chirurgia citoriduttiva e chemioterapia ipertermica intraperitoneale migliora la sopravvivenza del cancro gastrico con carcinosi peritoneale: evidenze da uno studio sperimentale

chirurgia citoriduttiva e chemioterapia ipertermica intraperitoneale migliora la sopravvivenza del cancro gastrico con carcinosi peritoneale: evidenze da uno studio sperimentale
Abstract
sfondo
chirurgia citoriduttiva (CRS) più chemioterapia ipertermica intraperitoneale (HIPEC) è stato considerato come un trattamento promettente modalità per cancro gastrico con carcinosi peritoneale (PC). Tuttavia, ci sono stati anche molti dibattiti riguardanti l'efficacia e la sicurezza di questo nuovo approccio. I risultati di studio sperimentale modello animale potrebbero contribuire a fornire informazioni attendibili. Questo studio è stato quello di valutare la sicurezza e l'efficacia di CRS + HIPEC per trattare il cancro gastrico con il PC in un modello di coniglio
. Metodi
cellule tumorali sono state iniettate VX2 nella sottomucosa gastrica di 42 maschi conigli New Zealand con un impianto laparotomica tecnica, per costruire il modello di coniglio di cancro gastrico con il PC. I conigli sono stati randomizzati in un gruppo di controllo (n = 14), CRS solo gruppo (n = 14) e CRS + gruppo HIPEC (n = 14). Il gruppo di controllo è stata osservata per il corso naturale della progressione della malattia. I trattamenti sono stati avviati il ​​giorno 9 dopo che le cellule tumorali inoculazione, compresa la rimozione massima di noduli tumorali in CRS gruppo solo, e CRS massime più heperthermic chemoperfusion intraperitoneale con docetaxel (10 mg /coniglio) e carboplatino (40 mg /coniglio) a 42.0 ± 0.5 ° C per 30 min in gruppo CRS + HIPEC. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari erano il peso corporeo, la biochimica, le principali funzioni degli organi e degli eventi avversi gravi (SAE).
Risultati
modello Coniglio di cancro gastrico con il PC è stato istituito con successo in tutti gli animali. Le caratteristiche clinico-patologiche del modello sono stati simili a PC gastrica umana. Il sistema operativo mediana è stata di 24,0 d (95% intervallo di confidenza 21,8-26,2 d) nel gruppo di controllo, 25,0 D (95% CI 21,3-28,7 d) nel gruppo CRS, e 40,0 D (95% CI 34,6-45,4 d) in CRS + gruppo HIPEC (P = 0.00
, log rank test). Rispetto a solo o il controllo CRS gruppo, CRS + HIPEC potrebbe estendere il sistema operativo di almeno il 15 d (60%). Al basale, il giorno dell'intervento e il giorno 8 dopo l'intervento chirurgico, le cellule del sangue periferico conti, le funzioni di fegato e reni, e parametri biochimici erano comparabili. SAE si è verificato in 0 animali nel gruppo di controllo, 2 animali in CRS solo gruppo compresa la morte 1 animale a causa di overdose di anestesia e un'altra morte a causa di emorragia post-operatoria, e 3 animali nel gruppo CRS + HIPEC compresa la morte 1 animale a causa di overdose di anestesia, e 2 animali morti a causa di diarrea 23 e 27 d dopo l'operazione.
Conclusioni
In questo modello di coniglio di cancro gastrico con il PC, CRS da soli non potrebbero portare beneficio mentre CRS + HIPEC con docetaxel e carboplatino potrebbe prolungare in modo significativo la sopravvivenza con accettabile sicurezza.
Sfondo
la progressione locoregionale del cancro gastrico provoca solitamente carcinomatosi peritoneale (PC), caratterizzato dalla presenza di noduli tumorali di varia dimensione, numero e distribuzione sulla superficie peritoneale e ascite maligna , con prognosi infausta [1-5]. I pazienti con gastrica PC faccia un esito triste, con una sopravvivenza mediana di circa 6 mesi [6].
Trattamenti attuali per tale PC sono la chemioterapia sistemica, miglior cura di sostegno e di terapia palliativa. Per far fronte a questo problema, una nuova modalità di trattamento chiamato chirurgia citoriduttiva (CRS) più chemioterapia ipertermica intraperitoneale (HIPEC) è stato sviluppato nel corso degli ultimi 3 decenni, prendendo i vantaggi di un intervento chirurgico per ridurre la massa tumorale visibile, e la chemioterapia ipertermica regionale per sradicare la micrometastasi [7-10]. Anche se molti studi clinici sono stati condotti per verificare e confermare l'efficacia di questo approccio di trattamento combinato, vi è una mancanza di prove di alta qualità da fase III randomizzati studi prospettici. Al fine di valutare più oggettivamente tale trattamento, è necessario studiare questa modalità di trattamento in condizioni sperimentali, in cui la maggior parte dei fattori confondenti potrebbero essere ben controllate. A questo proposito, adatti modelli animali di PC sono piattaforme indispensabili. I piccoli modelli animali di PC sono stati stabiliti, compresi i modelli del mouse e modelli di ratto [11-18]. Nella maggior parte di questi modelli animali, cellule tumorali vengono iniettate direttamente nel peritoneo, che provocherà diffusa PC a tempo debito. Tali modelli sono stati utilizzati per testare varie modalità di trattamento, tra CRS e HIPEC, da soli o in combinazione, producendo preziose informazioni sulla validità di differenti terapie. Le dimensioni del corpo piccolo e delicate condizioni emodinamiche sono fattori limitanti per gli interventi chirurgici complessi. Grandi modelli animali di PC potrebbe essere più adatto a vasta trattamento chirurgico. Pertanto, è necessario stabilire grande modello animale di PC da cancro gastrico per studi sperimentali per testare vasta CRS e HIPEC.
Nel nostro studio precedente [19], abbiamo stabilito un modello di coniglio stabile di cancro gastrico con il PC iniettando cellule tumorali VX2 nello strato sottomucosa dello stomaco. Il modello è caratterizzato dalla tipica cancro gastrico ulcerosa con il PC progressiva, che lo rende più adatto per gli studi interventistici chirurgici per valutare CRS e HIPEC contro PC gastrica.
Questo modello di coniglio di cancro gastrico con il PC ci ha fornito con la piattaforma adatta per valutare diversi approcci terapeutici contro PC. Questo studio è stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di CRS + HIPEC per il trattamento di questa grande modello animale di PC gastrico, in modo da fornire il supporto alle applicazioni cliniche
. Metodi
animali
Quaranta due maschi Nuovo conigli bianchi Zelanda, il peso corporeo tra 1.8-2.9 kg (mediana 2,0 kg), sono stati ottenuti da animali biosicurezza livello 3 Laboratorio presso il Centro Sperimentale di animali dell'Università di Wuhan (animale Studio Certificato SCXK 00.002.826). Gli animali sono stati alloggiati individualmente e consentito il libero accesso al cibo di laboratorio standard e acqua così come 12 ore di luce e di buio ciclo al giorno. Il protocollo di studio su animali è stato approvato dal Comitato di benessere degli animali del Centro.
Costruzione del modello di coniglio del carcinoma gastrico VX2 con PC
carcinoma Coniglio VX2 è stato utilizzato per stabilire cancro gastrico con il PC in questo studio. Gli animali sono stati anestetizzati ad orecchio vena iniezione di 1% di sodio pentobarbital (30 mg /kg). La pelle addominale è stato pulito e disinfettato. Le cellule tumorali sono state iniettate nello strato stomaco sottomucosa costruire modelli di coniglio di PC come precedentemente descritto [19]. In breve, una incisione mediana di 3 cm di lunghezza è stata fatta a cominciare 2 cm sotto il xifoidea e l'addome superiore era aperta. Lo stomaco è stato esposto, 0,1 ml di cellule tumorali (5 × 10 10 cellule fiala /L) è stato iniettato nello strato sottomucosa dello stomaco, attraverso lo strato sierosa e lo strato muscolare, il sito di iniezione è stato premuto per 1 min per mantenere le cellule tumorali iniettate in posizione, e l'addome è stato chiuso con un doppio strato 3-0 Vicryl sutura interrotta. Dopo l'inoculazione del tumore, Penicillina G alla dose di 100.000 UI /d è stato iniettato per via intramuscolare ogni animale per 3 d.
Randomizzazione e trattamento
Quando la costruzione modello animale è stato confermato successo il giorno 9 dopo il funzionamento, questi conigli erano randomizzati in 3 gruppi in base a un computer generato numero, 14 animali in ogni gruppo (Figura 1) a caso. Figura 1 Il protocollo di studio. Dopo la costruzione del modello di PC del cancro gastrico, 42 Nuova Zelanda conigli bianchi sono stati randomizzati in 3 gruppi con 14 conigli per gruppo, e gli effetti di CRS e CRS + HIPEC sono stati studiati. D, giorno; PC, carcinosi peritoneale; CRS, la chirurgia citoriduttiva; HIPEC, la chemioterapia ipertermica intraperitoneale.
È stata osservata Il gruppo di controllo per il corso naturale della progressione della malattia, senza alcun intervento. Compra di CRS gruppo solo, CRS è stata effettuata su d 9 dopo l'inoculazione di cellule tumorali. Conigli sono stati dati 1% sodio pentobarbital (30 mg /kg) per via endovenosa per l'anestesia. La pelle addominale è stato pulito e disinfettato. L'esplorazione addominale è stato eseguito attraverso una incisione mediana di 8 cm che iniziano lunga 1 cm sotto il xifoidea. Una volta che la parete addominale era aperta, valutazione dettagliata del PC è stata condotta in diverse regioni, tra cui il peritoneo parietale, peritoneo viscerale, l'omento, stomaco, fegato, milza, intestino tenue, colon, vescica e altri tessuti pelvici. Successivamente, massima CRS è stata eseguita tra cui un omentectomia di routine, e la rimozione ottimale dei noduli tumorali. I tumori non operabili sono stati cauterizzato. Il tumore gastrico sé, tuttavia, non è stato rimosso, ma trattata con iniezione di alcool assoluto. Dopo il completamento della CRS parete addominale è stata chiusa in 2 livelli utilizzando 3-0 Vicryl suture constinuous. Compra di CRS + gruppo HIPEC, massima CRS è stata eseguita su d 9 nello stesso modo come nel gruppo solo CRS, che è stato subito seguita da HIPEC appena prima della chiusura della cavità addominale. Aprire HIPEC è stata eseguita, in quanto questa tecnica aperta è stato creduto per fornire omogeneità termica ottimale e la diffusione spaziale [20, 21], con 250 ml di soluzione salina riscaldata contenente 10 mg di docetaxel (Wanle Pharmaceutical Co, Ltd Shenzhen, Cina.) E 40 mg di carboplatino (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Shandong, Cina.) per ogni animale. La cavità addominale è stato risciacquato due volte con 250 ml di soluzione salina normale preriscaldato a 42,0 ° C e perfusione tubo è stato posto in cavità pelvica appena prima HIPEC. L'apparecchiatura perfusione costituito da uno scambiatore di calore in miniatura e una pompa a rulli, permettendo perfusione con un flusso dinamico variabile 6 - 12 ml /min. Un catetere afflusso è stato inserito nella parte superiore dell'addome tra il epatica e la superficie diaframmatica e di un catetere di deflusso è stato posto al pavimento pelvico. La soluzione perfusione è stata riscaldata a 42,0 ± 0,5 ° C e infusa nella cavità peritoneale ad una velocità di 10 ml /min attraverso il tubo di afflusso introdotto dalla pompa automatica perfusione. La perfusione nella cavità peritoneale è stata agitata manualmente per far distribuzione spaziale uguali. La temperatura della soluzione perfusione peritoneale è stata mantenuta a 42,0 ± 0,5 ° C e monitorata usando un termometro in tempo reale. Il tempo totale HIPEC era 30 min, dopo di che è stata rimossa la soluzione perfusione nella cavità addominale.
Venti minuti prima dell'intervento chirurgico, 100 ml di 0,9% soluzione di NaCl con 1 g di polvere ceftriaxone, 2 ml di soluzione al 10% di cloruro di potassio e 20 ml di 50% soluzione di glucosio è stato somministrato per via endovenosa per la reidratazione, energia e sostenere controllo delle infezioni sia nel gruppo solo CRS e il gruppo CRS + HIPEC. Tale trattamento è stato continuato per 3 d. Osservazione
animali e monitoraggio decorso della malattia
Lo stato generale degli animali è stato tutti i giorni registrati in un modulo standard. Per gli studi patologici, l'eutanasia è stata eseguita su conigli per iniezione sovradosaggio di 1% di sodio pentobarbital attraverso la vena dell'orecchio. Post Mortem esami patologici inclusi patologia grave come la dimensione del tumore e le distribuzioni; caratteristiche del tumore locali del cancro gastrico, come la formazione di ulcere, l'ostruzione e perforazione; caratteristiche speciali di carcinosi peritoneale, come ascite sanguinose, noduli tumorali discreti o confluenti sul peritoneo, torta omento e ostruzioni intestinali; metastasi ai principali organi come il fegato, ghiandole surrenali, pancreas e polmoni. Compra di studi di laboratorio, 5 ml di sangue è stato raccolto dalla vena orecchio, il giorno prima che le cellule tumorali inoculazione come la linea di base, il giorno della chirurgia, e d 8 dopo l'intervento chirurgico. I campioni sono stati utilizzati per i test di routine funzioni di test del sangue periferico, fegato e reni e test biochimici
. Analisi statistica
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) in ciascun gruppo, definito come il tempo di forma intervallo di modello animale per la costruzione la morte degli animali a causa di qualsiasi causa, compresi i progressi del cancro. Gli endpoint secondari erano il peso corporeo, la biochimica, le principali funzioni di organo e eventi avversi gravi (SAE), che è stata definita come grave locale e /o sistemica infezione o morte a causa della procedura.
Nel nostro studio precedente per costruire questo modello animale , abbiamo appreso che la sopravvivenza mediana di questo modello PC gastrico è di circa 3 settimane [19]. Pertanto, abbiamo calcolato la dimensione del campione di questo studio base a queste informazioni. Questo studio è stato progettato per rilevare almeno una differenza assoluta del 30% in OS. Con una potenza statistica del 90% per rilevare tale differenza a livello di significatività del 5%, almeno 12 animali sono stati tenuti in ciascun gruppo. Prendendo in considerazione di eventi imprevisti durante l'esecuzione dello studio, abbiamo allargato la dimensione del campione a 14 animali in ciascun gruppo. variabili classificati in due gruppi sono stati confrontati con il test del chi quadro o il test esatto di Fisher. I dati numerici sono stati direttamente rilevati, ed i dati di categoria sono stati registrati in diverse categorie. Il metodo di Kaplan-Meier è stato utilizzato per confrontare la sopravvivenza, con log rank test. I dati sono stati analizzati utilizzando il pacchetto statistico per le Scienze Sociali (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), la versione 13.0 con 2 lati P
< 0.05 come statisticamente significative
. Risultati
caratteristiche istopatologiche di PC
Coniglio gastrico modello di cancro PC è stato istituito in tutti gli animali (100%, 42/42). Nove giorni dopo l'inoculazione delle cellule tumorali, molti piccoli, duri e trasparenti noduli tumorali sviluppate sulla omento, e cancro tipico ulcerosa circa 0,5 cm di diametro formano sul antro dello stomaco. Non è stata osservata ascite. Nessun PC evidente è stato trovato in altre regioni. Non ci sono state differenze nella gravità PC tra i tre gruppi. Questo potrebbe essere equivalente a stadio clinico mi è stato osservato carcinosi peritoneale da criteri Gilly [6].
Cancro ulcerosa tipica con PC nel campo della post mortem esami patologici di conigli in gruppo di controllo. La parete dello stomaco era completamente invasa dal tumore per creare ulcera cancro racchiuso da confluenti noduli sulla grande omento, formando un blocco grande tumore. La parete addominale e del diaframma sono stati completamente invase dal tumore. Molti noduli tumorali formati sulla parete intestinale, il mesentere e retroperitoneo. ascite sanguinosi potrebbero essere più di 100 ml. Tutte le caratteristiche sono simili alle caratteristiche clinico-patologiche del cancro gastrico con PC in pazienti. Variazioni di peso
corpo
Il peso di ciascun animale è stata registrata ogni 3 d. Nessuna differenza significativa è stata trovata nel peso corporeo iniziale di 3 gruppi prima del trattamento. il peso corporeo perioperatoria è diminuito in tutti i gruppi a causa del digiuno durante la notte. Nel gruppo di controllo, il peso corporeo recuperato dopo l'assunzione di cibo è stato ripreso ma ancora diminuito progressivamente fino alla fine dello studio. In 2 gruppi di trattamento, il peso corporeo post-operatoria è diminuito notevolmente durante il primo 3 d dopo l'intervento chirurgico, per poi diminuire divenne dolce insieme con la maggiore assunzione di cibo nel seguente 5 d in 2 gruppi di trattamento. Successivamente, il peso corporeo è diminuito progressivamente nuovo fino endpoint studio CRS gruppo solo, mentre il peso corporeo può essere mantenuta o leggermente aumentato per i seguenti 20 d nel gruppo CRS + HIPEC e diminuita lentamente fino endpoint studio (Figura 2). Figura 2 variazioni di peso del corpo in 3 gruppi di conigli. Rispetto al controllo e gruppi di CRS, gruppo CRS + HIPEC sperimentato lenta perdita di peso corporeo, anche se le differenze tra i 3 gruppi non hanno raggiunto la significatività statistica.
Cambiamenti nel profilo Sangue
Al basale, il giorno dell'intervento e sulla giorno 8 dopo l'intervento chirurgico, i test di globuli conta, funzionalità epatica e renale, periferiche e parametri biochimici sono stati tutti comparabili (Tabella 1) .table test di routine 1 del sangue ei risultati dei test biochimici


Range (mediana)

Parametri
di controllo (n = 14)
CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
sangue periferico test
A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92)
NS

a 6,55 ~ 7,30 (6,77)
6.19 ~ 6.80 (6.77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (× 109 /L)
B
5.19 ~ 6.18 (5.76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4,87 ~ 6,37 (6,14)
NS
C
4.27 ~ 6.14 (5.26 )
2.26 ~ 5.76 (5.30)
3.97 ~ 4.70 (4.34)
NS

a 4,0 ~ 10,1 (6,5)
7.4 ~ 9.9 (8.8)
4.2 ~ 8.7 (4.7)
NS
WBC (× 109 /L)
B
6.5 ~ 11.3 (8.0)
4,8 ~ 10,3 (9,1)
7.1 ~ 9.4 (9.2)
NS
C
7.7 ~ 18.2 (9.2)
3.2 ~ 8.3 (4.9)
10.0 ~ 8.3 (9.2)
NS

a 1.3 ~ 3.8 (2.7 )
2.2 ~ 5.9 (4.5)
2.9 ~ 3.8 (3.2)
NS
Neu (× 109 /L)
B
1.8 ~ 4.3 (3.8) 1.4
~ 8.4 (3.6)
2.6 ~ 3.8 (3.1)
NS
C
1.1 ~ 4.8 (3.0)
0.7 ~ 4.1 (2.0)
4.2 ~ 4.8 (4.5)
NS

a 169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319)
NS
PLT (× 109 /L)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
test di funzionalità epatica

a 15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35) 15
~ 24 (22)
NS
AST (U /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS

a 28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85)
71 ~ 95 (83)
NS

a 60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (g /l)
B
58 .0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8) 46,3
~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0)
NS

a 37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /l)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9)
NS
C
34,6 ~ 38,9 (36,3)
26,4 ~ 37,4 (30,9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS

a 23,4 ~ 35,8 (26,6)
24,8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (g /l)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2)
NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3)
NS
A
126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
test di funzionalità renale

a 6.24 ~ 15.08 (6,95)
6,47 ~ 7,68 (7,47) 7,28
~ 8.44 (8.16)
NS
BUN (mmol /L)
B
8.83 ~ 14.77 (12.24)
0.59 ~ 16.64 (10.18)
6.82 ~ 14.94 (7.92)
NS
C
5.45 ~ 6.45 (6.27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4.83 ~ 6.45 (5.64)
NS

a 81,0 ~ 121,2 (86,5)
80.6 ~ 99.2 ( 85,4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (mmol /L)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8) 85,8
~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4)
NS
elettroliti
Un
4.10 ~ 18.97 (4.66)
3.52 ~ 4.72 (4.21)
3.99 ~ 10.97 (4.30)
NS
K + (mmol /L)
B
7.34 ~ 27.13 (10.44)
4.44 ~ 11.09 (6,29)
4.34 ~ 12.29 (4.74)
NS
C
5.14 ~ 5.91 (5.18)
4.98 ~ 6.08 (5.14)
5.31 ~ 6.32 (5.82)
NS

a 139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
na + (mmol /L)
B
124.5 ~ 146.4 (140.4)
137,3 ~ 148,5 (141.65)
133,6 ~ 146.4 (141.1)
NS
C
133.2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS

a 99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100.5 ~ 110.2 (102.1)
NS
Cl- (mmol /L)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107,7 (101,1)
97.0 ~ 106.6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102.2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS

a 3.11 ~ 3.77 (3.39)
3.05 ~ 3.18 (3.12)
3.18 ~ 3.69 (3.63)
NS
Ca ++ (mmol /L)
B
2.80 ~ 4.04 (3.70)
3.41 ~ 3.96 (3.71)
3.32 ~ 3.96 (3.66)
NS
C
3.71 ~ 4.10 (3.80)
3.19 ~ 3.56 (3.45)
3.48 ~ 3.52 (3.50 )
NS
RBC: globuli rossi; WBC: globuli bianchi; HGB: l'emoglobina; Neu: contano neutrofili; PLT: piastrine conta; ALT: alanina transaminasi; AST: aspartato aminotransferasi; R: Al basale; B: Il giorno della chirurgia; C: Il D 8 dopo l'intervento chirurgico; TP: proteine ​​totali; ALB: l'albumina; GLB: globuline; BUN: azoto ureico nel sangue; Cr:. Creatinina
sopravvivenza
Gli animali del gruppo di controllo non ha ricevuto alcun trattamento chirurgico attiva, e osservata solo per la storia naturale della progressione della malattia. Per gli animali sia CRS e CRS + gruppi HIPEC, completa citoriduzione è stata ottenuta mediante resezione chirurgica o cauterizzazione per la carcinosi peritoneale, senza lasciare noduli tumorali osservabili nella cavità peritoneale. Il tumore gastrico sé, tuttavia, non è stato rimosso, ma trattata con iniezione di alcool assoluto. Il sistema operativo mediana è stata di 24,0 d (95% CI 21,8-26,2 d) nel gruppo di controllo, 25,0 D (95% CI 21,3-28,7 d) nel gruppo CRS, e 40,0 D (95% CI 34,6-45,4 d) in CRS + gruppo HIPEC (P = 0.00
, log rank test). Rispetto a solo o il controllo CRS gruppo CRS + HIPEC potrebbe estendersi OS di almeno 15 d (60%) (Figura 3). Figura 3 curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per il controllo, CRS da solo, e CRS + gruppi HIPEC. Rispetto a solo o il controllo CRS gruppo, CRS + HIPEC potrebbe estendere OS da almeno 15 d (60%). (P = 0.00
, log rank test)
Postmortem esami patologici
L'eutanasia è stata eseguita su conigli moribondi per iniezione dose eccessiva di 1% di sodio pentobarbital attraverso la vena orecchio. Informazioni dettagliate sugli esami patologici post-mortem è stato elencato nella tabella 2.Table 2 Risultati di post mortem studio patologico in 3 gruppi *

di controllo ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13) §
P
ulcerosa gastrica cancro
100%
100%
100%
NA
ostruzione pilorica
100%
100%
100%
NA
perforazione gastrica
28,6%
8,3%
8,3%
P = 0.246

Grande torta omento
100%
rimosso
rimosso
NA
Fegato
metastasi 100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
metastasi polmonari
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0.000
cancerose diaframma
100%
100%
53,8%
P = 0.000
Alto cancro parete addominale
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
tenue & mesentery semina
100%
100%
61,5%
P = 0,002
surrenali metastasi ghiandola
100%
100%
23,5%
P = 0.000
Kidney capsula invasione
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneo metastasi
100%
100%
76,9%
P = 0,038
pelvica semina
100%
100%
69,2%
P = 0,009
urina ritenzione
57,1%
75,0%
61,5%
P = 0,641

sanguinosa ascite
100%
100%
38,5%
P = 0.000
* Due animali sono stati esclusi in gruppo CRS, di cui 1 morte dovuta per overdose di anestesia su d 9 e un altro la morte a causa di emorragia post-operatoria sul d 10.
§ Un animale in CRS gruppo + HIPEC è stato escluso a causa di anestesia morte per overdose su d 9.
NA:. non applicabile
gravi eventi avversi
SAE si è verificato in 0 animali nel gruppo di controllo, 2 animali in CRS solo gruppo di cui 1 decesso per overdose di anestesia (OS = 9 d) e un altro la morte a causa di emorragia post-operatoria (OS = 10 d), e 3 animali in gruppo CRS + HIPEC cui 1 decesso per overdose di anestesia (OS = 9 d), e 2 decessi dovuti a diarrea 23 e 27 d dopo l'operazione. Un confronto diretto in patologia grave d 27 di un coniglio in gruppo CRS (Figura 4A) e un coniglio di gruppo CRS + HIPEC (Figura 4B) hanno mostrato significative differenze nella severità PC. Figura 4 Il giorno 27, gli esami post mortem patologiche di un coniglio in gruppo CRS (2A) e un coniglio di gruppo CRS + HIPEC (2B). Nel gruppo CRS, diffusa PC recidiva è stato evidente anche dopo l'intervento chirurgico sytoreductive. Nel gruppo CRS + HIPEC, chemoperfusion ipertermica significativamente ritardato PC recidiva
. Discussione
Questo studio ha fornito nuove prove a sostegno CRS + HIPEC per il trattamento di PC gastrica. Rispetto al gruppo di controllo e CRS solo gruppo, il gruppo CRS + HIPEC potrebbe avere un guadagno di sopravvivenza supplementare di almeno 15 d (60%). In aggiunta a tale beneficio significativo di sopravvivenza, sono anche stati osservati altri miglioramenti, tra cui il peso corporeo, livelli di gravità per PC, ascite, le funzioni di fegato e reni, e gli elettroliti nel sangue.
Questo studio suggerisce anche che in stabilita PC gastrica, semplicemente eseguendo CRS possono non portano beneficio di sopravvivenza. Gli animali del gruppo CRS hanno avuto una sopravvivenza mediana di 25 D, che non è statisticamente diverso da 24 d nel gruppo di controllo.
PC è stata sempre più riconosciuta come un importante problema clinico e aumentando gli sforzi sono stati dedicati ad indagare il meccanismo e strategie di coping contro questa malattia. Gli studi clinici in pazienti PC del colon-retto gastrica selezionato o hanno fornito prove a favore di CRS + HIPEC per questi pazienti, e l'unica fase III studio prospettico randomizzato in pazienti PC del colon-retto riportato un vantaggio di sopravvivenza mediana di guadagno del 70% in termini di sopravvivenza globale (22,4 mesi in il gruppo CRS + HIPEC VS
12,6 mesi con la sola cure palliative standard) [22]. I risultati incoraggianti di Yonemura [8] e [9] Glehen in gastrica PC fornito prove più convincenti a sostegno di questa modalità di trattamento combinato. Tuttavia, controversie riguardanti l'utilità e il valore di tale approccio rimangono [23, 24]. Sembra improbabile che questo problema verrà risolto a breve in studi clinici randomizzati. Pertanto, è necessario studiare la modalità di trattamento in condizioni sperimentali, in cui la maggior parte dei fattori confondenti potrebbero essere ben controllato per una valutazione più obiettiva del HIPEC.
Negli ultimi anni, il numero di modelli animali di PC aumentando hanno studiato intensamente , tra cui il modello nudo del mouse del PC cancro gastrico costruito impiantando cellule di cancro gastrico umano [25-28]; il mouse cancro al colon modello PC costruito iniettando cellule tumorali del colon nella cavità addominale di topi Balb /C [29]; modelli di ratto carcinoma del colon PC costruiti attraverso l'iniezione di cellule di carcinoma del colon CC531 nella cavità addominale di ratti Wag /Rij [15, 30-33] o iniezione di cellule di adenocarcinoma del colon singenici (DHD /K12 /TRb) nella cavità addominale di atimici BD IX /ratti HansHsd [14, 18, 34, 35]; murino modello di xenotrapianto PC di appendicolare adenocarcinoma mucinoso costruito mediante l'impianto di neoplasie appendicolare umani nella cavità peritoneale di topi nudi omozigoti [36]; topo ovarico modello di cancro PC costruito attraverso l'iniezione di cellule di cancro ovarico sieroso o epiteliali umane nella cavità addominale dei topi [37-39] o iniezione di cellule epiteliali di superficie ovarica murini (cellule ID8) sotto borsa ovarica di topi C57BL6 [39].
rispetto ai piccoli modelli animali di PC, il nostro modello di coniglio di PC gastrico è il primo modello animale di grandi dimensioni PC, più adatto a complessi studi interventistici chirurgici come CRS + HIPEC. Inoltre, questo modello riproduce l'intero processo patologico dal cancro gastrico primaria allo sviluppo di PC, simile alle caratteristiche complete clinico-patologiche del PC gastrico.
A nostra conoscenza, ci sono stati 3 segnalazioni in letteratura sulla efficacia dei CRS + HIPEC in modelli animali sperimentali di PC. Klaver et al [34] hanno utilizzato il modello del colon PC carcinoma del ratto per verificare se l'aggiunta di HIPEC di CRS è essenziale per la beneficio di sopravvivenza. I ratti sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento di 20 ratti ciascuno, CRS da solo, CRS + HIPEC (mitomicina 15 mg /m 2 a 42.0 ° C per 90 min) e CRS + HIPEC (mitomicina C 35 mg /m 2 a 42,0 ° C per 90 min). Il CRS + HIPEC raggiunto un guadagno significativo la sopravvivenza di oltre il 120% (la sopravvivenza mediana di 43, 75 e 97 d, P
< 0,01). Pelz et al [15] usate simili ratto del colon modello carcinoma PC per indagare HIPEC. Dopo 10 d di cellule tumorali inoculazione, i topi sono stati randomizzati in 3 gruppi di 6 animali ciascuno, di controllo, HIPEC (mitomicina C 15 mg /m 2 a 40,5-41,5 ° C per 90 min), e la chemioterapia intraperitoneale normathermic ( mitomicina C 10 mg /m 2 ip). Anche se lo studio non ha riportato la sopravvivenza globale, il gruppo ha avuto HIPEC peso del tumore significativamente più piccolo, un minor numero di noduli tumorali, diminuzione dell'indice del cancro e una migliore tasso di risposta completa clinica, rispetto al controllo o il trattamento mitomicina normathermic ip da solo. In uno studio simile su ratti colon modello di cancro PC, Raue et al [36] hanno scoperto che solo i CRS + HIPEC con MMC 15 mg /m 2 a 41,2-42,3 ° C per 60 minuti potrebbe tradursi in significativa riduzione del tumore pesare e l'indice PC. Anche in questo studio non ha riportato sulla sopravvivenza globale.
Conclusioni
In sintesi, questo studio sul primo grande modello animale di PC gastrico ha dimostrato che CRS + HIPEC potrebbe effettivamente portare beneficio di sopravvivenza con sicurezza accettabile, fornendo prove a sostenere questa strategia combinata per il trattamento di pazienti selezionati di cancro gastrico con PC
. Note
Li Tang, LIE-Jun Mei contribuito in maniera uguale a questo lavoro.
Dichiarazioni
Ringraziamenti
supportato da sovvenzioni a sostegno nuove strategie per trattare peritoneale carcinosi da Hubei Scienze e Tecnologia di presidenza (2008BCC011, 2.060.402-542), il Fondo Scienza for creative gruppi di ricerca della National Science Foundation naturale della Cina (n ° 20.621.502, 20.921.062), e la formazione National University Student Innovation

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