Traitement par chirurgie plus chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale améliore la survie du cancer gastrique avec carcinose péritonéale: preuves d'une étude expérimentale

Traitement par chirurgie plus chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale améliore la survie du cancer gastrique avec carcinose péritonéale: preuves d'une étude expérimentale
Résumé de l'arrière-plan
Traitement par chirurgie (CRS) plus chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) a été considéré comme un traitement prometteur modalité pour le cancer gastrique avec carcinose péritonéale (PC). Cependant, il y a également eu de nombreux débats sur l'efficacité et l'innocuité de cette nouvelle approche. Les résultats de l'étude expérimentale du modèle animal pourrait aider à fournir des informations fiables. Cette étude était d'étudier l'innocuité et l'efficacité CRS + CHIP pour traiter le cancer gastrique avec PC dans un modèle de lapin
. Les cellules tumorales VX2 de méthodes ont été injectés dans la sous-muqueuse gastrique de 42 lapins mâles de Nouvelle-Zélande en utilisant une implantation laparotomie technique, pour construire le modèle de lapin de cancer gastrique avec le PC. Les lapins ont été randomisés dans le groupe témoin (n = 14), seul groupe CRS (n = 14) et CRS + groupe CHIP (n = 14). Le groupe témoin a été observé pour le cours naturel de la progression de la maladie. Les traitements ont été mis au jour 9 après que les cellules tumorales inoculation, y compris l'élimination maximale des nodules tumoraux dans le groupe seul CRS et CRS maximales, plus chemoperfusion intrapéritonéale heperthermic avec le docétaxel (10 mg /lapin) et le carboplatine (40 mg /lapin) à 42,0 ± 0,5 ° C pendant 30 min dans le groupe CRS + CHIP. Le critère principal était la survie globale (OS). Les critères secondaires étaient le poids corporel, la biochimie, les principales fonctions d'organes et d'événements indésirables graves (SAE).: Résultats modèle de lapin de cancer gastrique avec PC a été créé avec succès chez tous les animaux. Les caractéristiques clinico du modèle étaient semblables à PC gastrique humaine. Le système d'exploitation médian était de 24,0 d (95% intervalle de confiance 21,8 à 26,2 d) dans le groupe témoin, 25,0 d (IC à 95% de 21,3 à 28,7 d) dans le groupe CRS, et 40,0 d (IC à 95% de 34,6 à 45,4 d) dans le CRS + groupe CHIP (P
= 0.00, test du log rank). Par rapport aux CRS uniquement ou groupe témoin, CRS + CHIP pourrait étendre le système d'exploitation d'au moins 15 d (60%). À la ligne de base, le jour de la chirurgie et le jour 8 après la chirurgie, les périphériques de cellules sanguines comtes, les fonctions du foie et des reins, et les paramètres de biochimie étaient tous comparables. SAE a eu lieu en 0 animaux dans le groupe témoin, 2 animaux du groupe seul CRS y compris la mort 1 animal due à un surdosage anesthésie et une autre mort due à une hémorragie post-opératoire, et 3 animaux dans le groupe CRS + CHIP y compris la mort 1 animal due à une surdose d'anesthésie, et 2 animaux morts dus à la diarrhée 23 et 27 jours après l'opération.
Conclusions
Dans ce modèle de lapin de cancer gastrique avec PC, CRS seuls ne pourraient apporter un bénéfice alors que CRS + CHIP avec le docétaxel et le carboplatine pourraient prolonger de manière significative la survie avec acceptable Contexte de la sécurité.
la progression loco-régionale du cancer gastrique se traduit généralement par une carcinose péritonéale (PC), caractérisé par la présence de nodules tumoraux de différentes tailles, le nombre et la répartition sur la surface péritonéale ainsi que ascite maligne , avec de très mauvais pronostic [1-5]. Les patients avec le visage de PC gastrique un résultat particulièrement mauvais, avec une médiane de survie d'environ 6 mois [6].
Les traitements actuels de tels PC sont de chimiothérapie systémique, meilleurs soins de soutien et de thérapie palliatifs. Pour faire face à ce problème, une nouvelle modalité de traitement appelée chirurgie cytoreductive (CRS) plus chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) a été développé au cours des 3 dernières décennies, en prenant les avantages de la chirurgie pour réduire le fardeau de la tumeur visible, et la chimiothérapie hyperthermique régionale pour éradiquer micrométastases [7-10]. Bien que de nombreuses études cliniques ont été réalisées pour tester et confirmer l'efficacité de cette approche de traitement combiné, il y a un manque de preuves de haute qualité à partir de la phase III des études prospectives randomisées. Afin d'évaluer plus objectivement un tel traitement, il est nécessaire d'étudier cette modalité de traitement dans des conditions expérimentales, dans lequel la plupart des facteurs de confusion pourrait être bien contrôlée. A cet égard, des modèles animaux appropriés de PC sont des plateformes indispensables. Les petits modèles animaux de PC ont été mis en place, y compris les modèles de souris et des modèles de rats [11-18]. Dans la plupart de ces modèles animaux, les cellules cancéreuses sont injectés directement dans le péritoine, ce qui se traduira par ordinateur très répandu en temps voulu. Ces modèles ont été utilisés pour tester diverses modalités de traitement, y compris CRS et CHIP, seul ou en combinaison, produisant des informations précieuses sur la validité des différentes thérapies. La petite taille du corps et les conditions hémodynamiques délicates sont des facteurs pour les interventions chirurgicales complexes limitatives. des modèles animaux grands de PC peuvent être plus appropriés pour le traitement chirurgical complet. Par conséquent, il est nécessaire d'établir un grand modèle animal de PC de cancer de l'estomac pour les études expérimentales pour tester une vaste CRS et CHIP.
Dans notre précédente étude [19], nous avons établi un modèle de lapin stable du cancer gastrique avec le PC par injection les cellules cancéreuses VX2 dans la couche sous-muqueuse de l'estomac. Le modèle se caractérise par un cancer gastrique ulcéreuse typique avec PC progressive, rendant plus adapté pour les études interventionnelles chirurgicales pour évaluer CRS et CHIP contre PC gastrique.
Ce modèle de lapin de cancer gastrique avec PC nous a fourni la plate-forme appropriée pour évaluer différents approches thérapeutiques contre PC. Cette étude a été conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité des CRS + CHIP pour le traitement de ce grand modèle animal de PC gastrique, de manière à fournir un soutien à l'application clinique
. Animaux
Quarante-deux hommes Nouveautés Méthodes lapins blancs Zélande, le poids corporel entre 1,8-2,9 kg (médiane 2,0 kg), ont été obtenus à partir de la biosécurité animale Niveau 3 Laboratoire au Centre expérimental des animaux de l'Université de Wuhan (étude animale certificat SCXK 00002826). Les animaux ont été logés individuellement et ont permis l'accès libre à la nourriture de laboratoire standard et de l'eau ainsi que 12 h de lumière et de cycle d'obscurité par jour. Le protocole d'étude des animaux a été approuvé par le Comité de protection des animaux du Centre.
Construction du modèle de lapin d'un carcinome VX2 gastrique avec PC
carcinome Rabbit VX2 a été utilisé pour établir le cancer gastrique avec PC dans cette étude. Les animaux ont été anesthésiés par injection dans la veine de l'oreille de 1% du pentobarbital sodique (30 mg /kg). La peau abdominale a été nettoyée et désinfectée. Les cellules tumorales ont été injectées dans la couche sous-muqueuse gastrique pour construire des modèles de lapin de PC comme décrit précédemment [19]. En bref, une incision médiane de 3 cm de long a été effectué à partir de 2 cm au-dessous du xiphoïde et l'abdomen a été ouvert. L'estomac a été exposé, 0,1 ml de cellules tumorales (5 x 10 10 cellules du flacon /L) a été injecté dans la couche sous-muqueuse de l'estomac, à travers la couche séreuse et la couche musculaire, le site d'injection a été pressé pendant 1 min pour maintenir les cellules tumorales injectées en place, et l'abdomen a été fermé par une double couche 3-0 vicryl suture interrompue. Après l'inoculation de la tumeur, la pénicilline G, à la dose de 100 000 UI /j a été injectée par voie intramusculaire à chaque animal pendant 3 jours.
Randomisation et traitement
Lorsque la construction d'un modèle animal a été confirmée avec succès au jour 9 après l'opération, les lapins étaient randomisés en 3 groupes en fonction d'un nombre aléatoire généré par ordinateur, les 14 animaux dans chaque groupe (figure 1). Figure 1 Le protocole d'étude. Après la construction du modèle de PC de cancer gastrique, 42 lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont été randomisés en 3 groupes de 14 lapins par groupe, et les effets de CRS et CRS + CHIP ont été étudiés. D, jour; PC, carcinose péritonéale; CRS, la chirurgie cytoreductive; CHIP, la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale.
Le groupe de contrôle a été observé pour le cours naturel de la progression de la maladie sans aucune intervention.
Pour CRS seul groupe, le CRS a été effectuée sur d 9 après inoculation des cellules tumorales. Les lapins ont reçu 1% du pentobarbital sodique (30 mg /kg) par voie intraveineuse pendant l'anesthésie. La peau abdominale a été nettoyée et désinfectée. L'exploration abdominale a été réalisée à travers une incision médiane de 8 cm de long commençant à 1 cm au-dessous du xiphoïde. Une fois la paroi abdominale a été ouverte, l'évaluation détaillée du PC a été menée dans différentes régions, y compris le péritoine pariétal, péritoine viscéral, l'épiploon, de l'estomac, du foie, de la rate, l'intestin grêle, du côlon, de la vessie et d'autres tissus pelviens. Par la suite, maximale CRS a été effectué, y compris un omentectomie de routine, et l'élimination optimale des nodules tumoraux. tumeurs inopérables ont été cautérisées. La tumeur de l'estomac lui-même, cependant, n'a pas été retirée, mais traitée par injection d'alcool absolu. Après l'achèvement de CRS la paroi abdominale a été fermée en 2 couches à l'aide 3-0 Vicryl sutures constinuous.
Pour CRS + groupe CHIP, maximale CRS a été réalisée sur d 9 de la même façon que dans le seul groupe CRS, qui a été immédiatement suivie de CHIP juste avant la fermeture de la cavité abdominale. Ouvrir CHIP a été réalisée, car cette technique ouverte a été estimé à fournir une homogénéité thermique optimale et diffusion spatiale [20, 21], avec 250 ml de solution saline chauffée contenant 10 mg de docétaxel (Wanle Pharmaceutical Co., Ltd Shenzhen, en Chine.) Et 40 mg de carboplatine (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Shandong, en Chine.) pour chaque animal. La cavité abdominale a été rincé deux fois avec 250 ml d'une solution saline normale préchauffé à 42,0 ° C et le tube de perfusion a été placé dans la cavité pelvienne, juste avant CHIP. L'équipement de perfusion est composée d'un échangeur de chaleur miniature et une pompe à rouleaux, ce qui permet une perfusion avec un débit variable dynamique de 6-12 ml /min. Un cathéter d'entrée a été inséré dans l'abdomen supérieur entre le foie et la surface diaphragmatique et un cathéter de sortie a été placé au niveau du plancher pelvien. La solution de perfusion a été chauffé à 42,0 ± 0,5 ° C et injecté dans la cavité péritonéale à un débit de 10 ml /min à travers le tube d'entrée introduit à partir de la pompe de perfusion automatique. La perfusion dans la cavité péritonéale a été agité manuellement pour rendre la distribution spatiale égale. La température de la solution de perfusion dans l'espace péritonéal a été maintenu à 42,0 ± 0,5 ° C et surveillé à l'aide d'un thermomètre à temps réel. Le temps CHIP total était de 30 minutes, après quoi la solution de perfusion dans la cavité abdominale a été enlevée.
Vingt minutes avant la chirurgie, 100 ml d'une solution de NaCl à 0,9% avec 1 g de poudre de ceftriaxone, la solution de chlorure de potassium 2 ml de 10% et 20 ml de solution à 50% de glucose a été perfusé par voie intraveineuse pour la réhydratation, le soutien de l'énergie et le contrôle des infections tant dans le seul groupe CRS et le groupe CRS + CHIP. Un tel traitement a été poursuivi pendant 3 d. Observation
animale et le suivi de cours de la maladie
L'état général des animaux a été quotidiennement enregistrées sous une forme standard. Pour les études pathologiques, l'euthanasie a été réalisée sur des lapins par injection d'un surdosage de pentobarbital sodique à 1% dans la veine de l'oreille. Post mortem des examens pathologiques inclus pathologie comme la taille de la tumeur et des distributions; caractéristiques tumorales locales de cancer de l'estomac tels que la formation d'ulcères, l'obstruction et la perforation; caractéristiques particulières de carcinose péritonéale tels que ascite sanglantes, nodules tumoraux discrètes ou confluentes sur le péritoine, gâteau de épiploon et obstructions intestinales; métastases principaux organes tels que le foie, les glandes surrénales, le pancréas et les poumons.
pour les études en laboratoire, 5 ml de sang a été récolté à partir de la veine auriculaire du jour avant que les cellules tumorales inoculation en tant que référence, le jour de la chirurgie, et d 8 après la chirurgie. Les échantillons ont été utilisés pour routine fonctions test de sang périphérique, le foie et les reins des tests et des tests biochimiques
. Analyse statistique
Le critère principal était la survie globale (OS) dans chaque groupe, défini comme le temps de construction de modèle animal de forme intervalle la mort due à toute cause, y compris les progrès du cancer animal. Les critères secondaires étaient le poids corporel, la biochimie, les principales fonctions d'organes et d'événements indésirables graves (SAE), qui a été défini comme une infection ou la mort sévère locale et /ou systémique en raison de la procédure.
Dans notre étude précédente pour construire ce modèle animal , nous avons appris que la survie médiane de ce modèle de PC gastrique est environ 3 semaines [19]. Par conséquent, nous avons calculé la taille de l'étude sur la base de ces informations d'échantillonnage. Cet essai a été conçu pour détecter au moins une différence absolue de 30% dans OS. Avec une puissance statistique de 90% pour détecter cette différence au niveau de signification de 5%, au moins 12 animaux ont été nécessaires dans chaque groupe. Compte tenu des événements inattendus pendant l'exécution de l'étude, nous avons agrandi la taille de l'échantillon à 14 animaux dans chaque groupe. les variables catégorisées dans les deux groupes ont été comparés par le test du chi carré ou le test exact de Fisher. Les données numériques ont été enregistrés directement, et la catégorie des données ont été enregistrées dans des catégories différentes. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour comparer la survie, avec le test du log-rank. Les données ont été analysées en utilisant le progiciel de statistiques pour les sciences sociales (SPSS Inc., Chicago, Illinois, États-Unis), la version 13.0 avec 2 faces P
< 0.05 Résultats statistiquement significatifs
.
Caractéristiques histopathologiques de PC
lapin gastrique modèle cancer du PC a été établi chez tous les animaux (100%, 42/42). Neuf jours après l'inoculation des cellules tumorales, de nombreux nodules petits, durs et transparents tumeurs développées sur le grand epiploon et le cancer ulcéro typique d'environ 0,5 cm de diamètre, formées sur l'antre de l'estomac. N ° ascite a été observée. Aucun PC évidente n'a été trouvée dans d'autres régions. Il n'y avait pas de différence dans la gravité de l'ordinateur entre les trois groupes. Cela pourrait être équivalent à stade clinique I carcinose péritonéale par des critères Gilly [6].
Cancer ulcéreuse typique avec PC a été observée dans les examens post mortem pathologiques de lapins dans le groupe témoin. La paroi de l'estomac a été totalement envahi par la tumeur pour créer l'ulcère de cancer enveloppé par confluentes nodules sur le grand épiploon, formant un bloc grand de la tumeur. La paroi abdominale et le diaphragme ont été totalement envahi par la tumeur. De nombreux nodules tumoraux formés sur la paroi intestinale, le mésentère et le rétropéritoine. ascite sanglants pourraient être plus de 100 ml. Toutes les fonctionnalités sont similaires aux caractéristiques clinico-pathologiques du cancer gastrique avec PC chez les patients. Changements de poids corporel

Le poids du corps de chaque animal a été enregistré tous les 3 jours. Aucune différence significative n'a été observée dans le poids corporel initial de 3 groupes avant le traitement. poids corporel périopératoire a diminué dans tous les groupes en raison du jeûne du jour au lendemain. Dans le groupe témoin, le poids du corps récupéré une fois la prise de nourriture a été reprise mais encore une fois diminué progressivement jusqu'à la fin de l'étude. Dans les 2 groupes de traitement, le poids corporel post-opératoire a considérablement diminué au cours des 3 premiers jours après la chirurgie et diminuent ensuite devenue douce avec la ration alimentaire accrue dans les 5 jours suivants dans 2 groupes de traitement. Par la suite, le poids corporel a diminué progressivement à nouveau jusqu'à la fin de l'étude dans le groupe seul CRS, tandis que le poids du corps pourrait être maintenu ou légèrement augmenté pour le 20 d suivant dans le groupe CRS + CHIP et a diminué lentement jusqu'à la fin de l'étude (Figure 2). Figure 2 poids du corps des changements dans 3 groupes de lapins. Les modifications apportées au profil sanguin de comparaison avec les groupes témoins et CRS, groupe CRS + CHIP éprouvait plus lente perte de poids corporel, bien que les différences entre les 3 groupes n'a pas atteint la signification statistique.
À la ligne de base, le jour de la chirurgie et sur jour 8 après la chirurgie, les cellules sanguines comptages, le foie et la fonction rénale des tests périphériques et paramètres biochimiques étaient tous (tableau 1) .Table 1 sang tests de routine comparables et les résultats biochimiques de test


Range (médiane)
Paramètres

contrôle (n = 14)
CRS (n = 14)
CRS + CHIP (n = 14)
P
Peripheral sang des tests
A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92) NS

A
6,55 ~ 7,30 (6,77)
6,19 ~ 6,80 (6,77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (× 109 /L)
B
5.19 ~ 6.18 (5.76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14) NS

C
4.27 ~ 6.14 (5.26 )
2,26 ~ 5,76 (5,30)
3,97 ~ 4,70 (4,34)
NS
A
4.0 ~ 10.1 (6.5)
7,4 ~ 9,9 (8,8)
4.2 ~ 8,7 (4,7)
NS
WBC (× 109 /L)
B
6,5 ~ 11,3 (8,0) 4,8
~ 10.3 (9.1)
7.1 ~ 9.4 (9.2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2)
3.2 ~ 8.3 (4.9)
10,0 ~ 8,3 (9,2)
NS
A
1,3 ~ 3,8 (2,7 )
2.2 ~ 5.9 (4.5)
2.9 ~ 3.8 (3.2)
NS
Neu (× 109 /L)
B
1,8 ~ 4,3 (3,8) 1,4
~ 8.4 (3.6)
2.6 ~ 3.8 (3.1)
NS
C
1.1 ~ 4.8 (3.0)
0,7 ~ 4,1 (2,0)
4.2 ~ 4.8 (4.5)
NS
A
169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
PLT
94 ~ 415 (319)
NS (× 109 /L)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
tests de la fonction hépatique
A
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35)
15 ~ 24 (22)
NS
AST (U /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS
A
28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85)
71 ~ 95 (83)
NS
A
60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8) NS

TP (g /L)
B
58 .0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9) NS

C
61,1 ~ 65,6 (62,8) 46,3
~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0) NS

A
37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /L)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9) NS

C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8) NS

A
23,4 ~ 35,8 (26,6) 24,8
~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6) NS

GLB (g /L)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2) NS

C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3) NS

A
126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89) NS

C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83) NS

des tests de la fonction rénale
A
6,24 ~ 15,08 (6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7,28 ~ 8,44 (8,16)
BUN (mmol /L)
B NS
8,83 ~ 14,77 (12,24)
0.59 ~ 16.64 (10.18)
6,82 ~ 14,94 (7,92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS
A
81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85,4)
81,0 ~ 95,3 (83,7) NS

Cr (pmol /L)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8) 85,8
~ 97,8 (91,6) NS

C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4) NS

Electrolytes
A
4,10 ~ 18,97 (4,66)
3.52 ~ 4.72 (4.21) 3.99
~ 10,97 (4,30)
NS
K + (mmol /L)
B
7,34 ~ 27,13 (10,44)
4.44 ~ 11.09 (6.29)
4,34 ~ 12,29 (4,74) NS

C
5.14 ~ 5.91 (5.18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS
A
139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
Na + (mmol /L)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS
A
99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1)
NS
Cl- (mmol /L)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS
A
3.11 ~ 3,77 (3,39)
3.05 ~ 3.18 (3.12)
3.18 ~ 3.69 (3.63)
NS
Ca ++ (mmol /L)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66) NS

C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3.19 ~ 3.56 (3.45)
3,48 ~ 3,52 (3,50 )
NS
RBC: globules rouges; WBC: globules blancs; HGB: l'hémoglobine; Neu: neutrophiles comptent; PLT: plaquettes compte; ALT: alanine transaminase; AST: aspartate aminotransférase; A: Au départ; B: Le jour de l'intervention chirurgicale; C: Le d 8 après la chirurgie; TP: protéine totale; ALB: albumine; GLB: globuline; BUN: urée sanguine; Cr:. La survie de la créatinine
Les animaux dans le groupe témoin n'a reçu aucun traitement chirurgical actif, et seulement observé pour l'histoire naturelle de la progression de la maladie. Pour les animaux dans les deux CRS et CRS + groupes CHIP, cytoréduction complète a été réalisée soit par résection chirurgicale ou la cautérisation pour la carcinose péritonéale, ne laissant aucun nodules tumoraux observables dans la cavité péritonéale. La tumeur de l'estomac lui-même, cependant, n'a pas été retirée, mais traitée par injection d'alcool absolu. Le système d'exploitation médian était de 24,0 d (IC à 95% de 21,8 à 26,2 d) dans le groupe témoin, 25,0 d (IC à 95% de 21,3 à 28,7 d) dans le groupe CRS, et 40,0 d (IC à 95% de 34,6 à 45,4 d) dans le CRS + groupe CHIP (P = 0.00
, log rank test). Par rapport aux CRS uniquement ou groupe témoin, CRS + CHIP pourrait étendre OS d'au moins 15 d (60%) (figure 3). Figure 3 courbes de Kaplan-Meier de survie pour le contrôle, CRS seul et CRS + groupes CHIP. Par rapport aux CRS uniquement ou groupe témoin, CRS + CHIP pourrait étendre OS d'au moins 15 d (60%). (P
= 0.00, log rank test)
examens pathologiques Postmortem
Euthanasie a été réalisée sur les lapins moribonds par injection de surdosage de 1% du pentobarbital de sodium à travers la veine de l'oreille. Des informations détaillées sur les examens pathologiques post mortem a été répertorié dans le tableau 2.Table 2 Résultats de l'étude post-mortem pathologique dans 3 groupes *

contrôle ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + CHIP (n = 13) §
P
ulcéreuse gastrique cancer
100%
100%
100%
obstruction du pylore de NA
100%
100%
100%
perforation gastrique de NA
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Grand gâteau de épiploon
100%
retiré
retiré
NA de foie métastases
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
métastases pulmonaires
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
Cancerous diaphragme
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Upper cancer de la paroi abdominale
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
intestin grêle & mésentère ensemencement
100%
100%
61,5%
P = 0,002
métastases surrénales
100%
100%
23,5%
P = 0.000
invasion Kidney capsule
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
métastases rétropéritoine
100%
100%
76,9%
P = 0,038
ensemencement pelvien
100%
100%
69,2%
P = 0,009
rétention d'urine
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 100%
100%
38,5%
P
0.641
ascite sanglante = 0,000
* Deux animaux ont été exclus dans le groupe CRS, dont 1 décès dus à une surdose d'anesthésie sur d 9 et une autre mort due à une hémorragie post-opératoire sur d 10.
§ Un animal CRS groupe + CHIP a été exclu en raison de surdosage anesthésie mort d 9.
NA:. non applicable
Effets indésirables graves
SAE a eu lieu en 0 animaux dans le groupe témoin, 2 animaux seul groupe CRS dont 1 décès par surdose d'anesthésie (OS = 9 d) et une autre mort due à une hémorragie post-opératoire (OS = 10 d), et 3 les animaux du groupe CRS + CHIP dont 1 décès par surdose d'anesthésie (OS = 9 d), et 2 décès dus à la diarrhée 23 et 27 jours après l'opération. Une comparaison directe en pathologie grave d 27 d'un lapin dans le groupe CRS (figure 4A) et un lapin dans le groupe CRS + CHIP (figure 4B) ont montré des différences significatives dans PC sévérité. Figure 4 Le jour 27, post-mortem des examens pathologiques d'un lapin dans le groupe CRS (2A) et un lapin dans le groupe CRS + CHIP (2B). Dans le groupe CRS, répandue PC récidive était évident, même après la chirurgie sytoreductive. Dans le groupe CRS + CHIP, Rapport
Cette étude chemoperfusion hyperthermique significativement retardé PC récidive de. A fourni de nouvelles preuves à l'appui CRS + CHIP pour traiter PC gastrique. Par rapport au groupe témoin et CRS de groupe seul, le groupe CRS + CHIP pourrait avoir un gain de survie supplémentaire d'au moins 15 d (60%). En plus de cet avantage significatif de survie, d'autres améliorations ont également été observés, y compris le poids du corps, PC sévérités, ascite, les fonctions du foie et des reins, et des électrolytes sanguins.
Cette étude suggère également que dans le PC gastrique établi, la simple exécution CRS peut pas apporter un bénéfice de survie. Les animaux du groupe CRS avaient une médiane de survie de 25 d, qui ne sont pas statistiquement différents de 24 j dans le groupe témoin.
PC a été de plus en plus reconnu comme un important problème clinique et des efforts croissants ont été consacrés à l'enquête du mécanisme et les stratégies d'adaptation contre cette maladie. Les essais cliniques dans l'estomac sélectionné ou patients PC colorectaux ont fourni des preuves en faveur de la CRS + CHIP pour ces patients, et l'essai randomisé seule phase III prospective chez les patients atteints de PC colorectaux rapporté un avantage de survie médiane de gain de 70% de la survie globale (22,4 mois le groupe CRS + CHIP VS
12,6 mois avec des soins standard palliatifs seul) [22]. Les résultats encourageants par Yonemura [8] et Glehen [9] dans l'estomac PC fourni des preuves plus convaincantes pour soutenir cette modalité de traitement combiné. Néanmoins, les controverses sur l'utilité et la valeur de cette approche restent [23, 24]. Il semble peu probable que ce problème sera résolu prochainement dans les essais cliniques randomisés. Par conséquent, il est nécessaire d'étudier les modalités de traitement dans des conditions expérimentales, dans lequel la plupart des facteurs de confusion pourrait être bien contrôlée pour une évaluation plus objective de CHIP.
Au cours des dernières années, le nombre de modèles animaux de PC de plus en plus ont été intensivement étudiés , y compris le modèle de la souris nue de l'estomac PC de cancer construit par l'implantation de cellules de cancer de l'estomac de l'homme [25-28]; Modèle de souris de l'ordinateur du cancer du côlon construit en injectant des cellules de cancer du côlon dans la cavité abdominale de souris Balb /C [29]; des modèles de rat carcinome du côlon PC construits par l'injection des cellules de carcinome CC531 du côlon dans la cavité abdominale des rats Wag /Rij [15, 30-33] ou l'injection de cellules d'adénocarcinome du côlon syngéniques (DHD /K12 /TRb) dans la cavité abdominale de souris athymiques BD IX /HansHsd rats [14, 18, 34, 35]; murin modèle xénogreffe PC de adénocarcinome mucineux appendiculaire construit par l'implantation des néoplasmes appendiculaire humaines dans la cavité péritonéale de souris nues homozygotes [36]; ovaire de souris modèle de cancer du PC construit grâce à l'injection de cellules épithéliales humaines séreux ou cancer de l'ovaire dans la cavité abdominale de souris [37-39] ou l'injection de cellules épithéliales de surface de l'ovaire de souris (cellules ID8) sous bursa ovaires de souris C57BL6 [39].
par rapport aux petits modèles animaux PC, notre modèle de lapin de PC gastrique est le premier grand modèle animal PC, plus adapté pour les études interventionnelles chirurgicales complexes telles que CRS + CHIP. En outre, ce modèle reproduit l'ensemble du processus pathologique du cancer gastrique primaire au développement de PC, ressemblant aux fonctionnalités complètes clinico-pathologiques de PC gastrique humaine.
À notre connaissance, il y a eu 3 rapports dans la littérature sur la efficacité de CRS + CHIP dans des modèles animaux expérimentaux de PC. Klaver et al [34] ont utilisé la colique modèle de PC de carcinome de rat pour tester si l'ajout de CHIP à CRS est essentiel pour le bénéfice de survie. Les rats ont été randomisés en 3 groupes de 20 rats de traitement chacune, CRS seul, CRS + CHIP (mitomycine 15 mg /m 2 à 42,0 ° C pendant 90 min) et CRS + CHIP (mitomycine C 35 mg /m 2 à 42,0 ° C pendant 90 min). Le CRS + CHIP a réalisé un gain significatif de survie de plus de 120% (la médiane de survie de 43, 75 et 97 d, P
< 0,01). Pelz et al [15] utilisés rat colique modèle carcinome PC similaire à enquêter sur CHIP. Après 10 jours de cellules tumorales inoculation, les rats ont été répartis au hasard en 3 groupes de 6 animaux chacun, de contrôle CHIP (mitomycine C 15 mg /m 2 à 40,5 à 41,5 ° C pendant 90 minutes) et la chimiothérapie intrapéritonéale normathermic ( mitomycine C 10 mg /m 2 ip). Bien que l'étude n'a pas signalé la survie globale, le groupe CHIP avait-il poids de la tumeur significativement plus faible, moins de nodules tumoraux, une diminution de l'indice de cancer et meilleur taux de réponse clinique complète, par rapport au contrôle ou à un traitement de mitomycine ip normathermic seul. Dans une étude similaire sur le rat colon modèle cancer du PC, Raue et al [36] ont constaté que seulement CRS + CHIP avec MMC 15 mg /m 2 à 41,2 à 42,3 ° C pendant 60 minutes pourrait entraîner une réduction significative de la tumeur peser et l'indice de PC. Encore une fois cette étude n'a pas rapport sur la survie globale.
Conclusions
En résumé, cette étude sur le premier modèle animal de grande PC gastrique a prouvé que CRS + CHIP pourrait en effet apporter un bénéfice de survie avec une innocuité acceptable, fournissant des preuves à Remerciements Déclarations de soutenir cette stratégie combinée pour traiter les patients de cancer gastrique avec notes
Li Tang PC., Lie-Jun Mei a contribué également à ce travail.
pris en charge par les subventions de soutien

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