Cytoreduktive kirurgi plus hypertermisk intraperitoneal kemoterapi forbedrer overlevelsen af ​​mavekræft med peritoneal carcinomatose: dokumentation fra en eksperimentel study

cytoreduktive kirurgi plus hypertermisk intraperitoneal kemoterapi forbedrer overlevelsen af ​​mavekræft med peritoneal carcinomatose: dokumentation fra en eksperimentel undersøgelse
Abstract
Baggrund
cytoreduktive kirurgi (CRS) plus hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) er blevet betragtet som en lovende behandling modalitet for mavekræft med peritoneal carcinomatose (PC). Men der har også været mange debatter om effekten og sikkerheden af ​​denne nye strategi. Resultater fra eksperimentel dyremodel undersøgelse kunne bidrage til at give pålidelige oplysninger. Denne undersøgelse var at undersøge sikkerheden og effekten af ​​CRS + HIPEC at behandle mavekræft med PC i en kanin model.
Metoder
VX2 tumorceller blev injiceret i den gastriske submucosa af 42 mandlige New Zealand kaniner ved hjælp af en laparotomic implantation teknik, at konstruere kaninmodel af mavekræft med PC. Kaninerne blev randomiseret i kontrolgruppen (n = 14), CRS alene gruppen (n = 14) og CRS + HIPEC gruppe (n = 14). Kontrolgruppen blev observeret for naturlige forløb af sygdomsprogression. Behandlinger blev startet på dag 9 efter tumorceller podning, herunder maksimal fjernelse af tumor knuder i CRS alene gruppen, og maksimal CRS plus heperthermic intraperitoneal chemoperfusion med docetaxel (10 mg /kanin) og carboplatin (40 mg /kanin) ved 42,0 ± 0,5 ° C i 30 minutter i CRS + HIPEC gruppe. Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS). De sekundære endepunkter var kropsvægt, biokemi, store organfunktioner og alvorlige hændelser (SAE).
Resultater
Rabbit model af mavekræft med PC blev etableret med succes i alle dyr. De klinisk-patologiske træk ved modellens lignede human gastrisk PC. Den mediane OS var 24,0 d (95% konfidensinterval 21,8-26,2 d) i kontrolgruppen, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) i CRS-gruppen, og 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) i CRS + HIPEC (P
= 0.00, log rank test). Sammenlignet med CRS kun eller kontrolgruppe, kunne CRS + HIPEC forlænge OS med mindst 15 d (60%). Ved baseline, på dagen for kirurgi og på dag 8 efter operationen, de blodlegemer tæller perifere, lever- og nyrefunktion, og biokemiske parametre var alle sammenlignelige. SAE fandt sted i 0 dyr i kontrolgruppen, 2 dyr i CRS alene gruppen, herunder en dyr død på grund af anæstesi overdosis og en anden død som følge af postoperativ blødning, og 3 dyr i CRS + HIPEC gruppe, herunder en dyr død på grund af anæstesi overdosis, og 2 dyr dødsfald som følge af diarré 23 og 27 d efter operation.
konklusioner
i denne kanin model for mavekræft med PC, CRS alene kunne ikke bringe fordel mens CRS + HIPEC med docetaxel og carboplatin i væsentlig grad kan forlænge overlevelsen med acceptabel sikkerhed.
Baggrund
loco-regional progression af mavekræft normalt resulterer i peritoneal carcinomatose (PC), kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​tumor knuder af forskellige størrelse, antal og fordeling på peritoneal overflade samt ondartet ascites , med meget dårlig prognose [1-5]. Patienter med gastrisk PC ansigt en trist resultat, med en median overlevelse på omkring 6 måneder [6].
Aktuelle behandlinger for en sådan PC er systemisk kemoterapi, bedste support pleje og palliativ terapi. For at løse dette problem, en ny behandlingsmodalitet kaldet cytoreduktive kirurgi (CRS) plus hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) er blevet udviklet over de sidste 3 årtier, idet fordele for kirurgi for at reducere synlige tumor byrde, og regional hypertermisk kemoterapi at udrydde mikrometastaser [7-10]. Selv om mange kliniske undersøgelser er blevet udført for at teste og bekræfte effektiviteten af ​​denne kombinerede tilgang behandling, der er mangel på høj kvalitet beviser fra fase III randomiserede prospektive undersøgelser. For at mere objektivt vurdere en sådan behandling, er det nødvendigt at studere denne behandlingsmetode under forsøgsbetingelser, hvor de fleste af de forstyrrende faktorer kunne godt kontrollerede. I denne forbindelse er egnede dyremodeller af PC er uundværlige platforme. Små dyremodeller for PC er blevet etableret, herunder musemodeller og rotte-modeller [11-18]. I de fleste af disse dyremodeller, er kræftceller injiceres direkte i peritoneum, hvilket vil resultere i udbredt PC rettidigt. Sådanne modeller er blevet brugt til at afprøve forskellige behandlingsmetoder, herunder CRS og HIPEC, enten alene eller i kombination, der producerer værdifulde oplysninger om gyldigheden af ​​forskellige behandlingsformer. Den lille kropsstørrelse og delikate hæmodynamiske betingelser er begrænsende faktorer for komplekse kirurgiske indgreb. Store dyremodeller af PC kan være mere egnet til omfattende kirurgisk behandling. Derfor er det nødvendigt at etablere store dyremodel af pc fra mavekræft for eksperimentelle undersøgelser for at afprøve omfattende CRS og HIPEC.
I vores tidligere undersøgelse [19], har vi etableret en stabil kanin model af mavekræft med PC ved at indsprøjte VX2 kræftceller i det submukøse lag af maven. Modellen er kendetegnet ved typiske ulcerøs mavekræft med progressiv PC, hvilket gør den mere egnet til kirurgiske interventionelle undersøgelser for at evaluere CRS og HIPEC mod gastrisk PC.
Denne kanin model af mavekræft med pc har givet os egnet platform til at vurdere forskellige behandlingsformer mod PC. Denne undersøgelse blev designet til at evaluere effekten og sikkerheden af ​​CRS + HIPEC til behandling af denne store dyremodel af gastrisk PC, for at give støtte til klinisk anvendelse.
Metoder
Dyr
Forty to mandlige Ny Zealand hvide kaniner, kropsvægt mellem 1.8-2.9 kg (Median 2,0 kg), blev opnået fra Animal biosikkerhedsniveau 3 Laboratory ved Animal Experimental center i Wuhan University (Animal Study Certificate SCXK 00.002.826). Dyrene blev huset individuelt og fik fri adgang til standard laboratorie- foder og vand samt 12 timers lys og mørke cyklus per dag. Dyret undersøgelsesprotokol blev godkendt af Animal Welfare Udvalg for Center.
Opførelse af kanin model af VX2 gastrisk karcinom med PC
Kanin VX2 carcinom blev brugt til at etablere mavekræft med PC i denne undersøgelse. Dyrene blev bedøvet ved ørevene injektion af 1% pentobarbital natrium (30 mg /kg). Den abdominale hud blev renset og desinficeret. Tumorceller blev injiceret i maven submucosa lag til at konstruere kanin modeller af PC som tidligere [19] beskrevne. Kort beskrevet en midtlinjeincision på 3 cm lang blev foretaget begyndende 2 cm under xyphoid og den øvre abdomen var åben. Maven blev blotlagt, 0,1 ml tumorceller (5 x 10 10 hætteglas celler /L) blev injiceret i det submukøse lag af maven, gennem serosalag og muskellag, injektionsstedet blev presset i 1 min at holde de injicerede tumorceller på plads, og abdomen blev lukket med et dobbelt lag 3-0 Vicryl afbrudt sutur. Efter tumorindpodning Penicillin G i en dosis på 100.000 IU /d blev intramuskulært injiceret til hvert dyr i 3 dage.
Randomisering og behandling
Når dyremodel konstruktion er blevet bekræftet succes på dag 9 efter operationen, disse kaniner var randomiseret i 3 grupper ifølge et computergenereret randomisere nummer, 14 dyr i hver gruppe (figur 1). Figur 1 forsøgsprotokollen. Efter opførelsen af ​​pc-model af mavekræft, blev 42 New Zealand hvide kaniner randomiseret i 3 grupper med 14 kaniner per gruppe, og virkningerne af CRS og CRS + HIPEC blev undersøgt. D, dag; PC, peritoneal carcinomatose; CRS, cytoreduktive kirurgi; HIPEC, hypertermisk intraperitoneal kemoterapi.
Kontrolgruppen blev observeret for naturlige forløb af sygdomsprogression uden indgriben.
For CRS alene gruppen blev CRS udført på d 9 efter tumorceller podning. Kaniner fik 1% pentobarbital natrium (30 mg /kg) intravenøst ​​til anæstesi. Den abdominale hud blev renset og desinficeret. Den abdominale udforskning blev udført gennem en midtlinie incision på 8 cm lange begynder 1 cm under Xyphoid. Når bugvæggen var åben, blev detaljeret evaluering af PC gennemføres i forskellige regioner, herunder den parietale peritoneum, visceral peritoneum, omentum, mave, lever, milt, tyndtarm, colon, blære og andre bækken væv. Derefter var maksimal CRS udført herunder en rutine omentectomy, og optimal fjernelse af tumornoduler. Inoperabel tumorer blev ætset. Den gastrisk tumor selv blev imidlertid ikke fjernet, men behandles ved injektion af absolut alkohol. Efter afslutningen af ​​CRS bugvæggen blev lukket i 2 lag ved hjælp af 3-0 Vicryl constinuous suturer.
For CRS + HIPEC gruppe, blev maksimal CRS udført på d 9 på samme måde som i den alene CRS gruppen, som straks var efterfulgt af HIPEC lige før afslutningen af ​​bughulen. Open HIPEC blev udført, da denne åbne teknik mentes at give optimal termisk homogenitet og rumlig udbredelse [20, 21], med 250 ml opvarmet saltvand indeholdende 10 mg docetaxel (Wanle Pharmaceutical Co Ltd Shenzhen, Kina.) Og 40 mg carboplatin (Qilu Pharmaceutical Co, Ltd Shandong, Kina.) for hvert dyr. Bughulen blev skyllet to gange med 250 ml normalt saltvand forvarmet til 42,0 ° C, og perfusion rør blev anbragt i bækkenhulen lige før HIPEC. Perfusion udstyr bestod af en miniature varmeveksler og en rulle pumpe, så perfusion med en variabel dynamisk flow af 6 - 12 ml /min. En indstrømning kateter blev indsat i den øvre abdomen mellem den hepatiske og diafragma overflade og en udstrømning kateter blev placeret i bækkenbunden. Perfusionsopløsningen blev opvarmet til 42,0 ± 0,5 ° C og infunderes i peritonealhulen med en hastighed på 10 ml /min gennem indstrømningen røret føres ind fra den automatiske perfusion pumpe. Perfusionen i bughulen blev omrørt manuelt at udligne rumlige fordeling. Temperaturen af ​​perfusion opløsning i peritoneal rummet blev holdt ved 42,0 ± 0,5 ° C og overvåget ved anvendelse af et termometer på realtid. Den totale HIPEC tid var 30 minutter, hvorefter perfusionsopløsningen i bughulen blev fjernet.
Tyve minutter før indgrebet, 100 ml 0,9% NaCl-opløsning med 1 g ceftriaxon pulver, 2 ml 10% kaliumchloridopløsning og 20 ml 50% glucoseopløsning blev infunderet intravenøst ​​for rehydrering, energi støtte og bekæmpelse af infektioner i både CRS alene gruppen og CRS + HIPEC gruppe. En sådan behandling fortsatte i 3 d.
Animal observation og sygdomsforløb overvågning
generelle status af dyrene blev dagligt registreret i en standardformular. For patologiske undersøgelser blev eutanasi udført på kaninerne ved overdosis injektion af 1% pentobarbital natrium gennem ørevene. Obduktion patologiske undersøgelser included brutto patologi såsom tumor størrelse og distributioner; lokale tumor træk ved gastrisk cancer såsom sårdannelse, obstruktion og perforation; særlige træk ved peritoneal carcinomatose såsom blodige ascites, diskrete eller sammenflydende tumor knuder på bughinden, omentum kage og tarm forhindringer; metastaser til vigtige organer såsom lever, binyrer, bugspytkirtel og lungerne.
For laboratorieundersøgelser, 5 ml blod blev høstet fra øre vene dagen før tumorceller podning som grundlinjen, på dagen for operationen, og d 8 efter operationen. Prøverne blev brugt til rutinemæssig blodprøve perifer, lever- og nyrefunktion tests og biokemiske tests.
Statistisk analyser
Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS) i hver gruppe, defineret som tidsintervallet formular dyremodel konstruktion til dyr død som følge af en hvilken som helst årsag, herunder fremskridt kræft. De sekundære endepunkter var kropsvægt, biokemi, store organfunktioner og alvorlige bivirkninger (SAE), som blev defineret som alvorlig lokal og /eller systemisk infektion eller død som følge af proceduren.
I vores tidligere undersøgelse til at konstruere denne dyremodel , lærte vi, at den mediane overlevelse i denne gastrisk pc-model er omkring 3 uger [19]. Derfor vi beregnet stikprøvestørrelse på denne undersøgelse baseret på disse oplysninger. Denne retssag er designet til at detektere mindst 30% absolutte forskel i OS. Med en statistisk styrke på 90% at påvise en sådan forskel på 5% signifikansniveau blev mindst 12 dyr, der kræves i hver gruppe. Under hensyntagen til uventede hændelser under udførelsen af ​​undersøgelsen, vi udvidet stikprøvestørrelsen til 14 dyr i hver gruppe. Kategoriseret variable i de to grupper blev sammenlignet ved chi i anden-test eller Fishers eksakte test. De numeriske data blev direkte registreret, og kategorien data blev registreret i forskellige kategorier. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at sammenligne overlevelse, med log rank test. Data blev analyseret ved hjælp af statistiske Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), udgave 13.0 med 2-sidet P
< 0,05 som statistisk signifikante.
Resultater
Histopatologiske karakteristika PC
Kanin mavekræft pc-model blev etableret i alle dyr (100%, 42/42). Ni dage efter tumorceller inokulation, mange små, hårde og gennemsigtige tumorknuder udviklet på større omentum, og typiske ulcerativ cancer omkring 0,5 cm i diameter dannet på antrum i maven. Nr ascites blev observeret. Ingen indlysende PC blev fundet i andre regioner. Der var ingen forskelle i PC sværhedsgraden blandt tre grupper. Dette kunne være ækvivalent med klinisk fase I peritoneal carcinomatose af Gilly kriterier [6].
Typisk colitis kræft med PC blev observeret i post mortem patologiske undersøgelser af kaniner i kontrolgruppen. Mavevæggen var fuldstændig invaderet af tumoren for at skabe kræft ulcus indkapslet af sammenflydende knuder på det større omentum og danner en stor tumor blok. Bugvæggen og membran var fuldstændig invaderet af tumoren. Mange tumorknuder dannet på tarmvæggen, mesenteriet og retroperitoneum. Blodige ascites kunne være mere end 100 ml. Alle de funktioner, ligner de clinicopathologic karakteristika mavekræft med PC i patienter.
Ændringer i legemsvægt
legemsvægt af hvert dyr blev registreret hvert 3 d. Ingen signifikante forskelle blev fundet i indledende kropsvægt på 3 grupper før behandlingen. Perioperativ kropsvægt faldt i alle grupper på grund af den faste natten over. I kontrolgruppen, kropsvægten inddrives, når fødeindtagelse blev genoptaget, men igen faldt gradvist indtil forsøgets afslutning. I de 2 behandlingsgrupper, postoperativ kropsvægt faldet betydeligt i løbet af de første 3 d efter operationen og derefter falde blev blid sammen med øget fødeindtagelse i følgende 5 d i 2 behandlingsgrupper. Derefter kropsvægt faldt gradvist igen indtil undersøgelsen endpoint i CRS alene gruppen, mens kropsvægten kunne opretholdes eller let øget for følgende 20 d i CRS + HIPEC gruppe og faldt langsomt indtil undersøgelsen endpoint (figur 2). Figur 2 ændringer i kropsvægt i 3 grupper af kaniner. Sammenlignet med kontrol og CRS-grupper, CRS + HIPEC gruppe oplevet langsommere vægttab, selv om forskellene mellem de 3 grupper ikke nåede statistisk signifikans.
Blood profilændringer dele på grundlinjen, på dagen for kirurgi og på dag 8 efter operationen, de perifere blodlegemer tæller, lever- og nyrefunktion tests og biokemiske parametre var alle sammenlignelige (tabel 1) .table 1 Blood rutineundersøgelser og biokemiske testresultater


Range (median)

Parametre
Kontrol (n = 14)

CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
Perifert blod tests
A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92)
NS
A
6,55 ~ 7,30 (6,77)
6,19 ~ 6,80 (6,77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (× 109 /L)
B
5,19 ~ 6,18 (5,76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14)
NS
C
4.27 ~ 6,14 (5,26 )
2,26 ~ 5,76 (5,30)
3,97 ~ 4,70 (4,34)
NS
A
4.0 ~ 10,1 (6,5)
7,4 ~ 9,9 (8,8)
4,2 ~ 8,7 (4,7)
NS
WBC (× 109 /l)
B
6,5 ~ 11,3 (8,0)
4,8 ~ 10,3 (9,1)
7,1 ~ 9,4 (9,2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2)
3,2 ~ 8,3 (4,9)
10,0 ~ 8,3 (9,2)
NS
A
1,3 ~ 3,8 (2,7 )
2,2 ~ 5,9 (4,5)
2,9 ~ 3.8 (3.2)
NS
Neu (× 109 /l)
B
1,8 ~ 4,3 (3,8)
1.4 ~ 8.4 (3.6)
2,6 ~ 3.8 (3.1)
NS
C
1,1 ~ 4,8 (3,0)
0,7 ~ 4,1 (2,0)
4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS
A
169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319)
NS
PLT (× 109 /l)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
Lever funktionstest
A
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35)
15 ~ 24 (22)
NS
AST (U /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS
A
28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85)
71 ~ 95 (83)
NS
A
60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (g /L)
B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8)
46,3 ~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0)
NS
A
37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /L)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9)
NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS
A
23,4 ~ 35,8 (26,6)
24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (g /L)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2)
NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3)
NS
A
126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
nyrefunktionsprøver
A
6,24 ~ 15,08 (6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7,28 ~ 8,44 (8,16)
NS
BUN (mmol /L)
B
8.83 ~ 14,77 (12,24)
0,59 ~ 16,64 (10,18)
6,82 ~ 14,94 (7,92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS
A
81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85,4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (mmol /l)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8)
85,8 ~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4)
NS
Elektrolytter
A
4,10 ~ 18,97 (4,66)
3,52 ~ 4,72 (4,21)
3,99 ~ 10,97 (4,30)
NS
K + (mmol /L)
B
7,34 ~ 27,13 (10,44)
4,44 ~ 11.09 (6.29)
4,34 ~ 12,29 (4,74)
NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS
A
139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
na + (mmol /L)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS
A
99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110,2 (102,1)
NS
Cl- (mmol /L)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS
A
3.11 ~ 3,77 (3,39)
3,05 ~ 3,18 (3.12)
3,18 ~ 3,69 (3,63)
NS
Ca ++ (mmol /L)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66)
NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3,19 ~ 3,56 (3,45)
3,48 ~ 3,52 (3,50 )
NS
RBC: røde blodlegemer; WBC: hvide blodlegemer; HGB: hæmoglobin; Neu: neutrofiler tæller; PLT: blodplader tæller; ALT: alaninaminotransferase; AST: aspartataminotransferase; A: Ved baseline; B: På dagen for kirurgi; C: På d 8 efter operation; TP: total protein; ALB: albumin; GLB: globulin; BUN: blod urea nitrogen; Cr:. Kreatinin
Overlevelse
Dyrene i kontrolgruppen ikke modtog nogen aktiv kirurgisk behandling, og kun observeret for naturhistorie sygdomsprogression. For dyr i både CRS og CRS + HIPEC grupper var fuldstændig cytoreduktion opnås enten ved kirurgisk resektion eller ætsning for peritoneal carcinomatose, efterlader ingen observerbare tumor knuder i bughulen. Den gastrisk tumor selv blev imidlertid ikke fjernet, men behandles ved injektion af absolut alkohol. Den mediane OS var 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) i kontrolgruppen, 25,0 d (95% CI 21,3-28,7 d) i CRS-gruppen, og 40,0 d (95% CI 34,6-45,4 d) i CRS + HIPEC (P
= 0.00, log rank test). Sammenlignet med CRS kun eller kontrolgruppe, kunne CRS + HIPEC forlænge OS med mindst 15 d (60%) (figur 3). Figur 3 Kaplan-Meier-overlevelseskurver for kontrol, CRS alene, og CRS + HIPEC grupper. Sammenlignet med CRS kun eller kontrolgruppe, kunne CRS + HIPEC forlænge OS med mindst 15 d (60%). (P
= 0.00, log rank test)
obduktion patologiske undersøgelser Salg eutanasi blev udført på de døende kaniner ved overdosering injektion af 1% pentobarbital natrium gennem ørevene. Detaljerede oplysninger om postmortem patologiske undersøgelser blev opført i tabel 2.Table 2 Resultater af post mortem patologisk undersøgelse i 3 grupper *

Kontrol ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13) §
P
Colitis gastrisk kræft
100%
100%
100%
NA
pyloric obstruktion
100%
100%
100%
NA
Gastrisk perforation
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Større omentum kage
100%
fjernet
fjernet
NA
Lever metastaser
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
lungemetastaser
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
kræft mellemgulvet
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Øvre bugvæggen kræft
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Tyndtarm & mesenterium såning
100%
100%
61,5%
P = 0,002
binyrerne metastaser
100%
100%
23,5%
P = 0,000
Nyre kapsel invasion
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneum metastaser
100%
100%
76,9%
P = 0,038
Bækken såning
100%
100%
69,2%
P = 0,009
Urin fastholdelse
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0,641
Bloody ascites
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* To dyr blev udelukket i CRS koncernen, herunder en død på grund til anæstesi overdosis på d 9 og en anden død som følge af postoperativ blødning på d 10.
§ Et dyr i CRS + HIPEC gruppe blev udelukket på grund af anæstesi overdosis død på d 9.
NA:. ikke relevant
alvorlige bivirkninger
SAE forekom i 0 dyr i kontrolgruppen, 2 dyr i CRS alene gruppen herunder 1 dødsfald som følge af anæstesi overdosering (OS = 9 d) og en anden død på grund af postoperativ blødning (OS = 10 d), og 3 dyr i CRS + HIPEC gruppe, herunder en død som følge af anæstesi overdosis (OS = 9 d), og 2 dødsfald som følge af diarré 23 og 27 d efter drift. En direkte sammenligning i makroskopisk patologi på d 27 af en kanin i CRS gruppe (figur 4A) og en kanin i CRS + HIPEC gruppe (figur 4B) viste signifikante forskelle i PC sværhedsgrad. Figur 4 På dag 27, efter slagtningen patologiske undersøgelser af en kanin i CRS gruppe (2A) og en kanin i CRS + HIPEC gruppe (2B). I CRS gruppe, udbredt PC tilbagefald var tydelig selv efter sytoreductive kirurgi. I CRS + HIPEC gruppe, har hypertermisk chemoperfusion væsentligt retarderet PC gentagelse.
Diskussion
Denne undersøgelse gav nye beviser til støtte for CRS + HIPEC at behandle gastrisk PC. Sammenlignet med kontrolgruppen og CRS alene gruppe, kunne CRS + HIPEC gruppe have en ekstra overlevelse gevinst på mindst 15 d (60%). Ud over en sådan væsentlig overlevelsesfordel, er også observeret andre forbedringer, herunder legemsvægt, PC sværhedsgrader, ascites, lever- og nyrefunktion, og blod elektrolytter.
Denne undersøgelse antyder også, at i etablerede gastrisk PC, blot at udføre CRS kan ikke bringe overlevelse. Dyrene i CRS gruppe havde en median overlevelse på 25 d, som ikke er statistisk forskellig fra 24 d i kontrolgruppen.
Pc er blevet mere og mere anerkendt som et vigtigt klinisk problem og stigende indsats er blevet afsat til at undersøge mekanismen og coping strategier mod denne sygdom. Kliniske forsøg i udvalgte gastrisk eller kolorektale PC patienter har fremlagt beviser til fordel for CRS + HIPEC for disse patienter, og den eneste fase III prospektivt randomiseret forsøg med kolorektale PC patienter rapporterede en median overlevelse fordel af 70% gevinst i samlet overlevelse (22,4 måneder i CRS + HIPEC gruppe VS
12,6 måneder med standard palliativ pleje alene) [22]. De opmuntrende resultater efter Yonemura [8] og Glehen [9] i gastrisk PC leveres mere overbevisende dokumentation til støtte dette kombineret behandling modalitet. Ikke desto mindre kontroverser om nytten og værdien af ​​en sådan tilgang er fortsat [23, 24]. Det forekommer usandsynligt, at dette spørgsmål vil blive løst inden længe i randomiserede kliniske forsøg. Derfor er det nødvendigt at undersøge behandlingen modalitet under eksperimentelle betingelser, hvor de fleste af de forstyrrende faktorer kunne velkontrolleret for mere objektiv vurdering af HIPEC.
I de seneste år, stigende antal dyremodeller for PC er blevet intensivt studeret , herunder nøgen musemodel af gastrisk cancer PC konstrueret ved at implantere humane gastriske cancerceller [25-28]; mus tyktarmskræft pc-model konstrueres ved at injicere coloncancerceller i bughulen af ​​Balb /C mus [29]; rotte coloncarcinom PC modeller konstrueret gennem intravenøse CC531 koloncarcinomceller i bughulen af ​​Wag /Rij rotter [15, 30-33] eller intravenøse syngene colonadenocarcinom celler (DHD /K12 /TRB) ind i bughulen af ​​athymiske BD IX /HansHsd rotter [14, 18, 34, 35]; murine xenograft PC model af appendiceal mucinøs adenocarcinom konstrueret ved at implantere humane appendiceal neoplasmer i bughulen af ​​homozygote nøgne mus [36]; mus ovariecancer pc-model konstrueret gennem indsprøjtning humane serøse eller epiteliale ovariecancerceller i bughulen af ​​mus [37-39] eller injicere murine æggestokkene overflade epithelceller (ID8 celler) under ovarie bursa C57BL6-mus [39].
Sammenlignet med de små dyr PC-modeller, vores kanin model af gastrisk PC er den første store dyr pc-model, mere egnet til komplekse kirurgiske interventionelle undersøgelser såsom CRS + HIPEC. Desuden denne model gengiver hele patologiske proces fra den primære mavekræft til udviklingen af ​​PC, der ligner de fuldstændige klinisk-patologiske træk ved human gastrisk PC.
Så vidt vi ved, har der været 3 rapporter i litteraturen om effekt af CRS + HIPEC i eksperimentelle dyremodeller for PC. Klaver et al [34] anvendes rotten colon carcinom PC model til at teste, om tilsætningen af ​​HIPEC til CRS er essentiel for overlevelse. Rotterne blev randomiseret i 3 behandlingsgrupper på 20 rotter hver, CRS alene, CRS + HIPEC (mitomycin 15 mg /m 2 ved 42,0 ° C i 90 min) og CRS + HIPEC (mitomycin C 35 mg /m 2 ved 42,0 ° C i 90 min). Den CRS + HIPEC opnået en betydelig overlevelse gevinst på over 120% (median overlevelse på 43, 75 og 97 d, P
< 0,01). Pelz et al [15] anvendte lignende rotte colon karcinom pc-model til at undersøge HIPEC. Efter 10 d af tumorceller inokulation blev rotterne tilfældigt i 3 grupper på 6 dyr hver, kontrol, HIPEC (mitomycin C 15 mg /m 2 til 40,5 - 41,5 ° C i 90 minutter), og normathermic intraperitoneal kemoterapi ( mitomycin C 10 mg /m 2 ip). Selv om undersøgelsen ikke indberette den samlede overlevelse, har HIPEC gruppen har betydeligt mindre tumor vægt, færre tumor knuder, nedsat kræft indeks og bedre klinisk komplet responsrate sammenlignet med kontrol eller normathermic ip mitomycin behandling alene. I en lignende undersøgelse på rotter tyktarmskræft pc-model, Raue et al [36] fandt, at kun CRS + HIPEC med MMC 15 mg /m 2 på 41,2-42,3 ° C i 60 min kunne resultere i en betydelig reduktion i tumor vejer og PC indeks. Igen denne undersøgelse ikke rapport om, hvor overlevelse.
Konklusioner
Sammenfattende har denne undersøgelse på den første store dyremodel af gastrisk PC bevist, at CRS + HIPEC faktisk kunne bringe overlevelse fordel med acceptabel sikkerhed, som bevis for

• Retrospektiv gennemgang ved hjælp målrettet dyb sekventering afslører mutationsmønstre forskelle mellem gastroøsofageal krydset og gastriske carcinomer
• Udtryk og kliniske betydninger af c-MET, p-MET og E2F-1 i human gastrisk karcinom