Cytoreductiv műtét plusz hyperthermiás hasüregbe kemoterápia javítja a túlélést a gyomorrák peritoneális carcinomatosis: bizonyíték egy kísérleti tanulmány

Cytoreductiv műtét plusz hyperthermiás hasüregbe kemoterápia javítja a túlélést a gyomorrák peritoneális carcinomatosis: bizonyíték egy kísérleti tanulmány katalógusa Abstract Background katalógusa katalógusa cytoreductiv műtét (CRS), valamint a hipertermikus hasüregbe kemoterápia (HIPEC) már tekinteni, mint egy ígéretes kezelési modalitás gyomorrák peritoneális carcinomatosis (PC). Mindazonáltal, vannak is már sok vita a hatékonyságát és biztonságosságát ezt az új megközelítést. Eredmények a állatkísérleti modellben tanulmány segíthet megbízható információkat. Ez a tanulmány az volt, hogy vizsgálja meg a biztonságosságát és hatásosságát CRS + HIPEC kezelésére gyomorrák PC egy nyúl modellben. Katalógusa módszerek katalógusa VX2 tumorsejteket fecskendeznek a gyomor nyálkahártya alatti 42 hím New Zealand nyulakat egy laparotomic beültetés technika, építésére nyúlmodellben gyomorrák PC. A nyulakat véletlenszerűen kontroll csoport (n = 14), CRS kapó csoportban (n = 14), és a CRS + HIPEC csoport (n = 14). A kontroll csoport volt megfigyelhető természetes folyamán a betegség progresszióját. Kezelések indult a 9. napon, miután a tumorsejteket a beoltás, beleértve a maximális eltávolítását tumor gócok CRS egyedül csoport, és a maximális CRS plusz heperthermic intraperitoneális chemoperfusion docetaxellel (10 mg /nyúl) és a karboplatin (40 mg /nyúl) ba 42,0 ± 0,5 ° C-on 30 percig a CRS + HIPEC csoport. Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS). A másodlagos végpontok a testsúly, a biokémia, a főbb szervek működését, és a súlyos nemkívánatos események (SAE). Katalógusa Eredmények katalógusa Nyúl modellje gyomorrák PC sikeresen alakult az összes állatot. Klinikopatológiai jellemzői a modell hasonló volt az emberi gyomor PC. A medián OS 24,0 d (95% -os megbízhatósági intervallum 21,8-26,2 d) a kontroll csoportban, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) a CRS-csoport, és 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) a CRS + HIPEC csoportban (P = 0.00 katalógusa, log rank teszt). Összehasonlítva CRS vagy csak kontrollcsoportban CRS + HIPEC kiterjesztené a OS legalább 15 d (60%). A kiindulási, a műtét napján és 8. napon a műtét után, a perifériás vérsejtek száma, a máj és a vese funkciók, valamint biokémiai paramétereinek voltak összehasonlíthatók. SAE történt 0 állat a kontrollcsoportban, 2 állat CRS egyedül csoportból 1 állat halála miatt altatás túladagolás és a másik halála miatt posztoperatív vérzés és a 3 állat CRS + HIPEC csoportból 1 állat halála miatt altatás túladagolás, és 2 állat halálát hasmenés miatti 23. és 27. d művelet után.
Következtetések katalógusa Ebben nyúlmodellben gyomorrák PC, CRS önmagában nem hoz hasznot, míg CRS + HIPEC a docetaxel és karboplatin jelentősen meghosszabbítja a túlélést elfogadható biztonságát.
alapon
a lokoregionális progresszióját gyomorrák, ez általában a peritoneális carcinomatosis (PC), jelenléte jellemzi a tumor gócok különböző mérete, száma és eloszlás a peritoneális felszínen, valamint a rosszindulatú hasvízkór , és nagyon rossz a prognózisa [1-5]. Betegek gyomor PC arc lehangoló eredmény, a medián túlélés pedig mintegy 6 hónapig [6].
Jelenlegi kezelések ilyen PC szisztémás kemoterápia, a legjobb támogatást ellátás és a palliatív kezelés. Annak érdekében, hogy megoldják ezt a problémát, egy új kezelési mód az úgynevezett cytoreductiv műtét (CRS), valamint a hipertermikus hasüregbe kemoterápia (HIPEC) került kifejlesztésre az elmúlt 3 évtizedben, figyelembe előnye a műtét csökkenti látható tumorral és regionális hipertermiás kemoterápia felszámolására mikrometasztázi- [7-10]. Bár számos klinikai vizsgálatot végeztek, és tesztelje hatékonyságát a kombinált kezelési megközelítés, amely hiányzik a minőségi bizonyítékok fázis III, randomizált prospektív vizsgálatok. Annak érdekében, hogy több objektíven értékelni az ilyen kezelés, szükséges tanulmányozni ezt a kezelési mód kísérleti körülmények között, amelyben a legtöbb zavaró tényezők lehetne jól kontrollált. Ebben a tekintetben alkalmas állatmodellek PC elengedhetetlen platformokon. Kis állat modelleket PC hoztak létre, beleértve az egeret modellek és patkány modellek [11-18]. A legtöbb ilyen állati modellek, rákos sejteket injektáltunk közvetlenül a hashártya, ami azt eredményezi, széles körben elterjedt a PC kellő időben. Ezek a modellek már használt teszt különböző szerekkel, köztük a CRS és HIPEC, akár önmagában, akár kombinációban, termelő értékes információkat érvényességét különböző terápiák. A kis testméret és finom hemodinamikai feltételek korlátozó tényező bonyolult sebészeti beavatkozások. Nagy állat modell PC lehet alkalmasabb kiterjedt sebészeti kezelés. Ezért létre kell hozni a nagy állat modell PC-re gyomorrák kísérleti tanulmányok tesztelésére kiterjedt CRS HIPEC.
Korábbi vizsgálatunkban [19], hoztunk létre egy stabil nyúlmodellben gyomorrák PC befecskendezésével VX2 rákos sejtek a nyálkahártya alatti réteg a gyomor. A modell jellemzi a tipikus fekélyes gyomorrák progresszív PC, ami még inkább alkalmas a sebészeti beavatkozással felmérő tanulmányok CRS HIPEC ellen gyomor PC.
Ez nyúlmodellben gyomorrák PC biztosított számunkra megfelelő platformot, hogy értékelje a különböző terápiás megközelítések ellen PC. Ez a tanulmány célja az volt, hogy értékelje a hatásosságát és biztonságosságát CRS + HIPEC kezelésére ez a nagy állat modell gyomor PC, annak érdekében, hogy támogatást nyújt a klinikai alkalmazáshoz. Katalógusa Módszerek katalógusa Állatok katalógusa Negyven két hím új zélandi fehér nyúl, a testsúly között 1,8-2,9 kg (medián 2,0 kg), nyertünk Animal Biosafety Level 3 Laboratóriumában Animal Kísérleti Központ Wuhan Egyetem (Animal Study Certificate SCXK 00002826). Az állatokat külön-külön helyeztük el és szabadon hozzáfértek standard laboratóriumi táplálékot és vizet, valamint a 12 órás világos és sötét ciklusban naponta. Az állat vizsgálati protokollt jóváhagyta Állatjóléti Bizottságának Center. Katalógusa építése nyúl modell VX2 gyomorrák PC katalógusa Nyúl VX2 carcinoma megállapításához használtak gyomorrák PC ebben a vizsgálatban. Az állatokat elaltattuk fülvénájába injekció 1% nátrium-pentobarbitállal (30 mg /kg). A hasi bőrt tisztítani és fertőtleníteni kell. A tumorsejteket injektálunk a gyomorba submucosa réteget építésére nyúl modell a PC, mint a korábban ismertetett [19]. Röviden, a középvonali metszést 3 cm hosszú tette kezdődő 2 cm-rel a xyphoid és a has felső nyitva volt. A gyomrot volt kitéve, 0,1 ml tumorsejtek (5 × 10 10 ampulla sejtek /l) injektáltunk a nyálkahártya alatti réteg a gyomor, a savós réteg és az izom réteg, az injekció helyén volt nyomva 1 percig tartani az injektált tumorsejtek a helyén, és a hasat összezárjuk egy kétrétegű 3-0 Vicryl megszakított varrattal. Tumorinokulálás után, penicillin G dózisban 100.000 NE /d-t intramuszkulárisan injektáltunk mindegyik állat 3 d.
Randomizáláskor kezelés
Ha az állati modell az építőipari megerősítést nyert sikeres a 9. napon a műtét után, ezek a nyulak voltak véletlenszerűen 3 csoportba szerint egy számítógéppel generált véletlenszerű szám, 14 egyes csoportokba tartozó állatok (1. ábra). 1. ábra A vizsgálati protokollt. Megépítése után PC modellje gyomorrák, 42 ​​új-zélandi fehér nyulakat random 3 csoportba 14 nyulak csoportonként, és a hatása a CRS és a CRS + HIPEC vizsgáltuk. D nap; PC, peritoneális carcinomatosis; CRS cytoreductiv műtét HIPEC, hipertermiás intraperitoneális kemoterápia.
A kontroll csoport volt megfigyelhető természetes lefolyása a betegség progressziójának beavatkozás nélkül.
CRS egyedül csoport, CRS végeztünk D 9 után tumorsejtek beoltás. Nyulak kaptak 1% nátrium-pentobarbitállal (30 mg /kg) intravénásan érzéstelenítés. A hasi bőrt tisztítani és fertőtleníteni kell. A hasi feltárás végeztük egy középső bemetszésen keresztül a 8 cm hosszú kezdődő 1 cm-rel a xyphoid. Miután a hasfal nyitva volt, részletes értékelést a PC végeztek a különböző régiókban, beleértve a parietális peritoneum, zsigeri hashártya, a cseplesz, a gyomor, a máj, a lép, a vékonybél, a vastagbél, hólyag és más kismedencei szövetekben. Ezt követően a maximális CRS végeztünk, beleértve a rutin omentektómia, és optimális eltávolítása tumorcsomókat. Rezekálható tumorokat kiégette. A gyomor tumor maga azonban nem került eltávolításra, hanem kezelni injektálásával abszolút alkohol. Befejezése után CRS hasfal zárva volt 2 rétegben 3-0 Vicryl constinuous varratokat.
A CRS + HIPEC csoport, maximális CRS végeztünk d 9 ugyanolyan módon, mint a CRS kapó csoportban, amelyet azonnal majd HIPEC csak lezárása előtt hasüregbe. Nyitott HIPEC végeztük, ahogyan ez a nyitott technikát hitték, hogy az optimális termikus homogenitása és térbeli diffúzió [20, 21], 250 ml melegített sóoldatot, amely 10 mg docetaxel (Wanle Pharmaceutical Co., Ltd. Shenzhen, Kína.), És 40 mg karboplatin (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Shandong, Kína.) minden egyes állat. A hasüreget kétszer öblítjük 250 ml normál sóoldatban ra előmelegített 42,0 ° C-ra és perfúziós csövet helyezünk kismedencei üreg előtt HIPEC. A perfúziós berendezés állt egy miniatűr hőcserélő és egy görgős szivattyú, amely lehetővé teszi perfúzió változó dinamikus áramlási 6 - 12 ml /perc. Egy beáramlás katétert vezetünk be a felső hasi között a máj és a rekeszizom felülete és egy kiáramlás katétert helyeztünk a medencefenék. A perfúziós oldatot melegítjük, 42,0 ± 0,5 ° C, és juttathatók be a hasüregbe sebességgel 10 ml /perc keresztül a beáramló cső vezethetők be, az automatikus perfúziós szivattyú. A perfúziót a hasüregbe át keverjük kézzel, hogy egyenlő térbeli eloszlása. A hőmérséklet a perfúziós oldat a peritoneális térben tartottuk 42,0 ± 0,5 ° C, és alkalmazásával monitoroztuk hőmérőt valós időben. A teljes HIPEC idő 30 perc volt, ami után a perfúziós oldat a hasüregben eltávolítjuk.
Húsz perc műtét előtt, 100 ml 0,9% -os NaCl-oldat 1 g ceftriaxon por, 2 ml 10% -os kálium-klorid-oldat és 20 ml 50% -os glükóz oldatot intravénás infúzióban rehidratáló, energia támogatási és a fertőzés ellenőrzés, mind a CRS egyedül csoport és a CRS + HIPEC csoport. Az ilyen kezelés további 3 d. Katalógusa Állat megfigyelés és a betegség lefolyását ellenőrző katalógusa Az általános egészségi állapot Az állatok napi rögzített szabványos formában. Patológiai vizsgálatokra, az eutanázia végeztünk a nyulak által túladagolás injekció 1% pentobarbitál-nátrium segítségével a fül vénájába. Post mortem patológiai vizsgálatok szerepelnek kórbonctani például a tumor méretét és eloszlását; lokális tumor jellemzői a gyomorrák, mint a fekély kialakulása, akadályok és a perforáció; sajátosságai peritoneális carcinomatosis mint véres ascites, diszkrét vagy összefolyó tumorcsomók a hashártya, ómen torta és bélrendszeri akadály; áttétek főbb szervek, mint a máj, mellékvese, a hasnyálmirigyben és a tüdőben.
Pre laboratóriumi vizsgálatok, 5 ml vért gyűjtöttünk fül vénából előtti napon tumorsejteket beoltás, mint a kiindulási, a műtét napján, és d 8 műtét után. A mintákat rutinszerű perifériás vérkép, máj- és vesefunkció-tesztek és biokémiai vizsgálatok. Katalógusa Statisztikai elemzés
Az elsődleges végpont a teljes túlélés (OS) az egyes csoportokban, az az idő intervallum formájában állati modell építés állat halála miatt bármely okból, beleértve a rákot haladást. A másodlagos végpontok a testsúly, a biokémia, a főbb szervek működését, és a súlyos nemkívánatos események (SAE), amely definíció szerint súlyos helyi és /vagy szisztémás fertőzés vagy halál eljárás miatt.
Korábbi vizsgálatunkban megépíteni ezt az állatot modell megtudtuk, hogy az átlagos túlélés ezen a gyomor PC modell körülbelül 3 hét [19]. Ezért számított a minta mérete tanulmány ezen információk alapján. Ez a vizsgálat célja az volt, hogy kimutatják legalább 30% -os abszolút különbség az OS. A statisztikai ereje 90% felismerni az ilyen különbség 5% -os szignifikancia szinten, legalább 12 állat volt szükség az egyes csoportokba. Figyelembe véve a váratlan események során a teljesítményt a tanulmány, bővítettük a minta mérete 14 állatot minden csoportban. Kategorizált változók a két csoport összehasonlítására chi négyzet teszt vagy Fisher-féle egzakt tesztet. A számszerű adatok közvetlenül lettek felvéve, és a kategória rögzítettek adatokat különböző kategóriákba. A Kaplan-Meier-módszerrel, hogy összehasonlítsuk a túlélés, log rank teszt. A statisztikai analízist a statisztikai csomag Társadalomtudományi (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), 13.0 2-oldalas P katalógusa < 0.05 statisztikailag szignifikánsnak. Katalógusa Eredmények
kórszövettani jellemzőit PC katalógusa Nyúl gyomorrák PC modell jött létre az összes állat (100%, 42/42). Kilenc nap elteltével a tumorsejteket a beoltás, sok kis, kemény és átlátszó tumorcsomók alakult ki a cseplesz, és tipikus fekélyes rák körülbelül 0,5 cm átmérőjű kialakítva a antrum a gyomor. Nem ascites volt megfigyelhető. Nem nyilvánvaló PC találtak más régiókban. Nem volt különbség a PC súlyossága között három csoportban. Ez lehet egyenértékű a klinikai stádium I peritoneális carcinomatosis által Gilly kritériumok [6].
Tipikus fekélyes rák PC észleltek post mortem patológiai vizsgálatok A nyulak a kontroll csoportban. A gyomor fala szinte teljesen megszállták a daganat, hogy hozzon létre a rákos fekély tartozékait összefolyó csomók a cseplesz, amely egy nagy tumor blokk. A hasfal és a membrán is teljesen megszállták a tumor. Sok tumor gócok kialakítva a bélfalon, a bélfodor, a retroperitoneum. Véres ascites lehet több, mint 100 ml-re. Minden a funkciók hasonló a klinikai és patológiai jellemzői gyomorrák PC betegeknél.
Testtömegének változását
A testtömeg minden egyes állat feljegyeztük minden 3 d. Nem találtunk szignifikáns különbséget a kezdeti testtömeg 3 csoport a kezelés előtt. A perioperatív testtömeg csökkent minden csoportban, mert az éjszakai koplalás. A kontroll csoportban, a testtömeg visszanyert egyszer táplálékfelvétel folytatják, de újra fokozatosan csökkent, míg a vizsgálat végén is. A 2. kezelési csoportban, a műtét utáni testsúly jelentősen csökkent az első 3 d műtét után, majd csökken lett szelíd valamint a fokozott táplálékfelvételt a következő 5 d 2 kezelési csoportban. Ezt követően, a testsúly fokozatosan csökkent újra, amíg a vizsgálat végpontját CRS kapó csoportban, míg a testsúly lehetne tartani vagy kissé emelkedett a következő 20 d CRS + HIPEC csoport és lassan csökkent, míg a vizsgálat végpontját (2. ábra). A 2. ábra a testsúly változásai 3 csoportban a nyulak. Összehasonlítva a kontroll és a CRS-csoportok, CRS + HIPEC csoportban volt lassabb testsúlycsökkenés, bár a különbség között a 3 csoport nem érte el a statisztikailag szignifikáns. Katalógusa Blood profilváltások
az alapvonal, a műtét napján, és a 8. napon a műtét után, a perifériás vérsejtek száma, a máj és a vese működési teszteket és biokémiai paramétereinek voltak összehasonlíthatók (1. táblázat) .table 1 Blood rutin vizsgálatok és biokémiai vizsgálati eredmények katalógusa katalógusa katalógusa tartomány (medián) Matton katalógusa paraméterek Matton vezérlés (n = 14)
CRS (n = 14) Matton CRS + HIPEC (n = 14) Matton P
perifériás vér vizsgálatok katalógusa A
139 ~ 156 (149) hotelben 129 ~ 139 (131) hotelben 124 ~ 141 (131) hotelben NS katalógusa HGB (G /L) hotelben B
112 ~ 130 (128 ) hotelben 102 ~ 137 (121) hotelben 104 ~ 30 (126) hotelben NS katalógusa C katalógusa 78 ~ 135 (117) hotelben 62 ~ 123 (100) hotelben 80 ~ 103 (92) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 6,55 ~ 7,30 (6,77) 6,19 katalógusa ~ 6,80 (6,77) 5,98 katalógusa ~ 6,48 (6,29) hotelben NS katalógusa RBC (× 109 /L) hotelben B
5,19 ~ 6,18 (5,76) 5,26
~ 6,54 (5,60) 4,87 katalógusa ~ 6,37 (6,14) hotelben NS katalógusa C katalógusa 4,27 ~ 6,14 (5,26 ) hotelben 2,26 ~ 5,76 (5,30) 3,97
~ 4,70 (4,34) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 4,0 ~ 10,1 (6,5) hotelben 7,4 ~ 9,9 (8,8) 4,2 katalógusa ~ 8,7 (4,7) hotelben NS katalógusa WBC (× 109 /l) hotelben B
6,5 ~ 11,3 (8,0) hotelben 4,8 ~ 10,3 (9,1) hotelben 7,1 ~ 9,4 (9,2)
NS katalógusa C katalógusa 7,7 ~ 18,2 (9,2) hotelben 3,2 ~ 8,3 (4,9) hotelben 10,0 ~ 8,3 (9,2) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 1,3 ~ 3,8 (2,7 ) hotelben 2,2 ~ 5,9 (4,5) 2,9 katalógusa ~ 3,8 (3,2) hotelben NS katalógusa Neu (× 109 /l) hotelben B
1,8 ~ 4,3 (3,8) 1,4 katalógusa ~ 8,4 (3,6) hotelben 2,6 ~ 3,8 (3,1) hotelben NS katalógusa C katalógusa 1,1 ~ 4,8 (3,0) 0,7 katalógusa ~ 4,1 (2,0) 4,2 katalógusa ~ 4,8 (4,5)
NS katalógusa Egy fiatal 169 ~ 385 (320) hotelben 158 ~ 410 (267) hotelben 94 ~ 415 (319) hotelben NS katalógusa PLT (× 109 /l)
B
68 ~ 434 (231) hotelben 103 ~ 398 (232) hotelben 232 ~ 682 (360) hotelben NS katalógusa C katalógusa 302 ~ 663 (324) hotelben 12 ~ 59 (27) hotelben 36 ~ 426 (231) hotelben NS katalógusa májfunkciós vizsgálatokat katalógusa Egy fiatal 15 ~ 24 (22) hotelben 34 ~ 44 (35) hotelben 15 ~ 24 (22) hotelben NS katalógusa AST (U /L) hotelben B katalógusa 28 ~ 91 (75) hotelben 65 ~ 72 (66) hotelben 36 ~ 8 (69)
NS katalógusa C katalógusa 27 ~ 30 (29) hotelben 14 ~ 22 (20) hotelben 15 ~ 19 (17) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 28 ~ 43 (36 ) hotelben 65 ~ 72 (66) hotelben 36 ~ 81 (69) hotelben NS katalógusa ALT (U /L) hotelben B katalógusa 12 ~ 41 (26) hotelben 16 ~ 38 (26) hotelben 19 ~ 89 (29) hotelben NS katalógusa C katalógusa 42 ~ 131 (50) hotelben 54 ~ 90 (85) hotelben 71 ~ 95 (83)
NS katalógusa Egy fiatal 60,7 ~ 77,0 (66,1) 62,8 katalógusa ~ 66,5 (66,0) 58,4 katalógusa ~ 66,3 (63,8) hotelben NS katalógusa TP (g /l) hotelben B katalógusa 58 0,0 ~ 69,9 (62,3) 56,5 katalógusa ~ 69,6 (62,8) 53,2 katalógusa ~ 71,5 (59,9) hotelben NS katalógusa C katalógusa 61,1 ~ 65,6 (62,8) 46,3
~ 63,7 (55,8) hotelben 50,2 ~ 57,8 (54,0) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 37,3 ~ 41,2 (39,6) 36,6 katalógusa ~ 41,8 (40,6) 32,0 katalógusa ~ 41,2 (39,6)
NS katalógusa ALB (g /l) hotelben B
35,0 ~ 41,4 (37,1) 31,3 katalógusa ~ 39,8 (35,8) 32,5 katalógusa ~ 38,4 (34,9) hotelben NS katalógusa C
34,6 ~ 38,9 (36,3) hotelben 26,4 ~ 37,4 (30,9) 30,7 katalógusa ~ 32,8 (31,8) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 23,4 ~ 35,8 (26,6) 24,8 katalógusa ~ 26,3 (25,7) hotelben 26,4 ~ 32,6 (26,6) hotelben NS katalógusa GLB (g /l) hotelben B
22,2 ~ 28,5 (25,5) 24,4 katalógusa ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2) hotelben NS katalógusa C katalógusa 23,9 ~ 29,3 (26,5) 19,9 katalógusa ~ 26,3 (24,9) 19,5 katalógusa ~ 25,0 (22,3) hotelben NS katalógusa A
126 ~ 190 (159) hotelben 127 ~ 248 (147) hotelben 159 ~ 186 (172) hotelben NS katalógusa ALP (U /L) hotelben B
78 ~ 145 (98) hotelben 45 ~ 177 (86) hotelben 51 ~ 133 (89) hotelben NS katalógusa C katalógusa 73 ~ 118 (80) hotelben 58 ~ 114 (79) hotelben 52 ~ 114 (83) hotelben NS katalógusa vesefunkció katalógusa Egy fiatal 6,24 ~ 15,08 (6,95) hotelben 6,47 ~ 7,68 (7,47) 7,28 katalógusa ~ 8,44 (8,16) hotelben NS katalógusa karbamid (mmol /l) hotelben B
8.83 ~ 14.77 (12.24) hotelben 0,59 ~ 16,64 (10,18) hotelben 6,82 ~ 14,94 (7,92) hotelben NS katalógusa C
5,45 ~ 6,45 (6,27) 5,33
~ 7,07 (6,61) 4,83 katalógusa ~ 6,45 (5,64) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 81,0 ~ 121,2 (86,5) hotelben 80,6 ~ 99,2 ( 85,4) hotelben 81,0 ~ 95,3 (83,7) hotelben NS katalógusa Cr (nmol /l) hotelben B
75,0 ~ 99,0 (94,9) 70,4 katalógusa ~ 107,4 (88,8) hotelben 85,8 ~ 97,8 (91,6) hotelben NS katalógusa C katalógusa 67,3 ~ 85,6 (75,7) 60,3 katalógusa ~ 69,9 (62,2) 65,8 katalógusa ~ 66,9 (66,4) hotelben NS katalógusa elektrolitok
Egy fiatal 4.10 ~ 18.97 (4.66) hotelben 3,52 ~ 4,72 (4,21) 3,99 katalógusa ~ 10,97 (4,30) hotelben NS katalógusa K + (mmol /l) hotelben B
7,34 ~ 27.13 (10.44) hotelben 4,44 ~ 11,09 (6,29) hotelben 4,34 ~ 12,29 (4,74) hotelben NS katalógusa C katalógusa 5,14 ~ 5,91 (5,18) 4,98 katalógusa ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 139,1 ~ 148,7 (145,3) hotelben 142,8 ~ 148,8 (144,2) hotelben 142,2 ~ 145,3 (144,7) hotelben NS katalógusa na + (mmol /l) hotelben B
124,5 ~ 146,4 (140,4) hotelben 137,3 ~ 148,5 (141,65) hotelben 133,6 ~ 146,4 (141,1) hotelben NS katalógusa C katalógusa 133,2 ~ 138,7 (133,5) hotelben 132,9 ~ 138,9 (135,3) hotelben 133,8 ~ 134,3 (134,1) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 99,8 ~ 121,2 (102,6) hotelben 101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1) hotelben NS katalógusa Cl- (mmol /l) hotelben B
94,6 ~ 103,9 (96,6) hotelben 96,6 ~ 107,7 (101,1) hotelben 97,0 ~ 106,6 ( 100,8) hotelben NS katalógusa C katalógusa 100,0 ~ 104,1 (103,7) hotelben 102,2 ~ 106,6 (104,7) hotelben 103,8 ~ 104,2 (104,0) hotelben NS katalógusa Egy fiatal 3.11 ~ 3,77 (3,39) 3,05
~ 3,18 (3,12) 3,18
~ 3,69 (3,63) hotelben NS katalógusa Ca ++ (mmol /l) hotelben B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71) 3,32
~ 3,96 (3,66) hotelben NS katalógusa C katalógusa 3,71 ~ 4,10 (3,80) 3,19 katalógusa ~ 3,56 (3,45) 3,48 katalógusa ~ 3,52 (3,50 ) hotelben NS katalógusa RBC: vörösvértestek; Fvs: fehérvérsejt; HGB: hemoglobin; Neu: neutrofil sejtszám; PLT: a vérlemezkék számának; ALT: alanin-transzamináz; AST: aszpartát aminotranszferáz; A: A vizsgálat kezdetén; B: A műtét napján; C: A d 8 műtét után; TP: összfehérje; ALB: albumin; GLB: globulin; BUN: vér karbamid nitrogén; Cr: kreatinin. Katalógusa Survival
Az állatokat a kontrollcsoport nem kapott semmilyen aktív sebészeti kezelés, és csak figyeltük természetrajza betegség progresszióját. Az állatok számára egyaránt CRS CRS + HIPEC csoportok teljes cytoreduction sikerült elérni akár sebészi reszekció vagy kauterezés a peritoneális carcinomatosis, így nincs megfigyelhető tumorcsomók a hasüregben. A gyomor tumor maga azonban nem került eltávolításra, hanem kezelni injektálásával abszolút alkohol. A medián OS 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) a kontroll csoportban, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) a CRS-csoport, és 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) a CRS + HIPEC (P katalógusa = 0,00, log-rank teszt). Összehasonlítva CRS vagy csak kontrollcsoportban CRS + HIPEC nyúlhat OS legalább 15 d (60%) (3. ábra). 3. ábra Kaplan-Meier túlélési görbéi ellenőrzés CRS egyedül, és a CRS + HIPEC csoportok. Összehasonlítva CRS vagy csak kontrollcsoportban CRS + HIPEC nyúlhat OS legalább 15 d (60%). (P = 0.00 katalógusa, log-rank teszt) hotelben Postmortem patológiai vizsgálatok katalógusa eutanázia végeztünk a haldokló nyulak túladagolás injekció 1% pentobarbitál keresztül a fül vénájába. Részletes információk a halál utáni patológiai vizsgálatok ben táblázatban felsorolt ​​2.Table 2. eredményei post mortem patológiai vizsgálat 3 csoportban * katalógusa katalógusa vezérlés ( n = 14) Matton CRS (n = 12) * Matton CRS + HIPEC (n = 13) § Matton P
Fekélyes gyomor rák katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa NA katalógusa Pylorus elzáródás katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa NA katalógusa gyomor perforációja
28,6% 8,3% katalógusa katalógusa 8,3% katalógusa P katalógusa = 0,246 katalógusa cseplesz torta katalógusa 100% katalógusa eltávolított katalógusa eltávolítjuk katalógusa NA katalógusa Liver áttétek katalógusa 100% katalógusa 96,7% 38,5% katalógusa katalógusa P = 0,000 katalógusa pulmonális metasztázis
0,0% 8,3% katalógusa katalógusa 53,8% katalógusa P = 0,000
A rákos membrán katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 53,8% katalógusa P = 0,000 katalógusa Felső hasfal rák katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 84,6% katalógusa P
= 0,128 katalógusa vékonybél & mesenteriumban vetés katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 61,5% katalógusa P = 0,002 katalógusa Mellékvese áttétek katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 23,5% katalógusa P = 0,000
Vese kapszula invázió
100% katalógusa 75,0% 30,8% katalógusa katalógusa P = 0,000 katalógusa retroperitoneumban áttétek katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 76,9% katalógusa P = 0,038 katalógusa kismedencei vetés katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 69,2% katalógusa P = 0,009 katalógusa vizelet visszatartási katalógusa 57,1% katalógusa 75,0% 61,5% katalógusa
P katalógusa = 0,641 katalógusa Bloody ascites katalógusa 100% katalógusa 100% katalógusa 38,5% katalógusa P = 0,000 katalógusa * Két állatot kizártuk a CRS-csoport, köztük 1 halál miatt altatás túladagolás a d 9 és a másik halála miatt posztoperatív vérzés a d 10. § katalógusa egy állat CRS + HIPEC csoport kizártuk annak érzéstelenítés túladagolás halálra d 9. katalógusa NA: nem alkalmazható. katalógusa súlyos mellékhatásokat
SAE bekövetkezett 0 állat a kontrollcsoportban, 2 állat CRS egyedül csoport, beleértve 1 elhullás miatt altatás túladagolás (OS = 9 d) és egy másik halál miatti műtét utáni vérzés (OS = 10 d) és 3 állatok CRS + HIPEC csoport, beleértve 1 elhullás miatt altatás túladagolás (OS = 9 d) és 2 haláleset miatt hasmenés 23. és 27. d műtét után. A közvetlen összehasonlítás kórbonctani a d 27 nyúl CRS-csoport (4A) és egy nyulat CRS + HIPEC csoportban (4B ábra) jelentős különbségeket mutatott PC súlyosságát. 4. ábra A 27. napon a post mortem patológiai vizsgálatok egy nyúl CRS-csoport (2A), és egy nyulat CRS + HIPEC csoport (2B). A CRS-csoport, elterjedt PC kiújulás nyilvánvaló volt, még azután sytoreductive műtét. A CRS + HIPEC csoport, hipertermikus chemoperfusion jelentősen retardált PC kiújulás. Katalógusa Megbeszélés katalógusa A vizsgálat eredménye az új bizonyíték, amely alátámasztaná CRS + HIPEC kezelésére gyomor PC. A kontroll csoporthoz képest, és a CRS kapó csoportban, a CRS + HIPEC csoport lehet egy további túlélési nyereség legalább 15 d (60%). Amellett, hogy az ilyen jelentős túlélési előny, egyéb fejlesztéseket is megfigyelték, testsúly, PC megszorítások, ascites, a máj és a vese funkcióit, és a vér elektrolit.
Ez a tanulmány azt is sugallja, hogy a létrehozott gyomor PC, egyszerűen teljesítő CRS lehet nem jár túlélési előny. Az állatok a CRS-csoport medián túlélés 25 d, ami statisztikailag nem különbözik a 24 d a kontroll csoportban. Katalógusa PC egyre inkább elismerik, mint fontos klinikai probléma, és egyre nagyobb erőfeszítéseket tettek, hogy vizsgálja a mechanizmus és megküzdési stratégiák a betegség ellen. Klinikai vizsgálatok a kiválasztott gyomor- vagy kolorektális PC beteg alátámasztani látszik a CRS + HIPEC ezeknél a betegeknél, és az egyetlen fázis III prospektív randomizált colorectalis PC beteg számolt medián túlélési előnyt jelent a 70% -os nyereség a teljes túlélés (22,4 hónap a CRS + HIPEC csoport VS
12,6 hónapos standard palliatív ellátás egyedül) [22]. A biztató eredmények Yonemura [8] és Glehen [9] A gyomor PC biztosított több meggyőző bizonyíték, hogy támogassa ezt a kombinált kezelési mód. Mindazonáltal viták tekintetében a hasznosságát és értékét az ilyen megközelítés marad [23, 24]. Nem valószínű, hogy ezt a kérdést meg kell oldani hamarosan randomizált klinikai vizsgálatokban. Ezért szükséges, hogy tanulmányozza a kezelés módjától kísérleti körülmények között, amelyben a legtöbb zavaró tényezők lehetne jól kontrollált több objektív értékelését HIPEC.
Az utóbbi években egyre több állatmodelljében PC már intenzíven tanulmányozták beleértve nude egér modelljében gyomorrák PC épített beültetésével humán gyomorrák sejtek [25-28]; egér vastagbélrák PC modell épített befecskendezésével vastagbél rákos sejteket hasüregébe BALB /c egerekben [29]; patkány vastagbél-karcinóma PC modellek megépíteni keresztül intravénás CC531 vastagbél karcinóma sejtek hasüregébe WAG /Rij patkányokban [15, 30-33] vagy intravénás szingenikus vastagbél adenokarcinóma sejteket (DHD /K12 /TRb) hasüregébe a csecsemőmirigy nélküli BD IX /HansHsd patkányok [14, 18, 34, 35]; egér xenograft PC modellje appendix mucinosus adenocarcinoma épített beültetésével emberi appendix neoplazmák peritoneális üregébe homozigóta meztelen egerekben [36]; egér petefészekrák PC modell megépíteni keresztül intravénás emberi savós vagy epithelialis petefészek rákos sejtek hasüregébe egerek [37-39] vagy az intravénás rágcsáló petefészek felszíni epitheliális sejtek (ID8 sejtek) alatt petefészek bursa C57BL6 egerek [39].
összehasonlítva a kis állat PC modellek, a nyúl modell gyomor PC az első nagy állat PC modell, több alkalmas komplex sebészi beavatkozással vizsgálatok, mint a CRS + HIPEC. Ezen túlmenően, ez a modell reprodukálja a teljes patológiai folyamat az elsődleges gyomorrák, hogy a fejlesztés a PC, hasonlít a teljes klinikopatológiai jellemzői az emberi gyomor PC.
Tudomásunk, voltak 3 jelentés a szakirodalomban a hatásosságát CRS + HIPEC kísérleti állatmodellekben PC. Klaver munkatársai [34] használt patkány vastagbél karcinóma PC modellt annak tesztelésére, hogy a hozzáadott HIPEC CRS nélkülözhetetlen túlélési előny. A patkányokat véletlenszerűen 3 kezelési csoportba 20 patkányt minden egyes, CRS egyedül, CRS + HIPEC (mitomicin 15 mg /m 2 at 42,0 ° C-on 90 perc), és a CRS + HIPEC (mitomicin C-vel 35 mg /m 2 at 42,0 ° C-on 90 perc alatt). A CRS + HIPEC ért el szignifikáns túlélési nyereség több mint 120% (átlagos túlélés 43, 75 és 97 D, P
< 0,01). Pelz és munkatársai [15] használt hasonló patkány vastagbél karcinóma PC modell, hogy vizsgálja HIPEC. Miután 10 D tumorsejtek beoltás a patkányokat véletlenszerűen 3 csoportba 6 állatból álló, vezérlő, HIPEC (mitomicin-C, 15 mg /m 2 at 40,5-41,5 ° C-on 90 perc), és normathermic intraperitoneális kemoterápia ( mitomicin C 10 mg /m 2 ip). Bár a tanulmány nem jelenti a teljes túlélés, a HIPEC csoport nem szignifikánsan kisebb tumor tömegének kevesebb tumorcsomók, csökkent a rák index és jobb teljes klinikai válasz arány, mint a kontroll, vagy normathermic ip mitomicin kezelés önmagában. Egy hasonló vizsgálatot patkány vastagbél rák PC modell, Raue munkatársai [36] megállapította, hogy csak CRS + HIPEC MMC 15 mg /m 2 at 41,2-42,3 ° C-on 60 percig vezethet jelentős csökkenését a tumor tömege és PC-index. Ismét ez a tanulmány nem számolt be a teljes túlélés.
Következtetések katalógusa Összefoglalva, ez a tanulmány az első nagy állat modell gyomor PC bebizonyította, hogy a CRS + HIPEC valóban képes hozni túlélési előny elfogadható biztonságosság, bizonyítva, hogy támogatja ezt a kombinált stratégia kezelésére kiválasztott betegek gyomorrák PC. katalógusa Notes katalógusa Li Tang, Lie-június Mei hozzájárult egyaránt ezt a munkát. katalógusa nyilatkozatok katalógusa Köszönetnyilvánítás katalógusa által támogatott pályázatok támogatása új stratégiák Treat peritoneális carcinomatosis Hubei tudományok és Technológiai Hivatal (2008BCC011, 2060402-542), a Tudományos Alap Creative Kutatóhelyek a Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (No. 20621502, 20921062), valamint az Országos Egyetemi Hallgatói innovációs képzés

• Retrospektív a célzott mély szekvenálás kiderül mutációs különbségeket gastrooesophagealis csomópont és a gyomor carcinomas
• Kifejezések és klinikai significances c-MET, p-MET és E2F-1 humán gyomor carcinoma