Citoreduktivni kirurgija plus hipertermični intraperitonealno kemoterapijo izboljša preživetje raka želodca s peritonealno karcinomatozo: dokazov iz eksperimentalne study

citoreduktivni kirurgijo plus hipertermični intraperitonealno kemoterapijo izboljša preživetje raka želodca s peritonealno karcinomatozo: dokazov iz eksperimentalne študije
Abstract
Ozadje
citoreduktivno kirurgija (CRS) plus hipertermični intraperitonealno kemoterapijo (HIPEC) je bila upoštevana kot obetaven način zdravljenja raka želodca s peritonealno karcinomatozo (PC). Vendar pa so tudi številne razprave o učinkovitosti in varnosti tega novega pristopa. Rezultati iz eksperimentalne študije modela živali lahko pomagajo zagotoviti zanesljive informacije. Ta študija je bil raziskati varnost in učinkovitost CRS + HIPEC za zdravljenje raka želodca z osebnim računalnikom v modelu zajec.
Metod
VX2 tumorske celice smo injicirali v želodčni submucosa 42 samcev novozelandskih zajcev uporabo laparotomic vsaditev tehniko, zgraditi zajec model raka želodca z računalnikom. Zajce smo naključno razdelili v kontrolni skupini (n = 14), CRS sama skupina (n = 14) in CRS + skupino HIPEC (n = 14). Kontrolna skupina je bila ugotovljena za naravni potek bolezni. Zdravljenja so se začela na dan 9. po tumorskih celic okužbi, vključno z maksimalno odstranitvi tumorja gomoljev v CRS samo skupini, in maksimalnih CRS plus heperthermic intraperitonealno chemoperfusion z docetakselom (10 mg /zajca) in karboplatin (40 mg /zajca) na 42,0 ± 0,5 ° C 30 min v skupini CRS + HIPEC. Primarni cilj študije je bilo celotno preživetje (OS). Sekundarni opazovani dogodki so bili telesno težo, biokemijo, glavne funkcije organov in resnih neželenih dogodkih (SAE).
Rezultati
Rabbit modelu raka želodca z računalnikom je bila uspešno vzpostavljena v vseh živali. Je clinicopathological značilnosti modela so bili podobni človeške želodčne računalnikom. Mediana OS je bila 24,0 d (95% interval zaupanja 21,8-26,2 d) v kontrolni skupini, 25,0 d (95% IZ 21,3-28,7 d) v skupini CRS, in 40,0 d (95% IZ 34,6-45,4 d) v CRS + skupina HIPEC (P
= 0,00, log rang test). V primerjavi z CRS edini ali kontrolno skupino, lahko CRS + HIPEC podaljša OS najmanj 15 d (60%). Na izhodišču, na dan operacije in 8. dan po operaciji, periferne celice krvnih, delovanje jeter in ledvic ter biokemični parametri so bili vsi primerljivi. SAE se je pojavila pri 0 živali v kontrolni skupini, 2 živali v CRS samo skupine, ki vključuje 1 živalskega smrti zaradi anestezije prevelikega odmerka in drugega smrti zaradi pooperativne krvavitve in 3 živali v skupini CRS + HIPEC vključno 1 živalskega smrti zaradi anestezije prevelikega odmerka, in 2 smrti živali zaradi driske 23. in 27. d po operaciji.
sklepe
V tem zajec modelu raka želodca z računalnikom, CRS sama ne bi mogla prinesti koristi, medtem ko bi CRS + HIPEC z docetakselom in karboplatin bistveno podaljša preživetje s sprejemljivo varnosti.
Ozadje
The lokalnoregionalno napredovanje raka želodca običajno za posledico peritonealne karcinomatozo (PC), označena s prisotnostjo tumorskih gomoljev različnih velikosti, števila in distribucijo na peritonealne površine, kakor tudi malignega ascitesa , z zelo slabo prognozo [1-5]. Bolniki z razjedo PC obrazu žalostna izidov, z mediano preživetje približno 6 mesecev [6].
Trenutni zdravljenje za take računalniku so sistemsko kemoterapijo, najboljše za nego podporo in paliativno zdravljenje. Da bi rešili ta problem, nov način zdravljenja se imenuje citoreduktivno operacijo (CRS) plus hipertermični intraperitonealen kemoterapijo (HIPEC) je bila razvita v zadnjih 3 desetletjih, ob prednosti operacijo za zmanjšanje vidne tumorjev, in regionalno hipertermični kemoterapijo za izkoreninjenje micrometastases [7-10]. Čeprav so bile številne klinične študije, opravljene za testiranje in potrditi učinkovitost tega pristopa kombiniranega zdravljenja, obstaja pomanjkanje visoko kakovostnih dokazov iz III randomiziranih prospektivnih študijah faze. Da bi bolj objektivno ocenjevanje takšno obravnavo, je treba preučiti to način zdravljenja pri eksperimentalnih pogojih, v katerih bi se večina zavajajočih dejavnikov dobro kontroliranih. V zvezi s tem so primerni živalski modeli računalnika so nepogrešljivi platforme. so bile določene majhne živalski modeli računalnika, vključno z modeli, miško in podganjih modelih [11-18]. V večini teh živalskih modelih so rakave celice vbrizgamo neposredno v potrebušnice, kar se bo odrazilo v široki PC pravočasno. Takšni modeli so bili uporabljeni za testiranje različne načine zdravljenja, vključno s CRS in HIPEC, bodisi samostojno ali v kombinaciji, proizvodnjo dragocene informacije o veljavnosti različnih terapij. Majhna velikost telesa in občutljivo hemodinamske pogoji so omejujoči dejavniki za zapletenih kirurških posegov. Veliki modeli živali iz računalnika lahko bolj primerna za ekstenzivno kirurško zdravljenje. Zato je treba vzpostaviti veliko živali model računalnika raka želodca za poskusne študije za testiranje obsežno CRS in HIPEC.
V naši prejšnji raziskavi [19], smo vzpostavili stabilno zajec model raka želodca z osebnim računalnikom z vbrizgavanjem rakave VX2 celice v Submukozno plast želodca. Model je značilna tipična ulcerozni raka želodca s postopnim PC, zaradi česar je bolj primeren za kirurške intervencijskih študij za ocenjujejo CRS in HIPEC proti želodčni računalniku.
Ta zajec model raka želodca pri nas je računalnik opremljen s primerno izhodišče za vrednotenje različnih terapevtskimi pristopi proti računalniku. Ta študija je bila zasnovana za oceno učinkovitosti in varnosti CRS + HIPEC za zdravljenje te velike živali modelu želodca računalnika, tako da zagotavlja podporo za klinično uporabo.
Metod
Živalski
Štirideset dve male New Slovenija bele kunce, telesna teža med 1.8-2.9 kg (mediana 2,0 kg), so bili pridobljeni iz živali biološki varnosti ravni 3 laboratorija na eksperimentalnem centru živali Wuhan University (študija živali Certifikat SCXK 00002826). Živali so bile vsaka svoj prostor in omogočiti prost dostop do standardne laboratorijske hrane in vode, kot tudi 12 ur svetlobe in temno cikel na dan. Protokol študija na živalih je odobril odbor za dobro počutje živali Centra.
Gradnja kunčjega modela raka VX2 želodca z osebnim računalnikom
je Rabbit VX2 karcinom, ki se uporablja za vzpostavitev raka želodca z osebnim računalnikom v tej študiji. Živali smo anestezirali z ušesno injekcijo vene od 1% pentobarbital natrijem (30 mg /kg). Koža trebuhu je očistiti in razkužiti. Tumorske celice smo injicirali v želodcu submucosa plasti za gradnjo zajec modelov računalnika, kot je prej [19] opisano. Na kratko, Sredinsko zareza 3 cm dolge bil vložen začenja 2 cm pod xyphoid in zgornji trebuh je bil odprt. Želodec bila izpostavljena, 0,1 ml tumorskih celic (5 x 10 10 viala celic /L) smo injicirali v Submukozno plast želodca skozi serozne plastjo in mišične plasti na mestu injiciranja je bila pritisnjena 1 minuto obdržati vbrizga tumorske celice na mestu, in trebuh je bil zaprt z dvojno plast 3-0 Vicryl prekinitve šivom. Po tumorja inokulaciji, penicilin G v odmerku 100.000 ie /d je intramuskularno injiciramo za vsako žival, za 3 dni.
Randomizacijo in zdravljenje
Ko živalski model konstrukcije je bila potrjena uspešni na dan 9. po operaciji, so bile te zajci razdeljenih v 3 skupine glede na računalniško generirane naključen številko 14 živali v vsaki skupini (slika 1). Slika 1 Študija protokol. Po izgradnji PC modelu raka želodca, je bilo 42 novozelandskih belih zajcev razdeljenih v 3 skupine s 14 kuncev na skupino, ter vplivov CRS CRS + HIPEC bile preiskane. D, dan; PC, peritonealna karcinomatozo; CRS, citoreduktivni kirurgija; HIPEC, hipertermični intraperitonealno kemoterapijo.
Kontrolna skupina je bila ugotovljena za naravni potek napredovanja bolezni, brez kakršnega koli posredovanja.
Za CRS sam skupino, je CRS izvedli na d 9 po tumorskih celic okužbi. Zajci so imele 1% pentobarbital natrijem (30 mg /kg), intravensko anestezijo. Koža trebuhu je očistiti in razkužiti. Raziskovanje v trebuhu je bila izvedena z vzdolžno incizijo 8 cm dolga, ki se začnejo 1 cm pod xyphoid. Ko je trebušna stena odprta, je podrobno vrednotenje računalnik izvaja v različnih regijah, vključno parietalnih peritonej, visceralne peritonej, je omentum, želodca, jeter, vranice, tankega črevesa, debelega črevesa, mehurja in druge medenične tkiv. Nato je bila največja CRS izvedli tudi rutinsko omentectomy in optimalno odstranjevanje tumorskih vozličev. Neizrezljivih tumorji so cauterized. Želodca tumor sam pa ni bil odstranjen, vendar obdelamo z vbrizganjem absolutni alkohol. Po zaključku CRS je trebušna stena zaprta 2 plasti z uporabo 3-0 Vicryl constinuous šivanje.
Za CRS + skupino HIPEC je maksimalno CRS izvedli na d 9 na enak način kot v samo skupino CRS, ki je bil takoj sledi HIPEC tik pred zaprtjem trebušne votline. Odpri HIPEC je bila izvedena, kot je bilo to odprto tehniko verjel, da zagotavljajo optimalno toplotno homogenost in prostorsko širjenje [20, 21], z 250 ml toplega fiziološke raztopine, ki vsebuje 10 mg docetaksela (Wanle Pharmaceutical Co, Ltd Shenzhen, Kitajska.) In 40 mg karboplatin (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Shandong, China.) za vsako žival. Votlina trebuhu smo dvakrat speremo s 250 ml normalnega fiziološko raztopino segreli do 42,0 ° C in perfuzije cev damo v medenične votline tik pred HIPEC. Oprema perfuzijo sestavljalo miniaturnega toplotnega izmenjevalnika in valjem črpalke, ki omogoča perfuzija s spremenljivo dinamičnim tokom 6 - 12 ml /min. Priliv katetra je bil v zgornjem delu trebuha med iztočno kateter jetrnih in diafragmalnega površine in je bil postavljen na medenično dno. Raztopino perfuzijo smo segrevali pri 42,0 ± 0,5 ° C in v peritonealni votlini s hitrostjo 10 ml /min skozi dovodno cev uvedena z avtomatskim perfuzijo črpalko. Perfuzijo v peritonealni votlini mešali ročno, da bi enake prostorske porazdelitve. Temperatura raztopine perfuzijo v peritonealno prostoru vzdržujemo pri 42,0 ± 0,5 ° C in nadzirati z uporabo termometra v realnem času. Skupni HIPEC čas je bil 30 minut, nakar smo odstranili raztopino perfuzijsko v trebušni votlini.
Dvajset minut pred kirurškim posegom, 100 ml 0,9% raztopine NaCl z 1 g ceftriaksona v prahu, 2 ml 10% raztopine kalijevega klorida in 20 ml 50% raztopine glukoze je infundirajte za rehidracijo, podporo energije in obvladovanje okužb v obeh samo skupino CRS in skupine CRS + HIPEC. Takšno zdravljenje nadaljevalo do 3 dni. Opazovanje
živali in spremljanje Seveda bolezen
splošnega stanja živali, se je vsak dan zabeležili v standardni obliki. Za patoloških študijah so evtanazija opravili na kuncih z vbrizganjem prevelikega 1% pentobarbital natrija skozi vene ušesa. Post mortem patološke preiskave vključeni bruto patologijo, kot so velikost tumorja in distribucije; Local ima tumor raka želodca kot nastanek razjede, obstrukcije in perforacije; posebnosti peritonealno karcinomatozo kot krvavih ascitesa, diskretni ali konfluentnih tumorskih vozlički na potrebušnice, omentum torto in črevesnih ovir; metastazami na glavnih organov, kot so jetra, nadledvične žleze, trebušno slinavko in pljuča.
Pri laboratorijskih raziskavah, 5 ml krvi je bilo pridelano iz vene ušesa na dan pred tumorskih celic inokulaciji kot izhodišča, na dan kirurškega posega, in d 8 po operaciji. Vzorci so bili uporabljeni za rutinske teste perifernih krvnih testov, jetra in ledvice funkcije in biokemičnih testov.
Statistična analiza
Primarni cilj študije je bilo celotno preživetje (OS) v vsaki skupini, ki je opredeljen kot časovni interval obliki živali modela konstrukcije z smrt živali zaradi kateregakoli vzroka, vključno z napredkom raka. Sekundarni opazovani dogodki so bili telesno težo, biokemijo, glavne funkcije organov in resnih neželenih dogodkih (SAE), ki je bila opredeljena kot huda lokalno in /ali sistemsko okužbo ali smrt zaradi postopka.
V naši prejšnji raziskavi za gradnjo tega modela živali smo izvedeli, da je mediana preživetja te želodca modela PC [19] približno 3 tedne. Zato smo izračunali velikost vzorca te študije na podlagi teh informacij. Ta poskus je bil zasnovan za odkrivanje vsaj 30% absolutno razliko v OS. S statistično močjo 90% za odkrivanje take razlike pri 5% stopnji značilnosti, so v vsaki skupini se zahteva najmanj 12 živali. Ob upoštevanju nepričakovanih dogodkov med izvajanjem študije, smo razširili velikost vzorca do 14 živali v vsaki skupini. Kategorizirani spremenljivke v obeh skupinah so se v primerjavi s hi-kvadrat testom ali Fisherjev test. Numerični podatki so bili neposredno zabeleži, in podatki kategorije so bile zabeležene v različne kategorije. Metoda Kaplan-Meier je bila uporabljena za primerjavo preživetje, s testom log ranga. Podatke smo analizirali s pomočjo statističnega paketa za družbene vede (SPSS Inc., Chicago, Illinois, ZDA), različica 13.0 z 2-stransko P
< 0.05 kot statistično pomembne.
Rezultati
histopatološke značilnosti računalnika
Rabbit želodčni rak PC model je bil sedež v vseh živali (100%, 42/42). Devet dni po tumorske celice okužbi, veliko majhnih, trdih in preglednih tumorskih vozlički, razvitih na večji omentum, in značilnem raka ulcerozni približno 0,5 cm v premeru oblikuje na antruma želodca. niso opazili ascites. Ni jasno, PC je bilo tudi v drugih regijah. Ni bilo razlike v strogosti PC med tremi skupinami. To bi se lahko enakovredno klinični fazi I je bilo opaziti peritonealno karcinomatozo po merilih GILLY [6].
Tipičen raka ulcerozni z osebnim računalnikom v obdukcijskih patoloških preiskav zajcev v kontrolni skupini. Stena želodca je popolnoma napadel tumor ustvariti raka razjedo s konfluentne gomoljev na večji omentum, ki tvorijo velik tumor blok oblečene. Trebušno steno in diafragme so popolnoma napadel tumorja. Veliko tumor vozlov, nastalih na črevesno steno, mezenterij in retroperitoneja. Bloody ascites je lahko več kot 100 ml. Vse funkcije so podobne clinicopathologic značilnosti raka želodca z računalnikom pri bolnikih. Spremembe teže
Body
telesna teža vsake živali je bil posnet vsake 3 d. Ni bilo bistvenih razlik v začetnem telesne teže 3 skupinami pred zdravljenjem. Perioperativne telesna teža zmanjšala v vseh skupinah, ker je čez noč posta. V kontrolni skupini je telesna teža predela, ko je vnos hrane nadaljevala ampak spet postopno zmanjšuje do študije. V obeh skupinah 2, pooperativna telesna teža znatno zmanjšala v prvih 3 dni po operaciji, nato pa zmanjševal, je postal nežen skupaj s povečanim vnosom hrane v naslednjem 5 d v 2 skupinah. Nato telesne teže postopoma ponovno znižala do končne študije v CRS samo skupini, medtem ko bi se telesne teže ohraniti ali rahlo povečala za naslednje 20 d v skupini CRS + HIPEC in počasi zmanjšala do končne študije (slika 2). Slika 2 Telesni spremembe teže v 3 skupinah kuncev. V primerjavi z nadzorom in CRS skupin, CRS + HIPEC skupina izkušenih nižjo izgubo telesne teže, čeprav so razlike med 3 skupine ni statistično pomembna.
Spremembe profil Blood
na izhodišču, na dan kirurškega posega in na 8. dan po operaciji, so celic periferne krvi grofje, delovanja jeter in ledvic testi in parametre, biokemija vsi primerljivi (Tabela 1) .table testi rutinsko 1 krvi in ​​rezultati biokemičnih testni


Doseg (mediana)

Parametri
Control (n = 14)

CRS (n = 14)
CRS + HIPEC (n = 14)
P
periferni krvni testi
A
139 ~ 156 (149)
129 ~ 139 (131)
124 ~ 141 (131)
NS
HGB (G /L)
B
112 ~ 130 (128 )
102 ~ 137 (121)
104 ~ 30 (126)
NS
C
78 ~ 135 (117)
62 ~ 123 (100)
80 ~ 103 (92)
NS

6,55 ~ 7,30 (6,77)
6.19 ~ 6.80 (6.77)
5,98 ~ 6,48 (6,29)
NS
RBC (x 109 /L)
B
5.19 ~ 6.18 (5.76)
5,26 ~ 6,54 (5,60)
4.87 ~ 6.37 (6.14)
NS
C
4.27 ~ 6.14 (5.26 )
2.26 ~ 5.76 (5.30)
3,97 ~ 4,70 (4,34)
NS

4,0 ~ 10,1 (6,5)
7,4 ~ 9,9 (8,8)
4,2 ~ 8.7 (4.7)
NS
WBC (x 109 /L)
B
6,5 ~ 11,3 (8,0)
4,8 ~ 10,3 (9,1)
7,1 ~ 9,4 (9,2)
NS
C
7,7 ~ 18,2 (9,2)
3,2 ~ 8,3 (4,9)
10,0 ~ 8,3 (9,2)
NS

1,3 ~ 3,8 (2,7 )
2,2 ~ 5,9 (4,5)
2,9 ~ 3,8 (3,2)
NS
Neu (x 109 /L)
B
1,8 ~ 4,3 (3,8)
1,4 ~ 8,4 (3,6)
2,6 ~ 3,8 (3,1)
NS
C
1,1 ~ 4,8 (3,0)
0,7 ~ 4,1 (2,0)
4,2 ~ 4,8 (4,5)
NS

169 ~ 385 (320)
158 ~ 410 (267)
94 ~ 415 (319)
NS
PLT (x 109 /L)
B
68 ~ 434 (231)
103 ~ 398 (232)
232 ~ 682 (360)
NS
C
302 ~ 663 (324)
12 ~ 59 (27)
36 ~ 426 (231)
NS
delovanja jeter testi
A
15 ~ 24 (22)
34 ~ 44 (35)
15 ~ 24 (22)
NS
AST (U /L)
B
28 ~ 91 (75)
65 ~ 72 (66)
36 ~ 8 (69)
NS
C
27 ~ 30 (29)
14 ~ 22 (20)
15 ~ 19 (17)
NS

28 ~ 43 (36 )
65 ~ 72 (66)
36 ~ 81 (69)
NS
ALT (U /L)
B
12 ~ 41 (26)
16 ~ 38 (26)
19 ~ 89 (29)
NS
C
42 ~ 131 (50)
54 ~ 90 (85)
71 ~ 95 (83)
NS

60,7 ~ 77,0 (66,1)
62,8 ~ 66,5 (66,0)
58,4 ~ 66,3 (63,8)
NS
TP (g /L)
B
58 0,0 ~ 69,9 (62,3)
56,5 ~ 69,6 (62,8)
53,2 ~ 71,5 (59,9)
NS
C
61,1 ~ 65,6 (62,8)
46.3 ~ 63,7 (55,8)
50,2 ~ 57,8 (54,0)
NS

37,3 ~ 41,2 (39,6)
36,6 ~ 41,8 (40,6)
32,0 ~ 41,2 (39,6)
NS
ALB (g /L)
B
35,0 ~ 41,4 (37,1)
31,3 ~ 39,8 (35,8)
32,5 ~ 38,4 (34,9)
NS
C
34.6 ~ 38.9 (36.3)
26.4 ~ 37.4 (30.9)
30,7 ~ 32,8 (31,8)
NS

23,4 ~ 35,8 (26,6)
24.8 ~ 26,3 (25,7)
26,4 ~ 32,6 (26,6)
NS
GLB (g /L)
B
22,2 ~ 28,5 (25,5)
24,4 ~ 32,2 (27,3)
19,7 ~ 33,1 (25,2)
NS
C
23,9 ~ 29,3 (26,5)
19,9 ~ 26,3 (24,9)
19,5 ~ 25,0 (22,3)
NS

126 ~ 190 (159)
127 ~ 248 (147)
159 ~ 186 (172)
NS
ALP (U /L)
B
78 ~ 145 (98)
45 ~ 177 (86)
51 ~ 133 (89)
NS
C
73 ~ 118 (80)
58 ~ 114 (79)
52 ~ 114 (83)
NS
ledvic funkcijski testi

6.24 ~ 15.08 (6.95)
6,47 ~ 7,68 (7,47)
7.28 ~ 8.44 (8.16)
Ns
BUN (mmol /L)
B
8.83 ~ 14.77 (12.24)
0,59 ~ 16.64 (10.18)
6.82 ~ 14.94 (7.92)
NS
C
5,45 ~ 6,45 (6,27)
5,33 ~ 7,07 (6,61)
4,83 ~ 6,45 (5,64)
NS

81,0 ~ 121,2 (86,5)
80,6 ~ 99,2 ( 85,4)
81,0 ~ 95,3 (83,7)
NS
Cr (mol /L)
B
75,0 ~ 99,0 (94,9)
70,4 ~ 107,4 (88,8)
85,8 ~ 97,8 (91,6)
NS
C
67,3 ~ 85,6 (75,7)
60,3 ~ 69,9 (62,2)
65,8 ~ 66,9 (66,4)
NS
elektrolitov
A
4.10 ~ 18.97 (4.66)
3,52 ~ 4,72 (4,21)
3.99 ~ 10.97 (4.30)
NS
K + (mmol /L)
B
7.34 ~ 27.13 (10.44)
4.44 ~ 11.09 (6.29)
4.34 ~ 12.29 (4.74)
NS
C
5.14 ~ 5.91 (5.18)
4,98 ~ 6,08 (5,14)
5,31 ~ 6,32 (5,82)
NS

139,1 ~ 148,7 (145,3)
142,8 ~ 148,8 (144,2)
142,2 ~ 145,3 (144,7)
NS
na + (mmol /L)
B
124,5 ~ 146,4 (140,4)
137,3 ~ 148,5 (141,65)
133,6 ~ 146,4 (141,1)
NS
C
133,2 ~ 138,7 (133,5)
132,9 ~ 138,9 (135,3)
133,8 ~ 134,3 (134,1)
NS

99,8 ~ 121,2 (102,6)
101,9 ~ 107,2 (103,5)
100,5 ~ 110.2 (102.1)
NS
Cl- (mmol /L)
B
94,6 ~ 103,9 (96,6)
96,6 ~ 107.7 (101.1)
97,0 ~ 106,6 ( 100,8)
NS
C
100,0 ~ 104,1 (103,7)
102,2 ~ 106,6 (104,7)
103,8 ~ 104,2 (104,0)
NS

3.11 ~ 3,77 (3,39)
3,05 ~ 3,18 (3,12)
3.18 ~ 3.69 (3.63)
NS
Ca ++ (mmol /L)
B
2,80 ~ 4,04 (3,70)
3,41 ~ 3,96 (3,71)
3,32 ~ 3,96 (3,66)
NS
C
3,71 ~ 4,10 (3,80)
3.19 ~ 3.56 (3.45)
3,48 ~ 3,52 (3,50 )
NS
RBC: rdeče krvne celice; WBC: bele krvne celice; HGB: hemoglobin; Neu: nevtrofilcev šteje; PLT: ploščice šteje; ALT: alanin-aminotransferaze; AST: aspartat aminotransferaza; A: Na izhodišču; B: Na dan posega; C: Na d 8 po operaciji; TP: skupne beljakovine; ALB: albumin; GLB: globulin; BUN: sečnina; Kr. Kreatinin
Survival
živali v kontrolni skupini, ni prejela nobene aktivne kirurško zdravljenje, in opazili samo za naravne zgodovine napredovanja bolezni. Za živali, tako v računalniškem sistemu rezervacij in CRS + HIPEC skupin, je bila popolna cytoreduction doseči s kirurško resekcijo ali izžiganjem za peritonealno karcinomatozo, tako da ni opaznih tumorske gomoljev v peritonealni votlini. Želodca tumor sam pa ni bil odstranjen, vendar obdelamo z vbrizganjem absolutni alkohol. Mediana OS je bila 24,0 d (95% IZ 21,8-26,2 d) v kontrolni skupini, 25,0 d (95% IZ 21,3-28,7 d) v skupini CRS, in 40,0 d (95% IZ 34,6-45,4 d) v CRS + HIPEC skupina (P
= 0,00, log rang test). V primerjavi z CRS edini ali kontrolno skupino, lahko CRS + HIPEC podaljša OS najmanj 15 d (60%) (slika 3). Slika 3 Kaplan-Meier krivulji preživetja za nadzor, CRS sami, in CRS + HIPEC skupine. V primerjavi z CRS edini ali kontrolno skupino, lahko CRS + HIPEC podaljša OS najmanj 15 d (60%). (P
= 0,00, log rang test)
Obdukcija patološke preiskave
evtanazijo je bila izvedena na umirajočih kunce z injekcijo prevelikega 1% pentobarbital natrija skozi vene ušesa. Podrobne informacije o Obdukcija patoloških preiskav je bil naveden v tabeli 2.Table 2 Rezultati po zakolu patološkega študije v 3 skupinah *

nadzor ( n = 14)
CRS (n = 12) *
CRS + HIPEC (n = 13), §
P
ulcerozni želodca rak
100%
100%
100%
NA
pilorično obstrukcija
100%
100%
100%
NA
želodca perforacija
28,6%
8,3%
8,3%
P
= 0,246
Večja omentum cake
100%
odstranitev pa
odstrani
NA
Jetra metastaze
100%
96,7%
38,5%
P = 0,000
pljučne metastaze
0,0%
8,3%
53,8%
P = 0,000
rakavih membrana
100%
100%
53,8%
P = 0,000
Zgornja rak trebušne stene
100%
100%
84,6%
P
= 0,128
Tanko črevo & mezenterije setev
100%
100%
61,5%
P = 0,002
nadledvično metastaze žleze
100%
100%
23,5%
P = 0,000
ledvice kapsula invazija
100%
75,0%
30,8%
P = 0,000
retroperitoneja metastaze
100%
100%
76,9%
P = 0,038
medenice sejanje
100%
100%
69,2%
P = 0,009
zadrževanje urina
57,1%
75,0%
61,5%
P
= 0.641
krvavih ascites
100%
100%
38,5%
P = 0,000
* Dve živali so izključili iz skupine CRS, vključno z 1 smrti zaradi za anestezijo prevelikega o d 9 in drugega smrt zaradi pooperativne krvavitve na d 10.
§ One živali v CRS + HIPEC skupina je bila izključena zaradi anestezije smrti zaradi prevelikega odmerka na d 9.
nA:. ne uporablja
Resni neželeni učinki
SAE pojavila pri 0 živali v kontrolni skupini, 2 živali v CRS samo skupine, vključno z 1 smrti zaradi anestezije prevelikega odmerka (OS = 9 d) in drugega smrti zaradi pooperativne krvavitve (OS = 10 d) in 3 živali v skupini CRS + HIPEC vključno 1 smrti zaradi anestezije prevelikega odmerka (OS = 9 d) in 2 smrti zaradi driske 23 in 27 d po operaciji. Neposredna primerjava bruto patologijo na d 27 zajec v skupini CRS (slika 4A) in zajec v skupini CRS + HIPEC (slika 4B) je pokazala pomembne razlike v PC resnosti. Slika 4 Na dan 27., post mortem patološke preglede zajec v skupini CRS (2A) in zajec v skupini CRS + HIPEC (2B). V skupini CRS, je bila razširjena PC ponovitev razvidno tudi po sytoreductive operaciji. V skupini CRS + HIPEC je hipertermični chemoperfusion bistveno upočasni PC ponovitev.
Razprava
Ta študija zagotovil nove dokaze v podporo CRS + HIPEC za zdravljenje želodčne računalnik. V primerjavi s kontrolno skupino in CRS sam skupini, se lahko skupina CRS + HIPEC še dodatno preživetja dobiček vsaj 15 d (60%). Poleg tega, da takšne pomembne koristi za preživetje, so opazili druge izboljšave, vključno s telesno težo, PC resnosti, ascites, funkcije jeter in ledvic, in krvnih elektrolitov.
Raziskava tudi kaže, da je sedež želodca PC, preprosto opravljanje CRS lahko ne prinašajo koristi preživetje. Živali v skupini CRS je bila mediana preživetja 25 d, ki se statistično ni razlikoval od 24 d v kontrolni skupini.
PC je vedno bolj priznana kot pomemben klinični problem in povečujejo prizadevanja so bila namenjena za preiskovanje mehanizem in obvladovanje strategij za boj proti tej bolezni. Klinična preskušanja pri izbranem želodca ali bolniki debelega PC so predložili dokaze v prid CRS + HIPEC pri teh bolnikih in edini faze III prospektivni randomizirani raziskavi v debelega bolnikov PC poročali mediano preživetje prednost 70% dobička v celotnem preživetju (22,4 mesecev skupina CRS + HIPEC VS
12,6 mesecev s samo standardno paliativne oskrbe) [22]. Spodbudni rezultati po Yonemura [8] in [9] Glehen v želodcu PC zagotoviti bolj prepričljivih dokazov v podporo tej kombinaciji način zdravljenja. Kljub temu, polemike glede uporabnost in vrednost takega pristopa ostajajo [23, 24]. Zdi se verjetno, da se bo to vprašanje kmalu rešeno v randomiziranih kliničnih preskušanjih. Zato je treba preučiti način zdravljenja pri eksperimentalnih pogojih, v katerih bi se večina zavajajočih dejavnikov dobro nadzorovano več objektivne ocene HIPEC.
V zadnjih letih se povečuje število živalskih modelih računalnika so intenzivno raziskovali , vključno z golim mišjem modelu želodca PC raka konstruirana vsaditev človeške želodčne rakave celice [25-28]; miš rak debelega črevesa podatkov PC zgrajena z vbrizgavanjem rakave celice kolona v trebušno votlino miši Balb /C [29]; Modeli rat karcinom kolona PC zgrajene z injicirajočimi CC531 debelega črevesa celic karcinoma v trebušno votlino Wag /rij podganah [15, 30-33] ali vbrizgavajo adenokarcinom celicah singenski na debelem črevesu (DHD /K12 /TRB) v trebušno votlino atimičnih BD IX /HansHsd podgane [14, 18, 34, 35]; glodalski ksenogenskega PC model appendiceal mucinozni adenokarcinoma konstruirana vsaditev človeških appendiceal neoplazme v peritonealno votlino homozigotnih golih miši [36]; miška jajčnikov rak PC model, izdelan z vbrizgavanjem človekovih serozni ali epitelijskih jajčniku rakave celice v trebušno votlino miši [37-39] ali z vbrizgavanjem mišje epitelijskih celic površine jajčnikov (ID8 celic) pod Bursa jajčnikov v C57BL6 miši [39].
v primerjavi z majhnimi modeli živali računalnikov, naš zajec model želodca PC je prva velika žival PC model bolj primeren za zahtevne kirurške intervencijskih študij, kot CRS + HIPEC. Poleg tega ta model povzema celoten patološkega procesa iz primarnega raka želodca k razvoju računalnika, ki spominja na celotno klinično-patoloških lastnosti človeške želodčne računalnika.
Po naših podatkih je bilo 3 poročila v literaturi o učinkovitost CRS + HIPEC v eksperimentalnih živalskih modelih računalnika. Klaver et al [34] uporabili podgane debelega karcinom PC model za preverjanje, ali je dodatek HIPEC za CRS bistvena za korist preživetja. Podgane so bili randomizirani v 3 terapevtskih skupin 20 podgan vsak, CRS sam, CRS + HIPEC (mitomicin 15 mg /m 2 pri 42,0 ° C za 90 minut) in CRS + HIPEC (mitomicina C 35 mg /m 2 pri 42,0 ° C za 90 min). CRS + HIPEC dosežen pomemben za preživetje dobiček v višini več kot 120% (mediano preživetje 43, 75 in 97 d, P
< 0,01). Pelz et al [15] uporabljajo podobne podgane debelega karcinom PC model za preiskavo HIPEC. Po 10 d tumorskih celic cepljenja, so bile podgane naključno razdelili v 3 skupine po 6 živali vsak, nadzora, HIPEC (mitomicin C 15 mg /m 2 na 40,5 - 41,5 ° C za 90 minut) in normathermic intraperitonealno kemoterapijo ( mitomicin C 10 mg /m 2 ip). Čeprav študija ni prijavilo skupno preživetje, se je skupina HIPEC ima bistveno manjšo maso tumorja, manj tumorskih vozličev, zmanjšal indeks raka in boljše klinične popoln odgovor, v primerjavi s kontrolo ali samo normathermic ip zdravljenje mitomicina. V podobni študiji pri podganah debelega črevesa modelu raka PC, Raue et al [36] je pokazala, da le CRS + HIPEC z MMC 15 mg /m 2 na 41,2 - 42,3 ° C za 60 minut, lahko povzroči znatno zmanjšanje tumorja tehtajo in indeks PC. Spet ta študija ni poročala o splošnem preživetju.
Sklepe
Če povzamemo, je ta študija na prvem velikem živalskega modela želodca PC dokazali, da lahko CRS + HIPEC dejansko prineslo koristi za preživetje s sprejemljivo varnost, ki zagotavljajo dokaze za podprejo to kombinirano strategijo za zdravljenje izbranih bolnikov z rakom želodca s PC.
Notes
Li Tang, Lie-Jun Mei prav tako prispevali k temu delu.
deklaracij
Zahvala
Podprto z donacijami, ki podpirajo nove strategije za zdravljenje peritonealno karcinomatozo od Hubei znanosti in tehnologijo urad (2008BCC011, 2060402-542), znanost sklad za ustvarjalne raziskovalne skupine National Natural Science Foundation Kitajske (št 20621502, 20921062), in usposabljanje National University Student Innovation

• Retrospektiva pregledu, ciljno globoko zaporedja razkriva mutacij razlike med gastroezofagealnem prehodu in želodčnih karcinomov
• Izrazi in klinične pomene v c-MET, p-MET in E2F-1 karcinoma človeške želodčne