresie ochorenia. Liečba sa začala v deň 9 po nádorových buniek inokulácii, vrátane maximálnej odstránenie nádorových uzlíkov v CRS samotným skupiny, a maximálna CRL navyše heperthermic intraperitoneálnej chemoperfusion s docetaxelom (10 mg /králik) a karboplatina (40 mg /králik) na 42,0 ± 0,5 ° C počas 30 minút v skupine CRS + hipec. Primárnym cieľom bolo celkové prežívanie (OS). Sekundárne koncové ukazovatele boli telesnej hmotnosti, biochémie, hlavné funkcie orgánov a závažných nežiaducich účinkov (SAE).
Výsledky
Rabbit modelu rakovinou žalúdka s počítačom bola úspešne nadviazané u všetkých zvierat. Tieto klinicko-patologické rysy modelu boli podobné ľudskej žalúdočnej PC. Medián OS bol 24,0 d (95% interval spoľahlivosti 21,8 až 26,2 d) v kontrolnej skupine, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) v skupine CRS a 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) v CRL + skupina hipec (P
= 0,00, log rank test). V porovnaní s iba alebo kontrolným CRS skupinou, CRS + hipec mohla rozšíriť OS najmenej o 15 d (60%). U základnej línie, v deň operácie a v deň 8 po operácii, periférnej krvi počítaním buniek, funkciu pečene a obličiek, a biochemických parametrov boli všetky porovnateľné. SAE došlo 0 zvieraťa v kontrolnej skupine, 2 zvieratá v CRS samotnej skupine, vrátane smrti 1 zvierat v dôsledku predávkovania anestetikom a ďalšie úmrtia na pooperačné krvácanie a 3 zvierat v skupine CRS + hipec vrátane smrti 1 zvierat v dôsledku predávkovania anestetikom a 2 úmrtia zvieraťa v dôsledku hnačiek 23 a 27 dní po operácii.
závery
v tomto králičím modeli rakovinou žalúdka s počítačom, CRS samy o sebe nemohli priniesť úžitok, zatiaľ čo CRS + hipec s docetaxelom a karboplatinou môže významne predĺžiť prežitie s prijateľnou bezpečnosť.
pozadí
lokomotívou regionálne progresie The karcinómu žalúdka má zvyčajne za následok peritoneálnej karcinosou (PC), vyznačujúci sa prítomnosťou nádorových uzlíkov rôzne veľkosti, počtu a rozdelenie na peritoneálnej povrchu, rovnako ako malígny ascites , s veľmi zlou prognózou [1-5]. Pacienti s žalúdočné PC tvárou skľučujúca výsledok, s mediánom prežitia asi 6 mesiacov [6].
Súčasná liečba takéhoto počítače sú systémovou chemoterapii, najlepšie podporovať starostlivosť a paliatívnej terapie. Za účelom riešenia tohto problému nová liečebná metóda s názvom cytoreduktívnej chirurgický zákrok (CRS) plus Hypertermická intraperitoneálna chemoterapia (hipec) bol vyvinutý počas posledných 3 rokov, pričom výhody chirurgického zákroku znížiť viditeľnú nádorovú záťaž, a regionálne Hypertermická chemoterapie vykoreniť mikrometastatické [7-10]. Hoci mnoho Klinické štúdie boli vykonané testovať a potvrdiť účinnosť tohto kombinovaného prístupu liečby, tam je nedostatok vysoko kvalitných dôkazov fázy III randomizovanej prospektívnej štúdie. Aby bolo možné objektívne zhodnotiť viac také ošetrenie, je nutné, aby túto spôsob liečby za experimentálnych podmienok, v ktorých väčšina mätúcich faktorov, ktoré môžu byť dobre kontrolované. V tejto súvislosti je vhodné zvieracie modely počítače sú nepostrádateľné platformy. boli stanovené malé zvieracie modely PC, vrátane myších modelov a modelov potkanov [11-18]. Vo väčšine z týchto zvieracích modelov, rakovinové bunky sa injekčne priamo do pobrušnice, čo bude mať za následok rozsiahle PC včas. Tieto modely boli použité na testovanie rôznych liečebné postupy, vrátane CRS a hipec, a to buď samostatne alebo v kombinácii, produkovať cenné informácie o platnosti rôznych terapií. Malá veľkosť tela a jemné hemodynamické podmienky sú limitujúce faktory pre komplexné chirurgické výkony. Veľké zvieracie modely PC môžu byť vhodnejšie pre rozsiahle chirurgickej liečby. Z tohto dôvodu je nevyhnutné stanoviť veľké zvieracie model PC na rakovinu žalúdka pre experimentálne štúdie na testovanie rozsiahlej CRS a hipec.
V našej predchádzajúcej štúdii [19], sme založili stabilné králičie model karcinómu žalúdka s PC vstrekovaním rakovinové bunky VX2 do submukóznu vrstvy žalúdka. Tento model sa vyznačuje typickým ulcerózna rakovinou žalúdka s progresívnym počítačom, takže je vhodnejšie pre chirurgické intervenčných štúdia na vyhodnotenie CRS a hipec proti žalúdočným PC.
Králičie model karcinómu žalúdka s PC nám poskytol vhodnú platformu pre hodnotenie rôznych liečebné prístupy proti PC. Táto štúdia bola navrhnutá s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť CRS + hipec na liečbu tohto veľkého zvieracieho modelu žalúdočné PC tak, aby poskytovali podporu klinického použitia.
Metódy
Zvieratá
Štyridsať dva male New Zealand bieli králiky, telesná hmotnosť medzi 1.8-2.9 kg (medián 2,0 kg), boli získané zo zvierat biologickej bezpečnosti v Level 3 laboratória na Animal experimentálnej časti mesta Wuhan University (Animal Study Certificate SCXK 00002826). Zvieratá boli umiestnené jednotlivo a nechá voľný prístup k štandardnej laboratórnej potrave a vode, rovnako ako 12 hodín svetla a tmy za deň. Štúdia zviera protokol bol schválený Welfare zvierat výborom Centra.
Výstavba králičím modelu karcinómu žalúdka VX2 s PC
karcinóm Rabbit VX2 bol použitý na stanovenie rakoviny žalúdka s PC v tejto štúdii. Zvieratá boli anestéziu ušné žily injekciou 1% pentobarbitalu sodného (30 mg /kg). Brušný koža bola čistiť a dezinfikovať. Nádorové bunky boli injikované do žalúdka submukóze vrstvy na vytvorenie králičie modely počítača, ako bolo opísané skôr [19]. Stručne povedané, stredná čiare incízie 3 cm dlhé bolo vykonané počnúc 2 cm pod xyphoid a horné brucho bolo otvorené. Žalúdok bol vystavený, 0,1 ml nádorových buniek (5 x 10 10 fľaštička buniek /L) sa vstrekuje do submukóznu vrstvy žalúdka, a to prostredníctvom serózna vrstvou a svalovej vrstvy, miesto vpichu sa lisuje po dobu 1 minúty aby vstrekovanej nádorové bunky na svojom mieste, a brucho bol uzavretý s dvojitou vrstvou 3-0 Vicryl prerušovaným stehom a. Po inokulácii nádoru, penicilín G v dávke 100000 IU /deň bola injekčne intramuskulárne do každého zvieraťa po dobu 3 dní.
Randomizácia a liečba
Pri zvierací model konštrukcia bola potvrdená úspešná v deň 9 po operácii, Tito králiky boli náhodne rozdelená do 3 skupín podľa počítačom generované náhodné číslo, 14 zvierat v každej skupine (obrázok 1). Obrázok 1 Protokol štúdie. Po vybudovaní PC modeli rakoviny žalúdka, 42 novozélandských bielych králikov boli náhodne rozdelené do 3 skupín s 14 králikov v každej skupine, a účinkoch CRS a CRS + hipec boli skúmané. D, deň; PC, peritoneálnej Karcinomatóza; CRS, cytoreduktívnej chirurgický zákrok; Hipec, hyperthermic intraperitoneálna chemoterapia.
Kontrolné skupine bola pozorovaná pre prirodzený priebeh progresie ochorenia bez nutného zásahu.
CRS sám skupinu, CRS bola vykonaná na D 9 po naočkovaní nádorových buniek. Králikom bola daná 1% pentobarbitalu sodného (30 mg /kg) intravenózne pre anestéziu. Brušný koža bola čistiť a dezinfikovať. Brušný prieskum bol vykonaný prostredníctvom stredovej rezom 8 cm dlhý začínajúce 1 cm pod xyphoid. Akonáhle je brušná stena bola otvorená, detailné vyhodnotenie počítača bola vykonaná v rôznych oblastiach, vrátane parietálnej peritoneum, viscerálnej pobrušnice, omentum, žalúdka, pečene, sleziny, tenkého čreva, hrubého čreva, močového mechúra a iných panvových tkanív. Potom, kapacita CRS bola vykonaná vrátane rutinné omentectomy, a optimálne odstraňovanie nádorových uzlíkov. Neoperovateľnými nádory boli kauterizácii. Gastrický nádor sám, však, nebola odstránená, ale ošetrené injekciou absolútneho alkoholu. Po ukončení CRL brušná stena bola uzavretá vo 2 vrstvách s použitím 3-0 Vicryl constinuous stehy.
CRS + skupinu hipec, kapacita CRS bola vykonaná na D 9 rovnakým spôsobom ako v samotnej CRS skupiny, ktorá bola ihneď nasleduje hipec tesne pred uzavretím dutiny brušnej. Otvorená hipec bola vykonaná, pretože to open technika bola veril poskytovať optimálnu tepelnú homogenitu a priestorové šírenie [20, 21], 250 ml zohriateho roztoku chloridu sodného, ​​ktorý obsahuje 10 mg docetaxelu (Wanli Pharmaceutical Co., Ltd. Shenzhen, Čína.) A 40 mg karboplatiny (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Shandong, Čína.) pre každé zviera. Brušný dutina bola dvakrát prepláchnutá 250 ml normálneho fyziologického roztoku, predhriateho na teplotu 42,0 ° C a perfúzneho trubice bola umiestnená do panvovej dutiny tesne pred hipec. Perfúzie zariadenie pozostávalo z miniatúrneho tepelného výmenníka a valčekového čerpadla, čo umožňuje perfúziu s premennou dynamického toku 6 - 12 ml /min. Príliv katéter bol vložený do hornej časti brucha medzi pečene a bránice povrchom a odtokovým katétra bol umiestnený pri panvového dna. Roztok perfúzie sa zahreje na 42,0 ± 0,5 ° C a preleje do peritoneálnej dutiny rýchlosťou 10 ml /min cez prívodný trubice zavedené z automatického perfúzneho čerpadla. Perfúziu v peritoneálnej dutine sa mieša ručne, aby sa rovný priestorového rozloženia. Teplota roztoku perfúzie v peritoneálnej priestore sa udržiava na 42,0 ± 0,5 ° C a monitorovaná pomocou teplomeru na reálnom čase. Celková doba hipec bola 30 minút, po ktorej bol odstránený roztok perfúzie v dutine brušnej.
Dvadsať minút pred operáciou, 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného s 1 g ceftriaxónu prášku, 2 ml 10% roztoku chloridu draselného a 20 ml 50% roztoku glukózy sa podáva intravenózne na rehydratáciu, podporu energie a kontrolu infekcie ako v CRS samotnú skupinu a skupinu CRS + hipec. Takáto liečba sa pokračuje po dobu 3 dní. Pozorovanie
zvierat a monitorovanie Samozrejme ochorení
všeobecne stav zvierat bol zaznamenaný každý deň v štandardnom formulári. Pre patologické štúdie, eutanázia bola vykonaná na králikoch podľa predávkovanie injekcií 1% pentobarbitalu sodného cez ušné žily. Posmrtné patologické vyšetrenia súčasťou hrubej patológie ako je veľkosť nádoru a distribúciou; miestna nádorové vlastnosti rakoviny žalúdka, ako je tvorba vredu, obštrukcie a perforácie; zvláštnosti peritoneálnej karcinosou ako sú krvavé ascites, diskrétne alebo súvislých nádorových uzlíkov na pobrušnici, omentum koláče a črevné obštrukciou; metastázy do dôležitých orgánov, ako sú pečeň, nadobličky, pankreasu a pľúc.
Pre laboratórne štúdie, 5 ml krvi bolo odobraté z ušnej žily v deň pred očkovaním nádorových buniek ako predvolené, v deň operácie, a D 8 po operácii. Vzorky boli použité pre rutinné periférny krvný test, funkciu pečene a obličiek testy a biochemických testov.
Štatistická analýza
Primárnym cieľom bolo celkové prežívanie (OS) v každej skupine, definované ako časový interval forma zvieracie modelové Konštrukcia zviera úmrtí v dôsledku akejkoľvek príčiny, vrátane postupu rakoviny. Sekundárne koncové ukazovatele boli telesnej hmotnosti, biochémie, hlavné funkcie orgánov a závažných nežiaducich účinkov (SAE), ktorá bola definovaná ako závažná lokálne a /alebo systémové infekcie alebo úmrtia v dôsledku tohto postupu.
V našej predchádzajúcej štúdii na výstavbu tohto zvieracieho modelu sme sa dozvedeli, že medián prežitia tohto modelu žalúdočné PC je cca 3 týždne [19]. Z tohto dôvodu sme vypočítali veľkosť vzorky tejto štúdie na základe tejto informácie. Tento pokus bol navrhnutý na detekciu aspoň 30% absolútny rozdiel v OS si. So štatistickou silou 90% tak, aby takéto rozdiely na hladine významnosti 5%, v každej skupine bolo potrebných najmenej 12 zvierat. Ak vezmeme do úvahy neočakávaných udalostí v priebehu vykonávania štúdie, sme rozšírili veľkosť vzorky 14 zvierat v každej skupine. Kategorizované premenné v oboch skupinách sa porovnali chi kvadrát testu alebo Fisherovho exaktného testu. Tieto číselné údaje zaznamenané priamo, a dáta o kategórii boli zaznamenané do rôznych kategórií. Spôsob podľa Kaplan-Meiera bol použitý pre porovnanie prežitie, s log rank testu. Dáta boli analyzované s použitím štatistického balíček v oblasti spoločenských vied (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) verzia 13.0 sa 2stranném P Hotel < 0.05 ako štatisticky významné.
Výsledky
Histopatologické charakteristiky PC
Rabbit rakovina žalúdka PC model bol stanovený vo všetkých druhoch zvierat (100%, 42/42). Deväť dní po inokulácii nádorových buniek, mnohých malých, pevných a transparentných nádorových uzlíkov vyvinutých na väčšie omentum a typické ulcerózna rakoviny asi 0,5 cm v priemere vytvorený na antra žalúdka. Nebola pozorovaná žiadna ascites. Žiadne zjavné PC bol nájdený v iných regiónoch. Neboli zistené žiadne rozdiely v závažnosti PC medzi troma skupinami. To by mohlo byť ekvivalentom klinickom štádiu I peritoneálnej Karcinomatóza podľa kritérií Gilly [6].
Typická ulcerózna rakovinu s PC bol pozorovaný posmrtných patologické vyšetrenia králikov v kontrolnej skupine. Žalúdok stena bola úplne napadnutá nádorom na vytvorenie rakoviny vredu obalené konfluentní uzlíky na väčšie omentum, ktoré tvoria veľkú nádorovú blok. Brušná stena a membrána bola úplne napadnutá nádorom. Mnoho nádorové uzlíky vytvorené na črevnej stene, hrubého a retroperitonea. Krvavé ascites môže byť viac ako 100 ml. Všetky tieto funkcie sú podobné patologickým charakteristikám rakovinou žalúdka s počítačom u pacientov. Zmeny telesnej hmotnosti
Telo
Telesná hmotnosť každého zvieraťa zaznamená každé 3 d. Bez významné rozdiely boli nájdené v počiatočnej telesnej hmotnosti 3 skupín pred liečbou. Perioperačná telesná hmotnosť znížila vo všetkých skupinách, pretože cez noc pôstu. V kontrolnej skupine, telesnej hmotnosti späť, akonáhle príjem potravy bol znovu, ale opäť postupne znižoval až do ukončenia štúdie. V skupinách 2 ošetrenie, pooperačné telesnej hmotnosti v priebehu prvej 3 dni po operácii výrazne znížil a potom sa zmenšujú sa stal jemný spolu so zvýšeným príjmom potravy v nasledujúcej 5 dní do 2 skupín. Potom, telesnej hmotnosti opäť postupne znižoval až do ukončenia štúdie v CRS samotným skupine, zatiaľ čo telesná hmotnosť by mala byť zachovaná alebo mierne zvýšené pre nasledujúce 20 d v skupine CRS + hipec a pomaly sa znížil až do ukončenia štúdie (obrázok 2). Obrázok 2 zmeny telesnej hmotnosti v 3 skupinách králikov. V porovnaní s kontrolou a počítačových rezervačných skupiny, CRS + hipec skupina skúsení pomalší strata hmotnosti tela, hoci rozdiely medzi skupinami 3 nedosiahlo štatistickú významnosť.
Zmeny krvného profilu
Na základnej línie, v deň operácie a na 8. deň po operácii, periférnej krvi počítaním buniek, funkciu pečene a obličiek testy a biochemických parametrov boli všetky porovnateľné (tabuľka 1) .Table rutinné testy 1 krvi a výsledky biochemických testov


rozsah (medián)

Parametre
Control (n = 14)
CRL (n = 14)
CRS + hipec (n = 14)
P
periférnej krvi testy
A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92)
NS
6,55 ~ 7,30 (6,77)
6,19 ~ 6,80 (6,77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (x 109 /L)
B
5,19 ~ 6,18 (5,76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14)
NS
C
4,27 ~ 6,14 (5.26 )
2,26 ~ 5,76 (5,30)
3,97 ~ 4,70 (4,34)
NS
4,0 ~ 10,1 (6,5)
7,4 ~ 9,9 (8,8)
4,2 ~ 8,7 (4,7)
NS
WBC (x 109 /l)
B
6,5 ~ 11,3 (8,0)
4,8 ~ 10,3 (9.1)
7,1 ~ 9.4 (9.2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2)
3,2 ~ 8,3 (4,9)
10,0 ~ 8,3 (9,2)
NS
1,3 ~ 3,8 (2,7 )
2,2 ~ 5,9 (4,5)
2,9 ~ 3,8 (3,2)
NS
Neu (x 109 /l)
B
1,8 až 4,3 (3,8) 1,4
~ 8,4 (3,6)
2,6 ~ 3,8 (3,1)
NS
C
1,1 ~ 4,8 (3,0)
0,7 ~ 4,1 (2,0)
4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS
169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319)
NS
PLT (x 109 /l)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
testy pečeňových funkcií
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35)
15 ~ 24 (22)
NS
AST (U /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS
28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85)
71 ~ 95 (83)
NS
60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (g /l)
B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8)
46,3 ~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0)
NS
37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /l)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9)
NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS
23,4 ~ 35,8 (26,6)
24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (g /l)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2)
NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3)
NS

126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
funkčného vyšetrenia obličiek
6,24 ~ 15,08 (6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7,28 ~ 8,44 (8,16)
nS
BUN (mmol /l)
B
8,83 ~ 14,77 (12,24)
0,59 ~ 16.64 (10.18)
6,82 ~ 14,94 (7,92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS
81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85,4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (pmol /l)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8)
85.8 ~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4)
NS
elektrolyty
A
4,10 ~ 18,97 (4,66)
3,52 ~ 4,72 (4,21)
3,99 ~ 10,97 (4,30)
NS
K + (mmol /l)
B
7.34 ~ 27,13 (10,44)
4,44 ~ 11,09 (6,29)
4,34 ~ 12,29 (4,74)
NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS
139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
na + (mmol /l)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS
99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1)
NS
Cl- (mmol /l)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS
3,11 ~ 3,77 (3,39)
3,05 ~ 3,18 (3,12)
3,18 ~ 3,69 (3,63)
NS
Ca ++ (mmol /l)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66)
NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3.19 ~ 3.56 (3.45)
3,48 ~ 3,52 (3,50 )
NS
RBC: červené krvinky; WBC: biele krvinky; HGB: hemoglobín; Neu: počet neutrofily; PLT: krvné doštičky sa počíta; ALT: alanín transaminázy; AST: aspartátaminotransferáza; A: Na počiatku; B: V deň chirurgického zákroku; C: Dňa D 8 po operácii; TP: celková bielkovina; ALB: albumín; GLB: globulín; BUN: dusík močoviny v krvi; Cr :. Kreatinínu
Survival
so zvieratami v kontrolnej skupine nedostali žiadnu účinnú chirurgickú liečbu, a pozoroval iba pre prírodné histórie progresie ochorenia. U zvierat v oboch CRL a PRS + hipec skupín, kompletné cytoreduction bolo dosiahnuté buď chirurgickú resekciou alebo vypaľovaním pre peritoneálnej karcinosou, nezanecháva pozorovateľné nádorové uzlíky v brušnej dutine. Gastrický nádor sám, však, nebola odstránená, ale ošetrené injekciou absolútneho alkoholu. Medián OS bol 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) v kontrolnej skupine, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) v skupine CRS a 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) v CRL + hipec skupina (P
= 0,00, log rank test). V porovnaní s iba alebo kontrolnú skupinu CRS, CRS + hipec mohla rozšíriť OS najmenej o 15 d (60%) (obrázok 3). Obrázok 3 Kaplan-Meierove krivky prežitia pre kontrolu, CRS sám a CRS + hipec skupiny. V porovnaní s iba alebo kontrolným CRS skupinou, CRS + hipec mohla rozšíriť OS najmenej o 15 d (60%). (P
= 0,00, log rank test)
Posmrtné patologické vyšetrenia
eutanázia bola vykonaná na upadajúci králikov predávkovaním injekciou 1% pentobarbitalu sodného cez ušné žily. Podrobné informácie o posmrtné patologické vyšetrenia bol uvedený v tabuľke 2.Table 2 Výsledky postmortálnom patologické štúdie do 3 skupín *

kontrolu ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + hipec (n = 13) §
P
ulcerózna žalúdka rakovina
100%
100%
100%
neuvádza sa
pylorických obštrukcia
100%
100%
100%
neuvádza sa
Žalúdočné perforácie
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Väčší omentum tortu
100%
odstránený
odstránené
nA
pečeň metastázy
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
Pľúcne metastázy
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
rakovinový membrána
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Horná rakovina brušná stena 100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Tenké črevo & okružie siatie
100%
100%
61,5%
P = 0,002
nadobličiek metastázy
100%
100%
23,5%
P = 0,000
obličky kapsule invázie
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneum metastázy
100%
100%
76,9%
P = 0,038
Pánvové siatie
100%
100%
69,2%
P = 0,009
zadržiavanie moču
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0.641
krvavú ascites
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* Dve zvieratá bola vylúčená skupina CRS, vrátane 1 úmrtia následkom k predávkovaniu anestetikom o d 9 a ďalšie úmrtia na pooperačné krvácanie na d 10.
§ Jedno zviera v CRL skupina + hipec bol vylúčený kvôli predávkovaniu anestetikom smrti na d 9.
nA :. nepoužiteľné
závažných nežiaducich účinkov
SAE došlo 0 zvieraťa v kontrolnej skupine, 2 zvieratá v CRS samotným skupiny zahŕňajúcej 1 úmrtí v dôsledku predávkovania anestetikom (OS = 9 d) a ďalšie úmrtia na pooperačné krvácanie (OS = 10 d) a 3 zvieratá v skupine CRS + hipec vrátane 1 úmrtia v dôsledku predávkovania anestetikom (OS = 9 d) a 2 úmrtí v dôsledku hnačky 23 a 27 d po operácii. Priame porovnanie hrubej patológie na D 27 králika v CRS skupine (obrázok 4A) a králik CRS + hipec skupine (obrázok 4B) ukázala výrazné rozdiely vo PC závažnosti. Obrázok 4 V deň 27, post mortem patologické vyšetrenia králika v CRS skupiny (2A) a králika v CRS + hipec skupiny (2b). V skupine CRS, rozšírený PC recidíva bola zrejmá aj po sytoreductive operácii. V skupine CRS + hipec, chemoperfusion hyperthermic výrazne spomalený PC opakovanie.
Diskusia
Táto štúdia poskytuje nové dôkazy na podporu CRS + hipec na liečbu žalúdočných PC. V porovnaní s kontrolnou skupinou a CRL sám skupina, skupina CRS + hipec môže mať ďalšie zosilnenie prežitie aspoň 15 d (60%). Navyše k takým významným prínosom pre prežitie, boli pozorované aj ďalšie vylepšenia, vrátane telesnej hmotnosti, PC prísnosti, ascites, pečeň a obličky funkcií a krvných elektrolytov.
Táto štúdia tiež naznačuje, že zavedenú žalúdočné PC, jednoducho vykonáva CRS môže nepriniesol zlepšenie prežitia. Zvieratá v skupine CRS bol medián prežitia 25 d, čo nie je štatisticky odlišný od 24 d v kontrolnej skupine.
PC je čoraz väčšiu pozornosť ako dôležitý klinický problém a zvýšenie úsilia bolo venované skúmanie mechanizmu a zvládanie stratégií proti tejto chorobe. Klinické štúdie u vybraného žalúdka alebo u pacientov s kolorektálnym PC poskytli dôkazy v prospech CRS + hipec u týchto pacientov, a jediná fázy III prospektívnej randomizovanej štúdii u pacientov s kolorektálnym PC vykázala medián prežitia výhodu, že 70% zisk v celkovom prežívaní (22,4 mesiaca skupina CRS + hipec VS
12,6 mesiacov, pričom štandardná paliatívna starostlivosť samotnej) [22]. Povzbudivé výsledky podľa Yonemura [8] a [9] Glehen v žalúdku PC poskytla viac presvedčivé dôkazy na podporu tohto kombinovaný spôsob liečby. Avšak, spory týkajúce sa užitočnosti a hodnoty takéhoto prístupu zostávajú [23, 24]. Zdá sa nepravdepodobné, že tento problém bude čoskoro vyriešený v randomizovaných klinických štúdiách. Z tohto dôvodu je nutné skúmať spôsob liečby za experimentálnych podmienok, v ktorom väčšina z mätúcich faktorov, ktoré môžu byť dobre kontrolované viac objektívne hodnotenie hipec.
V posledných rokoch sa zvyšuje počet zvieracích modelov PC boli intenzívne študované vrátane modelu nahých myší žalúdočné rakovina PC postavené implantáciou ľudských buniek karcinómu žalúdka [25-28]; rakovina hrubého čreva myší PC modelu konštruovaný injekčným vstrekovaním rakovinových buniek hrubého čreva do brušnej dutiny myší Balb /c [29]; rat karcinómu hrubého čreva PC modely vyrobená injekčným karcinómu hrubého čreva CC531A buniek do brušnej dutiny Wag /rij krýs [15, 30-33] alebo injekčných syngenní bunky adenokarcinómu hrubého čreva (DHD /K12 /TRB), do brušnej dutiny athymických BD IX /HansHsd krýs [14, 18, 34, 35]; myšiam modelu xenoimplantátu PC appendiceal mucinózního adenokarcinóme konštruovaný implantáciou ľudských novotvarov appendiceal do peritoneálnej dutiny homozygotnou bezsrstých myší [36]; myš vaječníkov modelu rakoviny PC konštruovaný injekčným ľudských serózna alebo epitelové bunky karcinómu vaječníkov do brušnej dutiny myší [37-39] alebo vstrekovanie myšiach bunkách vaječníkov povrchové epitelové (ID8 bunky) pod vaječníkov bursa C57BL6 myší [39].
v porovnaní s malými modelmi zvierat PC, naše králičie model žalúdočné PC je prvé veľké zviera PC model vhodnejšie pre komplexné chirurgické intervenčných štúdiách, ako CRS + hipec. Okrem toho, tento model reprodukuje celý patologický proces z primárnej rakoviny žalúdka k rozvoju PC, podobať kompletné klinicko-patologické rysy ľudskej žalúdočnej počítača.
Pokiaľ je nám známe, že boli 3 v literatúre na strane účinnosť CRS + hipec v experimentálnych zvieracích modeloch počítača. Klaver et al [34] použité potkania črevnej karcinóm PC modelovať otestovať, či má zásadný význam pre zlepšenie prežitie pridanie hipec do CRL. Krysy boli náhodne rozdelené do 3 skupín po 20 potkanov, CRS sám, CRS + hipec (mitomycín 15 mg /m 2 pri 42,0 ° C po dobu 90 minút) a CRS + hipec (mitomycín C 35 mg /m 2 pri 42,0 ° C po dobu 90 minút). CRS + hipec dosiahnuť významné úspory prežitie o viac ako 120% (medián prežitia 43, 75 a 97 d, P Hotel &0,01). Pelz et al [15] použili podobný potkania hrubého modelu karcinómu PC vyšetrovať hipec. Po 10 d nádorových buniek naočkovaní boli krysy náhodne rozdelená do 3 skupín po 6 zvieratách, kontrola, hipec (mitomycín C 15 mg /m 2 na 40,5 - 41,5 ° C po dobu 90 minút), a normathermic intraperitoneálna chemoterapia ( mitomycín C 10 mg /m 2 ip). Hoci štúdia nevykázala celkové prežitie, skupina hipec však majú podstatne menšiu hmotnosť tumoru, menej nádorové uzliny, klesol index rakoviny a lepšie kompletné klinickej úspešnosti liečby v porovnaní s kontrolou alebo normathermic ip liečbe mitomycinom osamotený. V podobnej štúdii na potkanoch hrubého čreva, rakovina PC modelu, Raue et al [36] zistili, že iba CRS + hipec s MMC 15 mg /m 2 na 41,2 - 42,3 ° C počas 60 minút, môže dôjsť k výraznému zníženiu nádoru váži a PC index. Opäť táto štúdia nedosiahla na celkové prežitie.
Závery
Stručne povedané, táto štúdia na prvom veľkom zvieracom modeli žalúdočné PC preukázala, že CRS + hipec by skutočne mohlo priniesť výhodu prežitia s prijateľnou bezpečnosťou, ktoré poskytujú dôkazy pre

• Retrospektívne prehľad za použitia cieleného hlbokú sekvenovanie odhalí mutačné rozdiely medzi gastroezofageálneho spojenia a žalúdočných karcinómov
• Výrazy a klinické významov c-met, p-trhovom hospodárstve a E2F-1 v ľudskom karcinómu žalúdka