Циторедуктивная хирургия плюс гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапия улучшает выживаемость при раке желудка с перитонеального карциноматозом: доказательства из экспериментальной study

Циторедуктивная хирургии плюс гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии улучшает выживаемость при раке желудка с перитонеального карциноматозом: данные экспериментального исследования
Аннотация
Справочная информация <бр> Циторедуктивная хирургия (CRS) плюс гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии (HIPEC) рассматривалась в качестве перспективного метода лечения рака желудка с перитонеального карциноматозом (ПК). Тем не менее, имели место также много споров относительно эффективности и безопасности этого нового подхода. Результаты экспериментального исследования модельных экспериментов на животных может помочь обеспечить надежную информацию. Это исследование было исследование безопасности и эффективности СВК + HIPEC для лечения рака желудка с ПК в модели кролика.
Методов
опухоли VX2 клетки вводили в желудочную подслизистую 42 самцов новозеландских кроликов с использованием лапаротомных имплантации техника, чтобы построить кроличью модель рака желудка с ПК. Кролики были рандомизированы в контрольной группе (п = 14), СВК одна группа (п = 14) и CRS + группа HIPEC (п = 14). Контрольная группа наблюдалась в течение естественного хода прогрессирования заболевания. Лечение было начато на 9-й день после того, как опухолевых клеток прививки, в том числе максимальное удаление опухолевых узлов в АСБ только группе, а максимальная CRS плюс heperthermic внутрибрюшинного chemoperfusion с доцетакселом (10 мг /кролика) и карбоплатин (40 мг /кролика) при 42,0 ± 0,5 ° С в течение 30 мин в группе СОК + HIPEC. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (OS). Вторичные конечные точки массы тела, биохимия, основные функции органов и серьезных побочных эффектов (SAE).
Результаты
кроликом модели рака желудка с ПК было успешно установлено у всех животных. В клинико-патологических особенностей модели были похожи на желудочный PC человека. Медиана ОВ составила 24,0 г (95% доверительный интервал 21,8 - 26,2 г) в контрольной группе, 25,0 г (95% ДИ 21,3 - 28,7 г) в группе СОК, и 40,0 г (95% ДИ 34,6 - 45,4 г) в АСБ + группа HIPEC (P
= 0,00, логарифмический ранговый). По сравнению с CRS только или контрольной группе, СВК + HIPEC может продлить ОС по крайней мере, 15 г (60%). В базовой линии, в день операции и на 8-й день после операции, клетки периферической крови имеет значение, функции печени и почек, а также параметры, биохимия все были сопоставимы. SAE произошло в 0 животных в контрольной группе, 2 животных в CRS группе только включая смерть 1 животного из-за анестезии передозировки и другой смерти из-за послеоперационного кровотечения, и 3 животных в группе СОК + HIPEC включая смерть 1 животного из-за анестезии передозировки, и 2 смертей животных из-за диареи 23 и 27 суток после операции.
Выводы
В этой кроличьей модели рака желудка с ПК, CRS в одиночку не может принести пользу в то время как CRS + HIPEC с доцетакселом и карбоплатином может значительно продлить жизнь с приемлемым Нормы безопасности.
Предпосылки
The Loco-регионального прогрессирования рака желудка, как правило, приводит к перитонеальным карциноматозе (ПК), которая характеризуется наличием опухолевых узелков различного размера, числа и распределения на поверхности брюшины, а также злокачественной асцита , с очень плохим прогнозом [1-5]. Пациенты с желудочной PC лицо унылое результат, с медианой выживаемости около 6 месяцев [6].
Современные методы лечения для таких ПК являются системной химиотерапии, лучший уход за поддержку и паллиативной терапии. Для того, чтобы решить эту проблему, новый метод лечения называется циторедуктивной хирургии (CRS) плюс гипертермическая внутрибрюшинную химиотерапию (HIPEC) была разработана в течение последних 3-х лет, принимая преимущества хирургии для уменьшения видимой опухолевой и региональной гипертермии химиотерапии искоренить микрометастазов [7-10]. Хотя многие клинические исследования были проведены, чтобы проверить и подтвердить эффективность этого комбинированного подхода к лечению, существует нехватка высококачественных данных из фазы III рандомизированных перспективных исследований. Для того, чтобы более объективно оценить такое лечение, необходимо изучить эту модальность лечения в условиях эксперимента, в котором большинство из искажающих факторов может быть хорошо контролируемым. В связи с этим, подходящие животные модели ПК являются необходимыми платформы. Мелкие животные модели ПК были установлены, в том числе модели мыши и крысы моделей [11-18]. В большинстве из этих животных моделей, раковые клетки вводят непосредственно в брюшную полость, что приведет к широкому распространению ПК в свое время. Такие модели были использованы для тестирования различных методов лечения, в том числе CRS и HIPEC, либо отдельно, либо в комбинации, производя ценную информацию о достоверности различных методов лечения. Небольшой размер тела и тонкие гемодинамические условия являются ограничивающими факторами для сложных хирургических вмешательств. Большие животные модели ПК может быть более подходящим для обширного хирургического лечения. Поэтому необходимо установить большое животное модель ПК от рака желудка для проведения экспериментальных исследований, чтобы проверить обширную CRS и HIPEC.
В нашем предыдущем исследовании [19], мы установили устойчивую модель кролика рака желудка с ПК путем инъекций раковые клетки VX2 в подслизистом слое желудка. Модель характеризуется типичным неспецифическим язвенным раком желудка с прогрессивной ПК, что делает его более подходящим для хирургических интервенционных исследований для оценки CRS и HIPEC против желудка ПК.
Эта модель кролика рака желудка с ПК предоставил нам подходящей платформой для оценки различных терапевтические подходы против PC. Это исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности CRS + HIPEC для лечения этой большой животной модели желудка ПК, так, чтобы обеспечить поддержку клинического применения.
Методов
Животные
Сорок два мужчины Новый Zealand белых кроликов, вес тела между 1.8-2.9 кг (медиана 2,0 кг), были получены от животного уровня биологической безопасности 3 лаборатории на животных экспериментального центра Ухань университета (Свидетельство о животных Исследование SCXK 00002826). Животных содержали индивидуально и свободный доступ к стандартной лабораторной пищи и воды, а также 12 ч светлого и темного цикла в день. Протокол исследования животных был одобрен Комитетом по охране животных Центра по.
Строительство кролика модели карциномы VX2 желудка с ПК
использовали кролика VX2 рак установить рак желудка с ПК в данном исследовании. Животных анестезировали с помощью ушного инъекции вену 1% пентобарбитала натрия (30 мг /кг). Брюшной кожа была очищены и продезинфицированы. Опухолевые клетки вводили в желудок подслизистой слоя строить модели кролика ПК, как описано ранее [19]. Если коротко, то по средней линии разрез длиной 3 см была сделана начиная 2 см ниже xyphoid и верхняя часть живота была открыта. Желудок подвергалось, 0,1 мл опухолевых клеток (5 × 10 10 фл клеток /л) вводили в подслизистом слое желудка, через серозный слой, а слой мышц, участок инъекции прессовали в течение 1 мин держать инъекционные опухолевых клеток в месте, а живот был закрыт с двойным слоем 3-0 викрил прерванного швом. После инокуляции опухоли, G пенициллин в дозе 100000 МЕ /сут вводили внутримышечно каждому животному в течение 3 дней.
Рандомизация и лечение
Когда модель на животных строительство было подтверждено успешным на 9-й день после операции, эти кролики были рандомизированы на 3 группы в соответствии с сгенерированных компьютером рандомизации число, 14 животных в каждой группе (Рисунок 1). Рисунок 1 Исследование протокола. После построения модели PC рака желудка, 42 новозеландских белых кроликов были рандомизированы на 3 группы с 14 кроликов в каждой группе, а также влияние CRS и CRS + HIPEC были исследованы. D, день; PC, перитонеальный карциноматоз; CRS, циторедуктивная хирургия; HIPEC, гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии.
Контрольная группа наблюдалась естественный ход прогрессирования заболевания без какого-либо вмешательства.
Для CRS группе только, CRS была выполнена на D 9 после опухолевых клеток прививки. Кролики получали 1% пентобарбитала натрия (30 мг /кг) внутривенно для анестезии. Брюшной кожа была очищены и продезинфицированы. Брюшной разведочные работы проводили через срединный разрез 8 см длиной, начинающийся 1 см ниже xyphoid. После того, как брюшная стенка была открыта, подробная оценка ПК проводилась в различных регионах, включая париетальной брюшины, висцеральной брюшине, сальнике, желудка, печени, селезенки, тонкой кишки, толстой кишки, мочевого пузыря и других тазовых тканей. После этого максимальная CRS была выполнена в том числе обычной omentectomy и оптимального удаления опухолевых узелков. Неоперабельным опухоли прижигали. Сама опухоль желудка, однако, не был удален, но лечение с помощью инъекции абсолютного спирта. После завершения CRS брюшной стенки была закрыта в 2-х слоев с использованием 3-0 викрила constinuous швами.
Для CRS + группы HIPEC, максимальная СВК была выполнена на D 9 тем же самым способом, как и в группе только CRS, которая была немедленно с последующим HIPEC непосредственно перед закрытием брюшной полости. Открытый HIPEC была выполнена, так как эта открытая методика, как полагают, обеспечивают оптимальную термическую однородность и пространственной диффузии [20, 21], 250 мл подогретого физиологического раствора, содержащего 10 мг доцетаксела (Wanle Pharmaceutical Co., Ltd. Шэньчжэнь, Китай.) И 40 мг карбоплатина (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd Шаньдун, Китай.) для каждого животного. Брюшную полость промывали дважды 250 мл физиологического раствора, предварительно нагретого до 42,0 ° С и перфузионного пробирку помещали в полость малого таза непосредственно перед HIPEC. Перфузионная оборудование состояло из миниатюрной теплообменника и роликовым насосом, позволяя перфузию с переменным динамическим потоком 6 - 12 мл /мин. Приток катетер был вставлен в верхнюю часть живота между печеночной и диафрагмальной поверхности и выпускное катетера помещали в тазового дна. Перфузионный раствор нагревали до 42,0 ± 0,5 ° С и вливают в брюшную полость со скоростью 10 мл /мин через впускную трубку, введенную из автоматического перфузионного насоса. Перфузия в брюшную полость перемешивают вручную, чтобы сделать равное пространственное распределение. Температура раствора в перфузионной перитонеального пространстве поддерживают на уровне 42,0 ± 0,5 ° C и контролируется с помощью термометра на реальном масштабе времени. Общее время HIPEC составляло 30 мин, после чего был удален перфузионный раствор в брюшную полость.
Двадцать минут до операции, 100 мл 0,9% раствора NaCl с 1 г цефтриаксона порошка, 2 мл 10% раствора хлорида калия и 20 мл 50% раствора глюкозы вводили внутривенно для регидратации, энергетической поддержки и борьбы с инфекцией как в группе только CRS и группой СОК + HIPEC. Такое лечение продолжалось в течение 3 дней. Наблюдение
животных и мониторинг течение заболевания
Общее состояние животных было ежедневно записывается в стандартной форме. Для патологических исследований, эвтаназии проводили на кроликах путем инъекции передозировка 1% пентобарбитала натрия через ушную вену. Post Mortem патологические обследования, которые входят серьезной патологии, такие как размер опухоли и распределений; местные особенности опухоли рака желудка, таких как образование язвы, непроходимости и перфорации; особенности брюшины карциноматозом, такие как кровавые асцита, дискретные или сливающихся узелков на опухоли брюшины, сальник торт и кишечных препятствий; Метастазы в основных органах, таких как печень, надпочечники, поджелудочная железа и легкие.
Для лабораторных исследований, 5 мл крови собирали из ушной вены в день перед прививкой опухолевых клеток в качестве базовой линии, в день операции, и на д 8 после операции. Образцы были использованы для рутинных тестов периферической крови, функции печени и почек испытаний и биохимических тестов.
Статистический анализ
Первичной конечной точкой была общая выживаемость (OS) в каждой группе, определяется как временной интервал формы модели животных строительства до смерть животных по любой причине, включая прогресс рака. Вторичные конечные точки массы тела, биохимия, основные функции органов и серьезных побочных эффектов (SAE), которая была определена как сильная местная и /или системной инфекции или смерти вследствие процедуры.
В нашем предыдущем исследовании, чтобы построить эту модель животных , мы узнали, что медиана выживаемости этой желудочной модели ПК составляет около 3-х недель [19]. Таким образом, мы рассчитали размер выборки данного исследования на основе этой информации. Этот процесс был разработан, чтобы обнаружить, по меньшей мере, 30% абсолютное различие в OS. При статистической мощности 90% для выявления такой разницы на уровне значимости 5%, по крайней мере, 12 животных были необходимы в каждой группе. Принимая во внимание неожиданных событий во время проведения исследования, мы увеличили размер выборки до 14 животных в каждой группе. Категоризованные переменные в этих двух группах сравнивали с помощью теста хи-квадрат или точного критерия Фишера. Числовые данные были записаны непосредственно, а данные категории были записаны на различные категории. Метод Каплана-Мейера использовали для сравнения выживаемости, с помощью теста журнала ранга. Данные были проанализированы с помощью статистического пакета для социальных наук (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США), версия 13.0 с 2-сторонней P &
ЛТ; 0,05 как статистически значимые.
Результаты
гистопатологические характеристики ПК
была создана Кролик желудка модель рака РС у всех животных (100%, 42/42). Через девять дней после того, как опухолевых клеток прививки, множество мелких, твердых и прозрачных опухолевых узелков, разработанных на более сальником и типичного язвенного рака около 0,5 см в диаметре, сформированный на полости желудка. Не наблюдалось асцит. Не очевидно компьютер не был найден и в других регионах. Там не было никаких различий в тяжести ПК среди трех групп. Это может быть эквивалентно клинической стадии I карциноматоз брюшины по критериям Gilly [6].
Типичный язвенный рак с ПК наблюдалось в посмертном патологических осмотров кроликов в контрольной группе. Стенка желудка была полностью захвачена опухолью, чтобы создать язву рака, заключенная по конфлюэнтны узелки на большой сальник, образуя большой блок опухоли. Брюшной стенки и диафрагмы были полностью захвачена опухолью. Многие опухолевые узелки образуются на стенке кишечника, брыжейки и забрюшинного пространства. Кровавый асцит может быть более 100 мл. Все функции аналогичны характеристикам клиникопатологическими рака желудка с ПК у пациентов. Изменения веса
Body
Вес тела каждого животного регистрировали каждые 3 d. Не были обнаружены значительные различия в исходной массы тела 3-х групп до лечения. Периоперационная масса тела снизилась во всех группах из-за ночного голодания. В контрольной группе, масса тела восстанавливается, как только прием пищи было возобновлено, но опять постепенно уменьшается до конечной точки исследования. В 2-х группах лечения, послеоперационная массы тела значительно снизилась в течение первых 3 дней, после операции, а затем уменьшаются стало нежным наряду с увеличением потребления пищи в следующих 5 дней в 2-х группах лечения. После этого, масса тела постепенно снова снизился до конечной точки исследования в АСБ только группе, в то время как масса тела может быть сохранена или слегка увеличена для следующих 20 г в группе СОК + HIPEC и медленно понижали до конечной точки исследования (рисунок 2). Рисунок 2 изменения веса тела в 3-х группах кроликов. По сравнению с контролем и CRS, группы СОК + HIPEC испытали медленный потеря веса тела, хотя различия между 3 группами не достигли статистической значимости.
Изменения профиля крови
На базовой линии, в день операции и на 8-й день после операции, клеток периферической крови имеет значение, функции печени и почек тесты, а также параметры, биохимия все были сопоставимы (Таблица 1) .table 1 крови сдаточные испытания и биохимические результаты испытаний
<й>
<й>
Range (медиана)

<й>
Параметры

управления (п = 14)

CRS (п = 14)

CRS + HIPEC (п = 14)

P


периферической крови испытания
A <бр> 139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117) 62 ~
123 (100) 80 ~
103 (92)
NS

6,55 ~ 7,30 (6,77)
6,19 ~ 6,80 (6,77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (× 109 /L)
B
5,19 ~ 6,18 (5,76) 5,26
~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14)
NS
C
4.27 ~ 6.14 (5.26 )
2,26 ~ 5,76 (5,30) 3,97 ~
4,70 (4,34)
NS

4.0 ~ 10.1 (6.5)
7,4 ~ 9,9 (8,8) 4,2 ~
8.7 (4.7)
NS
WBC (× 109 /л)
B
6,5 ~ 11,3 (8,0)
4.8 ~ 10.3 (9.1)
7.1 ~ 9.4 (9.2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2)
3,2 ~ 8,3 (4,9)
10,0 ~ 8,3 (9,2) NS


1,3 ~ 3,8 (2,7 )
2,2 ~ 5,9 (4,5)
2,9 ~ 3,8 (3,2) NS

Neu (× 109 /л)
B
1,8 ~ 4,3 (3,8)
1.4 ~ 8,4 (3,6) 2,6 ~
3,8 (3,1) NS

C
1,1 ~ 4,8 (3,0)
0,7 ~ 4,1 (2,0)
4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS

169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267) 94 ~
415 (319)
NS
PLT (× 109 /л) <бр> B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324) 12
~ 59 (27) 36 ~
426 (231)
NS
функции печени
A
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35) 15
~ 24 (22)
NS
АСТ (U /L)
B
28 ~ 91 (75) 65
~ 72 (66) 36 ~
8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29) 14 ~
22 (20) 15 ~
19 (17)
NS

28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66) 36 ~
81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26) 16 ~
38 (26) 19 ~
89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50) 54 ~
90 (85) 71
~ 95 (83) <бр> NS

60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (г /л)
B
58 +0,0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8) 46,3
~ 63,7 (55,8) 50,2
~ 57,8 (54,0)
NS

37,3 ~ 41,2 (39,6)
36.6 ~ 41.8 (40.6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (г /л)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9) NS

C
34,6 ~ 38,9 (36,3) 26,4
~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS

23,4 ~ 35,8 (26,6) 24,8 ~
26,3 (25,7) 26,4
~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (г /л)
B
22.2 ~ 28.5 (25.5)
24,4 ~ 32,2 (27,3) <бр> 19,7 ~ 33,1 (25,2) NS

C
23.9 ~ 29.3 (26.5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19.5 ~ 25.0 (22.3)
NS

126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98) 45 ~
177 (86) 51 ~
133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80) 58 ~
114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
Почечные тесты функции

6,24 ~ 15,08 (+6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7,28 ~ 8,44 (8,16)
NS
АМК (ммоль /л)
B
8,83 ~ 14,77 (12,24)
0.59 ~ 16.64 (10.18)
6,82 ~ 14,94 (7,92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27) 5,33 ~
7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS

81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85,4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (мкмоль /л)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8) 85,8
~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4) NS

электролиты <бр> а
4,10 ~ 18,97 (+4,66)
3,52 ~ 4,72 (4,21)
3,99 ~ 10,97 (+4,30)
NS
K + (ммоль /л)
B
7.34 ~ 27,13 (10,44)
4,44 ~ 11,09 (+6,29)
4,34 ~ 12,29 (+4,74)
NS
C
5,14 ~ 5,91 (5,18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS

139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
Na + (ммоль /л)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4) 137,3
~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5) 132,9
~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS

99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5) <бр> 100,5 ~ 110,2 (102,1)
NS
Cl- (ммоль /л)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS
управлением
3.11 ~ 3,77 (3,39) 3,05 ~
3.18 (3.12) 3.18 ~
3,69 (3,63)
NS
Ca ++ (ммоль /л)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70) <бр> 3,41 ~ 3,96 (3,71) 3,32 ~
3,96 (3,66)
NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3,19 ~ 3,56 (3,45)
3.48 ~ 3.52 (3.50 )
NS
РБК: эритроциты; WBC: белые клетки крови; HGB: гемоглобин; Neu: кол-нейтрофилы; PLT: тромбоциты счетчики; ALT: аланинаминотрансфераза; АСТ: аспартатаминотрансферазы; A: На исходном уровне; B: В день операции; C: На D 8 после операции; TP: общий белок; ALB: альбумин; GLB: глобулин; АМК: в крови азота мочевины; Cr:. Креатинин
выживания
животных в контрольной группе не получали никакого активного хирургического лечения, и наблюдается только для естественной истории прогрессирования заболевания. Для животных в обоих CRS и CRS + групп HIPEC, полная циторедукции было достигнуто либо путем хирургической резекции или прижиганием для перитонеального карциноматозом, не оставляя наблюдаемых опухолевых узелков в брюшной полости. Сама опухоль желудка, однако, не был удален, но лечение с помощью инъекции абсолютного спирта. Медиана ОВ составила 24,0 г (95% ДИ 21,8 - 26,2 г) в контрольной группе, 25,0 г (95% ДИ 21,3 - 28,7 г) в группе СОК, и 40,0 г (95% ДИ 34,6 - 45,4 г) в АСБ + группа HIPEC (P
= 0,00, логарифмический ранговый). По сравнению с CRS только или контрольной группой, CRS + HIPEC может продлить ОС, по меньшей мере, 15 г (60%) (рисунок 3). Рисунок 3 Кривые Каплана-Мейера выживания для контроля, CRS в одиночку, и CRS + группы HIPEC. По сравнению с CRS только или контрольной группе, СВК + HIPEC может продлить ОС по крайней мере, 15 г (60%). (P
= 0,00, логарифмический ранговый)
Постмортальные патологические осмотры
эвтаназии проводили на умирающих кроликов путем инъекции передозировка 1% пентобарбиталнатрием через ушную вену. Более подробная информация о посмертных патологических экзаменов указана в таблице 2.Table 2 Результаты посмертного патологического исследования в 3-х группах *
<й>
Control ( п = 14)

CRS (п = 12) *

CRS + HIPEC (п = 13) §

P


язвенный желудка рак
100%
100%
100%
NA
Пилорических обструкции
100%
100%
100%
NA
Желудочный перфорация
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Большой сальник торт
100%
удалены
удалены
NA
Печень
метастазы 100%
96,7%
38,5%
P = 0.000
метастазы
0.0%
8,3%
53,8%
P = 0,000 <бр> Раковая диафрагма
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Верхний рак брюшной стенки
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Тонкий кишечник и усилитель; брыжейки высева
100%
100%
61,5%
P = 0,002
надпочечника метастазами
100%
100%
23,5%
P = 0,000
почки капсула вторжения
100%
75,0%
30,8%
P = 0.000
забрюшинного метастазы
100%
100%
76,9%
P = 0,038
тазового высева
100%
100%
69,2%
P = 0,009
Моча удержания
57,1%
75,0%
61,5%
P = 0,641

Кровавая Асцит
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* Два животных были исключены в группе СОК, в том числе 1 случай смерти из-за анестезии передозировки на d 9 и другой смерти из-за послеоперационного кровотечения на д 10.
§ Одно животное в CRS группа + HIPEC была исключена из-за анестезии смерти передозировка d 9.
NA: не применимо.
Тяжелые неблагоприятные события
SAE произошло в 0 животных в контрольной группе, 2 животных в CRS группе только в том числе 1 случай смерти из-за передозировки наркоза (ОС = 9 г), а другая смерть из-за послеоперационного кровотечения (OS = 10 г) и 3 животные в группе СОК + HIPEC в том числе 1 случай смерти из-за передозировки наркоза (ОС = 9 г) и 2 смерти в результате диареи 23 и 27 d после операции. Прямое сравнение валовой патологии на 27 г кролика в группе CRS (рис 4A) и кролика в CRS + HIPEC группы (рис 4В) показал существенные различия в степени тяжести ПК. Рисунок 4 На 27-й день, после смерти патологические осмотры кролика в группе CRS (2А) и кролика в группе СОК + HIPEC (2B). В группе СОК, широко распространенный рецидив PC был очевиден даже после sytoreductive хирургии. В группе СОК + HIPEC,
гипертермическая chemoperfusion значительно замедляется PC рецидивы. Обсуждение
Данное исследование предоставило новые доказательства в поддержку CRS + HIPEC для лечения желудка ПК. По сравнению с контрольной группой, и СВК одна группа, группа СОК + HIPEC может иметь дополнительный прирост выживаемости по крайней мере, 15 г (60%). В дополнение к такому значительному увеличение выживаемости, также наблюдались другие улучшения, в том числе веса тела, важностей PC, асцит, функции печени и почек, а также электролитов крови.
Это исследование также позволяет предположить, что в установленном желудка ПК, просто выполняя CRS может не приносит выгоду выживания. У животных в группе СОК имели медиану выживаемости 25 г, что не является статистически отличается от 24 г в контрольной группе.
ПК все чаще признается в качестве важной клинической проблемы и возрастающие усилия были направлены на исследования механизма и стратегии преодоления против этого заболевания. Клинические испытания в выбранной желудка или пациентов с колоректальным PC предоставили доказательства в пользу CRS + HIPEC для этих пациентов, и только фаза III проспективное рандомизированное исследование в больных колоректальным PC сообщили медианный преимущество выживаемости выигрыш в общей выживаемости 70% (22,4 месяцев группа CRS + HIPEC VS
12,6 месяцев с только стандартной паллиативной помощи) [22]. Обнадеживающие результаты по Yonemura [8] и Glehen [9] в желудочном PC представили более убедительные доказательства в поддержку этой комбинированной терапии модальность. Тем не менее, споры относительно полезности и ценности такого подхода остаются [23, 24]. Представляется маловероятным, что этот вопрос будет решен в ближайшее время в рандомизированных клинических испытаниях. Поэтому необходимо изучить модальности лечения в условиях эксперимента, в котором большинство искажающих факторов может быть хорошо контролируемой для более объективной оценки HIPEC.
В последние годы все большее количество животных моделей ПК интенсивно изучались , в том числе обнаженной модели мыши желудка ПК рака, построенной с помощью имплантации клеток рака желудка человека [25-28]; рак толстой кишки мыши модель ПК построена путем инъекции клеток рака толстой кишки в брюшную полость мышей линии Balb /C [29]; модели крысы карциномы толстой кишки ПК, построенные через инъекционные клетки карциномы толстой кишки CC531 в брюшную полость Wag /Rij крыс [15, 30-33] или путем инъекций клеток аденокарциномы толстой кишки сингенная (DHD /K12 /TRB) в брюшную полость бестимусной BD IX /крыс HansHsd [14, 18, 34, 35]; мышиной модели ксенотрансплантата PC аппендикулярного муцинозной аденокарциномы построены имплантацией Аппендикулярные новообразованиями человека в брюшную полость гомозиготных голых мышей [36]; мышь яичников модель рака ПК построена через инъекционное серозные или эпителиальные клетки рака яичников человека в брюшную полость мышей [37-39] или инъекционного мышиные эпителиальные клетки поверхности яичников (ID8 клетки) под яичников бурсы мышей C57BL6 [39].
по сравнению с маленькими моделями животных ПК, наша модель кролика желудка PC является первой большой животной моделью PC, больше подходит для сложных хирургических интервенционных исследований, таких как CRS + HIPEC. Кроме того, эта модель воспроизводит весь патологический процесс от первичного рака желудка к развитию ПК, напоминающее полное клинико-патологические особенности желудка ПК человека.
Насколько нам известно, было 3 докладов в литературе по эффективность CRS + HIPEC в экспериментальных животных моделях ПК. Klaver и др [34] использовали карциномы ободочной кишки модель PC крысы, чтобы проверить, является ли необходимым для выживаемости добавление HIPEC к СВК. Крысы были рандомизированы в 3 лечебные группы по 20 крыс в каждой, СВК в одиночку, СВК + HIPEC (митомицин 15 мг /м 2 при 42,0 ° С в течение 90 мин) и CRS + HIPEC (митомицин С 35 мг /м 2 при 42,0 ° С в течение 90 мин). CRS + HIPEC достигается значительный прирост выживаемости более чем на 120% (медианы выживаемости 43, 75 и 97 D, P &
ЛТ; 0,01). Пелз и др [15] использовали аналогичную крысиную модель ободочной карциномы PC исследовать HIPEC. После того, как 10 г опухолевых клеток при прививке, крысы были рандомизированы на 3 группы по 6 животных в каждой, контрольных, HIPEC (митомицин С 15 мг /м 2 при 40,5 - 41,5 ° С в течение 90 мин), и normathermic внутрибрюшинного химиотерапии ( митомицин С 10 мг /м 2 ф). Хотя исследование не сообщали о общей выживаемости, группа HIPEC даже имеют значительно меньший вес опухоли, меньше опухолевых узелков, снижение индекса рака и лучшую клиническую полную скорость реакции, по сравнению с контролем или лечения митомицином normathermic внутрибрюшинно в одиночку. В сходном исследовании на толстой кишки модели рака PC крысы, Raue и др [36] обнаружили, что только СВК + HIPEC с ММС 15 мг /м 2 при 41,2 - 42,3 ° С в течение 60 мин может привести к значительному уменьшению опухоли взвешивании и индекс ПК. Опять же это исследование не сообщила об общей выживаемости.
Выводы
В целом, это исследование на первой большой животной модели желудка ПК доказал, что CRS + HIPEC действительно может принести пользу выживания с приемлемой безопасности, предоставляя доказательства для поддержать эту стратегию комбинированного лечения для отобранных пациентов рака желудка с
ПК. Notes
Ли Тан, Ли-Мэй июня внесли одинаковый вклад в эту работу.
декларациях
Благодарности
при поддержке грантов, поддерживающих Новые стратегии для лечения перитонеального карциноматоз от Хубэй наук и технологическое бюро (2008BCC011, 2060402-542), Научный фонд творческих исследовательских групп Национального фонда естественных наук Китая (№ 20621502, 20921062), а также подготовки Национальный университет Student Innovation

• Ретроспектива с использованием целевого глубокого секвенирования показывает мутационные различия между же…
• Выражения и клинические значимостей С-MET, п-МЕТ и E2F-1 в карциномы желудка человека