Cytoreductieve chirurgie plus hypertherme intraperitoneale chemotherapie verbetert de overleving van maagkanker met peritoneale carcinomatosa: bewijsmateriaal van een experimentele study

cytoreductieve chirurgie plus hypertherme intraperitoneale chemotherapie verbetert de overleving van maagkanker met peritoneale carcinomatosa: aanwijzingen uit een experimentele studie
De abstracte Achtergrond
Cytoreductieve chirurgie (CRS) plus hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) wordt beschouwd als een veelbelovende behandelingsvorm maagkanker met peritoneale metastasen (PC). Echter, er zijn ook vele debatten over de effectiviteit en veiligheid van deze nieuwe aanpak. Resultaten uit proefdiermodel onderzoek kan helpen betrouwbare informatie. Deze studie is de veiligheid en werkzaamheid van CRS + HIPEC onderzoeken om maagkanker te behandelen met PC in een konijnenmodel.
Methods
VX2 tumorcellen werden geïnjecteerd in de submucosa van gastrische 42 mannelijke New Zealand konijnen met een laparotomische implantatie techniek voor konijn-model voor maagkanker met PC construeren. De konijnen werden gerandomiseerd in controlegroep (n = 14), CRS alleen (n = 14) en CRS + HIPEC groep (n = 14). De controlegroep werd waargenomen voor natuurlijk verloop van ziekteprogressie. Behandelingen werden gestart op dag 9 na tumorcellen inoculatie, waaronder maximale verwijdering van tumoren in CRS alleen groep, en maximaal CRS plus heperthermic intraperitoneale chemoperfusion met docetaxel (10 mg /konijn) en carboplatine (40 mg /konijn) bij 42,0 ± 0,5 ° C gedurende 30 minuten in CRS + HIPEC-groep. Het primaire eindpunt was totale overleving (OS). De secundaire eindpunten waren lichaamsgewicht, biochemie, belangrijke orgaanfuncties en ernstige bijwerkingen (SAE).
Resultaten
Rabbit model van maagkanker met de PC werd met succes in alle dieren. De klinische en pathologische kenmerken van het model zijn vergelijkbaar met menselijke maag PC. De mediane OS was 24,0 d (95% betrouwbaarheidsinterval 21,8-26,2 d) in de controlegroep, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) in het CRS-groep, en 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) in CRS + HIPEC-groep (P
= 0,00, log-rank test). Vergeleken met CRS alleen of controlegroep kan CRS + HIPEC OS verlengen met ten minste 15 d (60%). Op de basislijn, op de dag van de operatie en op dag 8 na de operatie, het perifere bloedcellen tellingen, lever- en nierfuncties en biochemische parameters waren vergelijkbaar. SAE deed zich voor in 0 dier in controlegroep, 2 dieren in CRS alleen groep waarvan 1 dier dood als gevolg van anesthesie een overdosis en een ander dood als gevolg van postoperatieve bloeding, en 3 dieren in CRS + HIPEC groep waarvan 1 dier dood als gevolg van anesthesie een overdosis, en 2 dierlijke sterfgevallen als gevolg van diarree 23 en 27 d na de operatie.
Conclusies
In dit konijn model van maagkanker met PC, CRS alleen kon er niet toe brengen voordeel terwijl CRS + HIPEC met docetaxel en carboplatine de overleving met aanvaardbare aanzienlijk kunnen verlengen veiligheid. de achtergrond
locoregionale progressie van maagkanker leidt meestal tot peritoneale metastasen (PC), gekenmerkt door de aanwezigheid van tumoren van verschillende grootte, aantal en distributie op het peritoneale oppervlak als maligne ascites , met een zeer slechte prognose [1-5]. Patiënten met maag PC gezicht een somber resultaat, met een mediane overleving van ongeveer 6 maanden [6].
Huidige behandelingen voor dergelijke PC zijn systemische chemotherapie, beste ondersteuning zorg en palliatieve therapie. Om dit probleem aan te pakken, een nieuwe behandeling modaliteit genaamd cytoreductieve chirurgie (CRS) plus hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) is ontwikkeld in de afgelopen 3 decennia, waarbij de voordelen van een operatie om zichtbare tumor last, en regionale hypertherme chemotherapie om micrometastasen te roeien verminderen [7-10]. Hoewel veel klinische onderzoeken uitgevoerd om te testen en bevestigen de werkzaamheid van deze gecombineerde benadering behandeling ontbreekt hoogwaardige gegevens uit fase III gerandomiseerde prospectieve studies. Om dergelijke behandeling objectiever te evalueren, is het nodig deze behandelingsvorm onder experimentele omstandigheden, waarin de meeste van de verstorende factoren kon goed worden gecontroleerd bestuderen. In dit opzicht geschikte diermodellen van PC onmisbaar platforms. Kleine diermodellen van PC zijn vastgesteld, met inbegrip van muismodellen en ratten modellen [11-18]. In de meeste diermodellen worden kankercellen direct geïnjecteerd in het peritoneum, die tot wijdverspreide PC tijdig. Dergelijke modellen zijn gebruikt om diverse behandelingen, waaronder CRS en HIPEC, alleen of in combinatie, produceren waardevolle informatie over de geldigheid van verschillende therapieën te testen. De kleine lichaamsgrootte en delicate hemodynamische voorwaarden zijn beperkende factoren voor complexe chirurgische ingrepen. Grote diermodellen PC zou meer geschikt zijn voor een chirurgische behandeling. Derhalve is het noodzakelijk om grote diermodel PC vaststellen van maagkanker voor experimentele studies uitgebreide CRS en HIPEC testen.
In onze vorige studie [19], we hebben een stabiele konijnenmodel van maagkanker vastgesteld met PC door het injecteren VX2 kankercellen in de submucosa van de maag. Het model wordt gekenmerkt door typische ulceratieve maagkanker met progressieve PC, waardoor het geschikt voor chirurgische interventie die CRS en HIPEC tegen gastrische PC evalueren.
Dit konijn-model voor maagkanker met PC ons heeft voorzien van geschikte platform verschillende evalueren therapeutische benaderingen tegen PC. Deze studie werd ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van CRS + HIPEC evalueren voor de behandeling van dit grote diermodel van maag- PC, zodat steun klinische aanvraag.
Methoden Dieren

Tweeënveertig mannelijke New Zeeland witte konijnen, lichaamsgewicht tussen 1,8-2,9 kg (mediaan 2,0 kg), werden verkregen van Animal Biosafety Level 3 Laboratory van de Animal Experimenteel Centrum van Wuhan University (Animal studiebewijs SCXK 00.002.826). De dieren werden individueel gehuisvest en vrije toegang tot standaard laboratorium voedsel en water, alsmede 12 uur van licht en donker cyclus per dag. De studie dier protocol werd goedgekeurd door de Animal Welfare Committee van het Centrum.
Bouw van konijn model van VX2 maagcarcinoom met PC
Konijn VX2 carcinoma werd gebruikt om maagkanker te leggen met de PC in deze studie. De dieren werden verdoofd gehoor veneuze injectie van 1% natrium pentobarbital (30 mg /kg). De buikhuid werd gereinigd en ontsmet. Tumorcellen werden geïnjecteerd in de maag submucosalaag om konijnenmodellen PC construeren zoals eerder [19] beschreven. Kort samengevat, een incisie van 3 cm gemaakt beginnend 2 cm onder de xyphoid de bovenbuik open was. De maag werd blootgesteld, 0,1 ml van tumorcellen (5 x 10 10 flacon cellen /L) werd geïnjecteerd in de submucosa van de maag via de serosale laag en de spierlaag, de injectieplaats werd ingedrukt 1 min de geïnjecteerde tumorcellen zijn plaats te houden, en het abdomen werd afgesloten met een dubbele laag 3-0 vicryl onderbroken hechtingen. Tumor-inoculatie, Penicilline G in een dosis van 100.000 IU /d werd intramusculair geïnjecteerd in elk dier gedurende 3 dagen.
Randomisatie en behandeling
Wanneer diermodel constructie werd succesvol bevestigd op dag 9 na operatie waren deze konijnen willekeurig in 3 groepen op basis van een computer gegenereerd willekeurig getal, 14 dieren in elke groep (figuur 1). Figuur 1 Het onderzoeksprotocol. Na de bouw van de pc-model van maagkanker, werden 42 Nieuw-Zeelandse witte konijnen gerandomiseerd in 3 groepen met 14 konijnen per groep, en de effecten van CRS en CRS + HIPEC werden onderzocht. D, de dag; PC, peritoneale metastasen; CRS, cytoreductieve chirurgie; HIPEC, hypertherme intraperitoneale chemotherapie. Ondernemingen De controlegroep werd waargenomen voor de natuurlijke loop van de progressie van de ziekte, zonder enige tussenkomst.
Voor CRS groep die uitsluitend werd CRS uitgevoerd op d 9 na tumorcellen inenting. Konijnen kregen 1% natrium pentobarbital (30 mg /kg) intraveneus toegediend voor anesthesie. De buikhuid werd gereinigd en ontsmet. De abdominale onderzoek werd uitgevoerd door een incisie van 8 cm lang beginnend 1 cm onder het xyphoid. Zodra de buikwand geopend was, gedetailleerde evaluatie van de PC werd uitgevoerd in verschillende gebieden waaronder de pariëtale peritoneum, viscerale peritoneum, het omentum, maag, lever, milt, dunne darm, dikke darm, blaas en andere bekkenbodem weefsels. Daarna maximale CRS werd uitgevoerd met een routine omentectomie en optimale verwijdering van tumoren. Inoperabele tumoren werden dichtgeschroeid. De maag tumor zelf echter niet verwijderd, maar behandeld door injectie van absolute alcohol. Na voltooiing van CRS werd de buikwand in 2 lagen met behulp van 3-0 Vicryl constinuous hechtingen gesloten.
Voor CRS + HIPEC-groep, werd de maximale CRS uitgevoerd op d 9 op dezelfde manier als in de CRS alleen groep, die onmiddellijk werd gevolgd door HIPEC net vóór de afsluiting van buikholte. Open HIPEC uitgevoerd, aangezien deze open techniek werd aangenomen dat optimale thermische homogeniteit en ruimtelijke verspreiding [20, 21] te produceren, met 250 ml verwarmde zoutoplossing die 10 mg docetaxel (Wanle Pharmaceutical Co, Ltd Shenzhen, China.) En 40 mg carboplatine (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Shandong, China.) voor elk dier. De buikholte werd tweemaal gespoeld met 250 ml van normale zoutoplossing voorverwarmd tot 42,0 ° C en infusiebuis is in bekkenholte net vóór HIPEC. De perfusie apparatuur bestond uit een miniatuur warmtewisselaar en een rollerpomp, waardoor perfusie met variabele dynamische stroom van 6-12 ml /min. Een instroom katheter werd ingebracht in de bovenbuik tussen de lever en middenrif oppervlak en een uitstroom katheter werd aan de bekkenbodem. De perfusie oplossing werd verwarmd tot 42,0 ± 0,5 ° C en toegediend in de peritoneale holte met een snelheid van 10 ml /min door de instroombuis ingevoerd uit de automatische perfusiepomp. De perfusie in de peritoneale holte werd met de hand geroerd gelijke ruimtelijke verdeling te maken. De temperatuur van de perfusievloeistof in peritoneale ruimte werd bij 42,0 ± 0,5 ° C gehouden en gecontroleerd met een thermometer real time. De totale HIPEC bedroeg 30 min, waarna de perfusievloeistof in de buikholte werd verwijderd.
Twintig minuten voor de operatie, 100 ml 0,9% NaCl-oplossing met 1 g ceftriaxon poeder, 2 ml van 10% kaliumchloride en 20 ml 50% glucoseoplossing werd intraveneus toegediend gedurende rehydratie energie ondersteuning en infectiebestrijding zowel de CRS alleen groep en de CRS + HIPEC groep. Een dergelijke behandeling werd gedurende 3 d.
Animal observatie en ziekteverloop toezicht
De algemene toestand van de dieren werd dagelijks geregistreerd in een standaardformulier. Voor pathologische studies, werd euthanasie uitgevoerd op de konijnen door overdosis injectie van 1% pentobarbital natrium door de ader oor. Post Mortem pathologisch onderzoek opgenomen bruto pathologie zoals tumorgrootte en uitkeringen; lokale tumor kenmerken van maagkanker zoals ulcus vorming, obstructie en perforatie; bijzondere kenmerken van peritoneale carcinomatosa zoals bloederige ascites, discreet of confluent tumor knobbeltjes op het buikvlies, omentum cake en intestinale obstructies; uitzaaiingen belangrijke organen zoals de lever, bijnieren, alvleesklier en de longen.
Laboratorium studies, 5 ml bloed werd verzameld uit oorader op de dag vóór tumorcellen inoculatie als basis, op de dag van de operatie, en d 8 na operatie. De monsters werden gebruikt voor routinematige perifeer bloedonderzoek, lever- en nierfuncties tests en biochemische tests.
Statistische analyse
Het primaire eindpunt was totale overleving (OS) in elke groep, gedefinieerd als het tijdsinterval vorm diermodel constructie dier dood door welke oorzaak, met inbegrip van kanker vooruitgang. De secundaire eindpunten werden lichaamsgewicht, biochemie, belangrijke orgaanfuncties en ernstige bijwerkingen (SAE), die werd gedefinieerd als ernstige lokale en /of systemische infectie of overlijden als gevolg van de procedure.
In onze vorige studie dit diermodel construeren kwamen we erachter dat de mediane overleving van deze maag-pc-model is ongeveer 3 weken [19]. Daarom berekenden we de steekproefomvang van deze studie op basis van deze informatie. Deze studie werd ontworpen om ten minste 30% absolute verschil in OS detecteren. Met een onderscheidend vermogen van 90% een dergelijk verschil 5% significantieniveau detecteren, werden ten minste 12 benodigde dieren in elke groep. Rekening houdend onverwachte gebeurtenissen tijdens de uitvoering van het onderzoek hebben we vergroot de steekproefomvang 14 dieren in elke groep. Gecategoriseerd variabelen in de twee groepen werden vergeleken door chi kwadraat test of Fisher's exact test. De numerieke gegevens werden direct opgenomen, en de categorie gegevens werden opgenomen in verschillende categorieën. De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om de overleving te vergelijken, met log rank test. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van het Statistisch Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), versie 13.0 met 2-zijdige P Restaurant < 0,05 als statistisch significant.
Resultaten
Histopathologisch kenmerken van PC
Konijn maagkanker pc-model werd opgericht in alle dieren (100%, 42/42). Negen dagen na inoculatie van tumorcellen, vele kleine, harde en transparante tumornoduli ontwikkeld op omentum majus, en typische ulceratieve kanker ongeveer 0,5 cm diameter gevormd op het antrum van de maag. Geen ascites waargenomen. Geen duidelijke PC gevonden in andere gebieden. Er waren geen verschillen in de ernst PC over drie groepen. Dit kan gelijk aan de klinische fase I peritoneale carcinomatosa door Gilly criteria [6].
Typische ulceratieve kanker met PC werd waargenomen in post mortem pathologische onderzoek van de konijnen in de controle groep. De maagwand werd volledig binnengevallen door de tumor tot kanker zweer ingekapseld door confluent knobbeltjes op de grotere omentum, de vorming van een grote tumor blok te creëren. De buikwand en het diafragma waren volledig binnengevallen door de tumor. Veel tumor knobbeltjes gevormd op de darmwand, het mesenterium en retroperitoneum. Bloedige ascites zou kunnen zijn meer dan 100 ml. Alle functies zijn gelijk aan de kenmerken clinicopathologic maagkanker met PC patiënten.
Lichaamsgewicht veranderingen Ondernemingen De lichaamsgewicht van elk dier werd opgenomen na elke 3 d. Er werden geen significante verschillen gevonden in de initiële lichaamsgewicht van 3 groepen voor de behandeling. Perioperatieve lichaamsgewicht daalden in alle groepen als gevolg van de nacht vasten. In de controlegroep, het lichaamsgewicht teruggewonnen na voedselinname hervat maar nogmaals daalde vervolgens geleidelijk tot het eindpunt van de studie. In de 2 behandelingsgroepen, postoperatieve lichaamsgewicht daalde aanzienlijk gedurende de eerste 3 d na de operatie en vervolgens afnemen werd zachte, samen met de verhoogde voedselinname in de volgende 5 d in 2 behandelgroepen. Daarna lichaamsgewicht daalde geleidelijk weer tot aan het eindpunt van de studie in CRS alleen groep, terwijl het lichaamsgewicht kon worden gehandhaafd of lichtjes verhoogd voor de volgende 20 d in CRS + HIPEC-groep en daalde langzaam tot aan het eindpunt van de studie (figuur 2). Figuur 2 Lichaamsgewicht veranderingen in 3 groepen van konijnen. Vergeleken met de controle en CRS groepen, CRS + HIPEC groep ervaren langzamer verlies van lichaamsgewicht, hoewel de verschillen tussen de 3 groepen statistische significantie niet heeft bereikt.
Blood profiel veranderingen
Op de basislijn, op de dag van de operatie en op dag 8 na de operatie, het perifere bloed cellen telt, lever- en nierfunctie testen, en biochemische parameters waren vergelijkbaar (tabel 1) .table 1 Blood routinetests en biochemische testresultaten


Range (mediaan)

parameters
control (n = 14)

CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
Perifeer bloedonderzoek Hotels A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92)
NS Hotels A
6,55 ~ 7,30 (6,77)
6,19 ~ 6,80 (6,77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (× 109 /L)
B
5,19 ~ 6,18 (5,76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14)
NS
C
4,27 ~ 6,14 (5,26 )
2,26 ~ 5,76 (5,30)
3,97 ~ 4,70 (4,34)
NS Hotels A
4,0 ~ 10,1 (6,5)
7,4 ~ 9,9 (8,8)
4.2 ~ 8.7 (4.7)
NS
WBC (× 109 /l)
B
6,5 ~ 11,3 (8,0)
4,8 ~ 10,3 (9,1)
7.1 ~ 9.4 (9.2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2)
3.2 ~ 8.3 (4.9)
10,0 ~ 8.3 (9.2)
NS Hotels A
1.3 ~ 3.8 (2.7 )
2.2 ~ 5.9 (4.5)
2.9 ~ 3.8 (3.2)
NS
Neu (× 109 /l)
B
1.8 ~ 4.3 (3.8)
1.4 ~ 8.4 (3.6)
2.6 ~ 3.8 (3.1)
NS
C
1.1 ~ 4.8 (3.0)
0.7 ~ 4.1 (2.0)
4.2 ~ 4.8 (4.5)
NS Hotels A
169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319)
NS
PLT (× 109 /l)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
Leverfunctietests Hotels A
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35)
15 ~ 24 (22)
NS
AST (S /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS Hotels A
28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (S /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85)
71 ~ 95 (83)
NS Hotels A
60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (g /L)
B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8) 46,3
~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0)
NS Hotels A
37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /L)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9)
NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS Hotels A
23,4 ~ 35,8 (26,6)
24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (g /L)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2)
NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3)
NS Hotels A
126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (S /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
nierfunctietesten Hotels A
6,24 ~ 15,08 (6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7,28 ~ 8,44 (8,16)
NS
BUN (mmol /L)
B
8,83 ~ 14,77 (12,24)
0,59 ~ 16.64 (10.18)
6,82 ~ 14,94 (7,92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS Hotels A
81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85.4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (micromol /l)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8) 85,8
~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4)
NS
elektrolyten
Een
4.10 ~ 18.97 (4.66)
3,52 ~ 4,72 (4,21)
3,99 ~ 10.97 (4.30)
NS
K + (mmol /L)
B
7,34 ~ 27.13 (10.44)
4,44 ~ 11.09 (6.29)
4,34 ~ 12,29 (4,74)
NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS Hotels A
139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
na + (mmol /L)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS Hotels A
99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1)
NS
Cl- (mmol /L)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100.0 ~ 104.1 (103.7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS Hotels A
3,11 ~ 3,77 (3,39)
3,05 ~ 3,18 (3,12)
3,18 ~ 3,69 (3,63)
NS
Ca ++ (mmol /L)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66)
NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3,19 ~ 3,56 (3,45)
3,48 ~ 3,52 (3,50 )
NS
RBC: rode bloedcellen; WBC: witte bloedcellen; HGB: hemoglobine; Neu: neutrofielen te tellen; PLT: plaatjestellingen; ALT: alaninetransaminase; AST: aspartaataminotransferase; A: Op baseline; B: Op de dag van de operatie; C: Op d 8 na de operatie; TP: totaal eiwit; ALB: albumine; GLB: globuline; BUN: bloedureumstikstof; Cr. Creatinine
Survival Ondernemingen De dieren in de controlegroep had geen actieve chirurgische behandeling krijgen, en alleen waargenomen voor de natuurlijke geschiedenis van de progressie van de ziekte. Voor dieren in zowel de CRS en CRS + HIPEC groepen, werd compleet cytoreductie ofwel bereikt door chirurgische resectie of cauterisatie voor peritoneale carcinomatosa, waardoor er geen waarneembare tumor knobbeltjes in de buikholte. De maag tumor zelf echter niet verwijderd, maar behandeld door injectie van absolute alcohol. De mediane OS was 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) in de controlegroep, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) in het CRS-groep, en 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) in het CRS + HIPEC-groep (P
= 0,00, log-rank test). Vergeleken met CRS alleen of controlegroep kan CRS + HIPEC OS verlengen met ten minste 15 d (60%) (figuur 3). Figuur 3 Kaplan-Meier curves voor controle, CRS alleen, en CRS + HIPEC groepen. Vergeleken met CRS alleen of controlegroep kan CRS + HIPEC OS verlengen met ten minste 15 d (60%). (P
= 0,00, log rank test)
postmortaal pathologisch onderzoek
euthanasie werd uitgevoerd op de zieltogende konijnen door overdosis injectie van 1% pentobarbital natrium door de ader oor. Gedetailleerde informatie over postmortem pathologisch onderzoek werd opgenomen in Tabel 2.Table 2 Resultaten van de post mortem pathologische studie in 3 groepen *

Control ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13) §
P
Colitis maag kanker
100%
100%
100%
NA
Pyloric obstructie
100%
100%
100%
NA
Maagperforatie
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Greater omentum cake
100%
verwijderd
verwijderd
NA
lever uitzaaiingen
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
Pulmonale metastasen
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0.000
Cancerous middenrif
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Upper buikwand kanker
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Kleine darm & mesenterium zaaien
100%
100%
61,5%
P = 0,002
Bijnier uitzaaiingen
100%
100%
23,5%
P = 0,000
Nier capsule invasie
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneum uitzaaiingen
100%
100%
76,9%
P = 0,038
Pelvic zaaien
100%
100%
69,2%
P = 0,009
Urine retentie
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0,641
Bloody ascites
100%
100%
38,5%
P = 0,000 pagina Home Twee dieren werden uitgesloten CRS-groep, met inbegrip van 1 overlijden ten gevolge anesthesie overdosis op d 9 en een ander dood als gevolg van postoperatieve bloeding op d 10.
§ Een dier in CRS + HIPEC groep werd uitgesloten wegens narcose overdosis dood op d 9.
NA: niet van toepassing.
ernstige bijwerkingen
SAE deed zich voor in 0 dier in controlegroep, 2 dieren in CRS alleen groep waarvan 1 overlijden ten gevolge van anesthesie overdosering (OS = 9 d) en een andere dood als gevolg van postoperatieve bloeding (OS = 10 d) en 3 dieren in het CRS + HIPEC groep waarvan 1 overlijden ten gevolge van anesthesie overdosering (OS = 9 d) en 2 sterfgevallen als gevolg van diarree 23 en 27 d na de operatie. Een directe vergelijking van de bruto pathologie op d 27 van een konijn in CRS-groep (Figuur 4A) en een konijn in CRS + HIPEC-groep (Figuur 4B) toonde significante verschillen in de PC ernst. Figuur 4 Op dag 27, post mortem pathologische onderzoek van een konijn in CRS groep (2A) en een konijn in CRS + HIPEC groep (2B). In CRS groep wijdverspreide PC herhaling was duidelijk, zelfs na sytoreductive operatie. In de CRS + HIPEC-groep, heeft hypertherme chemoperfusion aanzienlijk vertraagd PC herhaling.
Discussie
Dit onderzoek nieuwe bewijzen aan CRS + HIPEC te ondersteunen om de maag te behandelen PC voorzien. In vergelijking met de controlegroep en CRS groep die uitsluitend kan de CRS + HIPEC-groep hebben een extra overleven winst van ten minste 15 d (60%). Naast dergelijke significant overlevingsvoordeel zijn andere verbeteringen ook waargenomen, zoals lichaamsgewicht, ernst PC, ascites, lever- en nierfuncties en bloed elektrolyten.
Deze studie suggereert dat in gevestigde maag PC eenvoudig uitvoeren CRS kan er niet toe brengen overlevingsvoordeel. De dieren in de CRS groep had een mediane overleving van 25 d, die niet statistisch verschillend van 24 d in de controlegroep.
PC wordt steeds meer erkend als een belangrijk klinisch probleem en toenemende inspanningen gewijd aan het onderzoeken van het mechanisme en coping-strategieën tegen deze ziekte. Klinische studies in geselecteerde maag- of colorectal PC patiënten hebben het bewijs geleverd ten gunste van de CRS + HIPEC voor deze patiënten, en de enige fase III prospectieve gerandomiseerde trial in colorectal PC patiënten meldden een mediane overleving voordeel van 70% winst in de totale overleving (22,4 maanden in de CRS + HIPEC groep VS
12,6 maanden met standaard palliatieve zorg alleen) [22]. De bemoedigende resultaten van Yonemura [8] en Glehen [9] gastrische PC ontvangen meer overtuigend bewijs deze gecombineerde behandelingsmodaliteit ondersteunen. Toch controverses over het nut en de waarde van deze aanpak blijven [23, 24]. Het lijkt onwaarschijnlijk dat deze kwestie binnenkort zal worden opgelost in gerandomiseerde klinische studies. Daarom moeten de behandelingsmodaliteit onder experimentele omstandigheden, waarin de meeste van de verstorende factoren kon goed worden gecontroleerd meer objectieve evaluatie van HIPEC bestuderen.
Laatste jaren steeds meer diermodellen van PC zijn intensief bestudeerd , waaronder naakt muis-model van maagkanker PC gebouwd door het implanteren van menselijke maagkanker cellen [25-28]; muis colonkanker computermodel geconstrueerd door het injecteren darmkankercellen in de buikholte van Balb /C-muizen [29]; rat colon carcinoom computermodellen geconstrueerd via intrave- CC531 coloncarcinoom cellen in de buikholte van Wag /Rij ratten [15, 30-33] of injecteren syngene colon adenocarcinoma cellen (DHD /K12 /TRb) in de buikholte van athymische BD IX /HansHsd ratten [14, 18, 34, 35]; muis xenograft model PC appendiculair mucineuze adenocarcinoom geconstrueerd door het implanteren van menselijke neoplasma appendiculair in de peritoneale holte van homozygote naakt muizen [36]; muis eierstokkanker pc-model geconstrueerd door middel van het injecteren van menselijke sereus of epitheliale eierstokkanker cellen in de buikholte van muizen [37-39] of het injecteren van muizen ovariële oppervlakte epitheelcellen (ID8 cellen) onder ovariële bursa van C57BL6 muizen [39].
In vergelijking met de kleine dieren PC-modellen, onze konijn model van de maag-PC is het eerste grote dier pc-model, meer geschikt voor complexe chirurgische interventie studies zoals CRS + HIPEC. Daarnaast heeft dit model reproduceert de hele ziekteproces van de primaire maagkanker de ontwikkeling van PC, lijkt de volledige klinische en pathologische kenmerken van de menselijke maag PC.
Voor zover wij weten, zijn 3 rapporten in de literatuur zijn de werkzaamheid van CRS + HIPEC in experimentele diermodellen van de PC. Klaver et al [34] gebruikten de rat colon carcinoom computermodel te testen of de toevoeging van HIPEC CRS is essentieel voor overleving. De ratten werden gerandomiseerd in 3 behandelingsgroepen van 20 ratten elk, CRS alleen, CRS + HIPEC (mitomycine 15 mg /m 2 bij 42,0 ° C gedurende 90 min) en de CRS + HIPEC (mitomycine C 35 mg /m 2 bij 42,0 ° C gedurende 90 min). De CRS + HIPEC behaalde een significant overlevingsvoordeel winst van meer dan 120% (de mediane overleving van 43, 75 en 97 d, P Restaurant < 0,01). Pelz et al [15] gebruikt soortgelijke rat colon carcinoma pc-model te HIPEC onderzoeken. Na 10 d van tumorcellen inoculatie werden de ratten willekeurig verdeeld in 3 groepen van elk 6 dieren, control, HIPEC (mitomycine C 15 mg /m 2 bij 40,5-41,5 ° C gedurende 90 min) en normathermic intraperitoneale chemotherapie ( mitomycine C 10 mg /m 2 ip). Hoewel de studie niet de totale overleving hebben gemeld, heeft de HIPEC groep beduidend kleiner tumor gewicht, minder tumoren, verminderde kanker index en betere klinische volledige respons, vergeleken met de controlegroep of normathermic ip mitomycine behandeling alleen. Op soortgelijke studie rat darmkanker computermodel, Raue et al [36] blijkt dat slechts CRS + HIPEC met MMC 15 mg /m 2 bij 41,2-42,3 ° C gedurende 60 min kan leiden tot aanzienlijke vermindering van tumor wegen en PC-index. Ook deze studie geen verslag uit over de totale overleving.
Conclusies
Samenvattend heeft deze studie op de eerste grote diermodel van maag PC bewezen dat CRS + HIPEC inderdaad zou kunnen brengen overlevingsvoordeel met aanvaardbare veiligheid, het bewijs te ondersteunen deze gecombineerde strategie om geselecteerde patiënten van maagkanker met PC.
Notes
Li Tang behandelen, Lie-Jun Mei eveneens bijgedragen aan dit werk.
verklaringen
Dankwoord
ondersteund door de subsidies ondersteunen nieuwe therapieën in peritonitis carcinomatosa uit Hubei Wetenschap en Technologie Bureau (2008BCC011, 2060402-542), het Science Fund for Creative Onderzoeksgroepen van de National Natural Science Foundation of China (nr 20621502, 20921062), en de National University Student Innovation Training

• Retrospectief onderzoek met behulp van doelgerichte deep sequencing onthult mutatie verschillen tussen de gastro-oesofageale overgang en maagcarcinomen
• Uitdrukkingen en klinische betekenissen van c-MET, p-MET en E2F-1 in menselijke maagcarcinoom