Helicobacter pylori-infektion framkallad gastric cancer; avancera i gastric stamcellsforskning och de återstående utmaningar

Helicobacter pylori
infektion framkallad gastric cancer; avancera i gastric stamcellsforskning och de återstående utmaningarna Bild Sammanfattning
Helicobacter pylori
infektion är den största orsaken till magcancer, som förblir en viktig sjukvård utmaning. Senaste undersökning i gastric stamcell eller stamceller biologi har avslöjat värdefull information för att förstå den gastriska förnyelse och underhåll av homeostas körteln, de ger också ledtrådar för ytterligare definiera de mekanismer genom vilka magcancer kan härröra och framsteg. Lgr5, villin-promotor, TFF2-mRNA och Mist har nyligen identifierats som gastric stam /föregångarcellmarkörer; identifiering berikat vår förståelse av magsäckens stamcells patobiologi vid kronisk inflammation och metaplasi. Dessutom avancera i magcancer stamceller markörer såsom CD44, CD90, CD133, Musashi-1 avslöjar nya uppgifter om tumörcellbeteende och sjukdomsprogression inblandad för läkemedel. Men två viktiga frågor återstår att vara stora utmaningar för framtida utforskning; en är hur H. pylori
eller kronisk inflammation påverkar gastric stamcell eller deras stamceller, vilka ger upphov till mucus-, syra-, pepsinogen- och hormonutsöndrande cellinjer. En annan är hur bakteriell infektion eller inflammation inducerar onkogen transformation och fortplantar sig i tumörer. Fokus på samspelet mellan H. pylori hotell med gastric stam /progenitorceller och deras mikromiljö kommer att vara avgörande för att dechiffrera initiering och ursprung magcancer. Framtida studier inom dessa områden kommer att vara avgörande för att avslöja molekylära mekanismer för kronisk inflammation-medierad onkogen transformation och ger goda möjligheter att förebygga cancer och intervention. Vi granskar de senaste framstegen och diskutera den framtida forskningsinriktningar i dessa viktiga forskningsområden.
Nyckelord
Helicobacter pylori (H. pylori) Review Cancerstamceller Gastric epitelceller Epigenetik Inledning
Helicobacter pylori
, en mikroaerofil, spiralformad gramnegativ bakterie, koloniserade i människans mage, är den främsta orsaken till kronisk gastrit, magsår och mag maligniteter, inklusive gastric icke-cardia adenocarcinom och mucosal associerad lymfoid vävnad (MALT) lymfom [1]. Epidemiologiskt, H. pylori
infekterar hälften av världens befolkning, även om de flesta smittade personer har ingen klinisk presentation, kommer cirka 1% smittade människor utvecklas till magcancer [2]. Trots riklig mängd insatser för att utreda dess patogenes och värd-patogen interaktioner, de molekylära mekanismerna för hur H. pylori
infektion inducerar magcancer fortfarande dåligt kända.
Magcancer (GC) är den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död bland alla cancerformer, intill endast till lungcancer. Även förhållandet mellan H. pylori
infektion och magcancer har varit mycket väl etablerad, mekanismerna för hur tumör initiering och den tidiga utvecklingen förblir gäckande. Studier under de senaste årtiondena har föreslagit att stamceller spelar en central roll i initieringen av magcancer, och tumören kan härröra från benmärg härledda celler [3]. Det är dock oklart hur de ger upphov till tumörer efter inflammatorisk förolämpning eller bakteriell infektion; i detta arbete, vi kortfattat diskutera den aktuella utvecklingen och viktiga utmaningar för framtida forskning.
H. pylori
virulensfaktorer och värdcellsignalering i gastric epitelceller
Fyra viktiga virulensfaktorer har identifierats från H. pylori
(tabell 1),
inklusive cytotoxin associerat antigen A (CagA), cag-
patogenicitet ö (cag
PAI), vakuoliserande cytotoxin (VacA), och yttre membranproteiner (OMP). H. pylori CAG
PAI är en 40 kb region av H. pylori
genom som kodar cirka 30 gener, några av dem koda typ fyra sekretionssystemet (TFSS), vilka är nödvändiga för patogenes och ansvarar för leverans av CagA-protein och peptidoglykan (PGN) in i värdceller [4, 5]. H. pylori
CagA kodas av cagA
genen inom cag
PAI, har en molekylvikt omkring 120 till 145 kDa, inducerar multipla värdcell singaling [6]. VacA är en 88-kDa bakterieprotein och toxin, som kan genomgå begränsad proteolytisk klyvning för att ge två p33 och p55 subenheter. Större effekter av VacA omfattar orsakar värdcell vakuolisering, apoptos och hämning av celltillväxt [7]. OMP inklusive Hop (Helicobacter yttre membran poriner) och Hor (Hop-besläktade proteiner) grupper proteiner som omfattar 33 medlemmar, är deras funktioner i samband med ökad magslemhinnan inflammation och är nödvändiga för bakterier vidhäftning till epitelceller [8]. Infektion med CAG
PAI- och cagA-
positiva H. pylori
stammar är kopplat till ökad magsäckscancer risk [1, 2] .table en Major H. pylori virulensfaktorer och deras funktioner
Namn
Size /gener
Effekter i värdcellen
Referens
CagA
120-140 kDa
onkoproteinet, stör cell polaritet, multipel cell signalering
[6]
CAG
PAI Allt om 30 gener
typ VI-sekretionssystemet för CagA, PGN injektion, och NF-kB-aktivering
[4, 5]
protein VacA
88 kDa
vakuolisering, apoptos och hämning av celltillväxt
[7]
OMP
33 medlemmar
Inflammation och vidhäftning
[8]
CagA
cellgift-associerat antigen A; cagPAI cag
-pathogenicity ö; VacA
vakuoliserande cytotoxinet; PGN
peptidoglykan; OMP
yttre membranproteiner.
H. pylori
CagA och PGN injiceras i värdcellens cytoplasma efter sin anslutning till gastric epitelceller, och inducera CagA- och CAG
PAI-beroende effekter på epitelceller [4, 5]. Grunden för patogenes och kliniska presentationen är att H. pylori
virulensfaktorer aktivera flera intracellulära vägar i epitelceller, såsom mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK), NF-kB, aktivatorprotein (AP) -1, Wnt /p-catenin, signalomvandlare och aktivator av transkription 3 (STAT3) och fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K). Deras uttryck leder till ökad produktion av inflammatorisk cytokin, immuncellinfiltration, påverkar värdcell apoptos, proliferation och differentiering, slutligen resultera i klinisk presentation och epitelceller onkogen transformation [2, 9].
CagA specifika effekter inkluderar aktivering av Src-homologi 2-domän-innehållande tyrosin fosfatas (SHP-2), uppströms om Ras /Raf /Mek /Erk kaskad; avbrott i epitelceller barriärfunktion genom defosforylering av cortactin, Ezrin, associerar med ZO-1; och bindning till Par1 /Mark II komplex som skadar normal cellkontakt, cell polaritet, och epitelceller permeabilitet [6]. CagA aktiverar också nukleär faktor av aktiverade T-celler (NFAT) signalvägen, och interagerar med E-cadherin att avreglera β-catenin signalering, som inducerar nedströms gener β-catenin uttryck som CDX1 Mössor och främjar celltarmtransdifferentiering [10 Major CAG
PAI-beroende värd signalering]
. involvera införande av PGN i värdcellens cytoplasma och aktivera NF-kB genom Nod en signalering [4, 5]. Aktivering av NF-kB förmedlar expressionen av multipla gener involverade i H. pylori
-inducerade värdsvar, såsom uttryck av interleukin (IL) -6, -8. Dessutom nya studier tyder på H. pylori
infektion orsakar också epigenetiska förändringar i gastric epitelceller inkluderande DNA-metylering och histon ändringar [9]. Ytterligare undersökningar inom dessa områden kommer att leda till upptäckten av viktiga molekylära mekanismerna i bakterie inducerade magcancer.
Bakteriella värdfaktorer är involverade i magcancer i samband med H. pylori
infektion
Infektion med H. pylori
i möss och gerbiler, och infektion av H. felis
i möss resulterar i magen inflammation och så småningom leder till stegvisa histopatologiska förändringar presenteras som kronisk atrofisk gastrit, intestinal metaplasi, dysplasi, och magcancer [11-13 ]. Resultaten implicerade synergistiska interaktioner mellan Helicobacter
komponenter, inflammation och värdfaktorer för gastric cancer. Nyligen genomförda studier har börjat ta itu med enskilda bakteriella och värdkomponenter i patogenes.
H. pylori
CagA
H. pylori
CagA är en bakteriell onkoprotein och är tillräcklig för att generera magcancer ensam i möss. Transgena möss som överuttrycker bakterie CagA-proteinet ensamt inducerar flera maligniteter [14], inklusive gastric epitelial hyperplasi, hyperplastiska polyper, gastrointestinala karcinom, och hematologiska maligniteter. Mössen har inga tecken på magkatarr eller systemisk inflammation och cancer är cell autonoma. Dessa resultat visar direkt roll CagA i gastric tumörbildning, även om de detaljerade mekanismerna återstår att utforskas ytterligare.
Wnt /I ^-catenin och cyklooxygenas 2 vägar
H. pylori
infektion aktiverar Wnt /β-catenin och cyklooxygenas 2 (COX-2) /prostaglandin E (2) vägar som spelar en avgörande roll i gastric cancer. Det har varit känt att H. pylori
infektion inducerar β-catenin och P120 uttryck som förmedlar peroxisom proliferator-aktiverad receptor δ uttryck i gastric epitelceller, och främjar gastric epitelcellsproliferation dessa effekter har tillskrivits CAG
sekretionssystemet substrat CagA och peptidoglykan [15]. Aktivering av β-catenin reaktionsväg leder också till riktad transkriptionell uppreglering av gener som implicerats i karcinogenes, såsom NFAT signalering [10, 11].
Transgena möss som överuttrycker COX2 och Wnt1 varje ensamt inte producerar tumör, men tvär de två komponenterna för att generera K19-Wnt1 /C2mE möss, som uttrycker både COX2 och Wnt1, ge upphov till cancer i dessa möss. I magen av dessa möss är makrofager också rekryteras till magslemhinnan och främja tumörbildning [13, 16], vilket tyder på kombinerade åtgärder eller synergistiska effekter av COX2 och Wnt signaleringsvägar på cancerbildningsprocesser.
Inflammatoriska cytokiner
Infektion av H. pylori
också stör gastric homeostas och inducerar olika typer av produktion av inflammatoriska cytokiner inom lokal slemhinna, är komponenter såsom IL-1β, TNF-α och IL-10 genotyper associerade med ökad risk för att utveckla magcancer [ ,,,0],17-19]
. IL-1β är en proinflammatorisk cytokin involverad i inflammation och immunitet. IL-1-polymorfismer är associerade med ökad produktion av IL-1β och ökad risk för magcancer [19], IL-1β inhiberar också sekretion av magsyra. I transgena möss inducerar magen specifik uttryck IL-1β stegvis spontan gastric inflammation, metaplasi, dysplasi, och cancer. H.felis
infektion resulterar i en snabbare progression till gastric atrofi och cancer. Överexpression av IL-1β mobiliserar också myeloida härledda suppressorceller och inducerar NF-KB-aktivering samt dess nedströms gener IL-6, TNF-α-expression i dessa celler. Dessutom är tillräcklig IL-1β ensam att inducera gastrisk preneoplasia [17]; emellertid, är det inte klart mekanismerna för hur IL-1β överuttryck sig själv resulterar slutligen i onkogen transformation för närvarande.
Intressant andra inflammatoriska mediatorer kan utöva motsatta effekter. Ett exempel är IFN-γ, som produceras huvudsakligen av aktiverade T-celler, naturliga mördarceller och är en viktig mediator av medfödd och adaptiv immunitet. IFN-γ medierar svar på bakteriell infektion och autoimmun sjukdom, och fungerar som tumörsuppressor [18]. Hos möss, mage specifik uttryck av IFN-γ enbart har minimala effekter på magslemhinnan, men hämmar IL-1β- och H. felis
inducerad gastrit och neoplasi. Mekanismen har tillskrivits IFN-γ inhiberar gastrisk epitelcellproliferation, accelererar apoptos av gastriska T-lymfocyter och minskar produktionen av proinflammatoriska Th1 och Th17 cytokiner. Dessa effekter kan balansera epitelcellsproliferation, hindra inflammation, och i slutändan hämmar tumörbildning [18]. Därför störning av värdcell inflammatorisk cytokinproduktion deltar i gastrisk onkogenes.
Trefoil faktorer sälja The trefoil faktor familjeproteiner (TFF1, 2, 3), reglerar mukosal reparation och undertrycka tumörbildning i magen. TFF1 och TFF2 har nyligen identifierats att spela en avgörande roll i att motverka gastric cancer [20, 21]. Tff1
fungerar som en tumörsuppressorgen och dess brist leda till spontan magcancer i möss [21]. TFF2
brist möss visar bara subtila förändringar i slemhinnans proliferation; parietal cellaktivering presenteras som ökad syrautsöndring och ökad mottaglighet för NSAID skada. Genetiska ablation av TFF2
accelererar tumörtillväxt och främjar preneoplastiska lesioner i möss antrum [20]. I dessa möss, var obalans av hormon och cytokinproduktion noteras, med minskad gastrokine 1, 2-mRNA produktion och ökad Th1 svar minskade Th2-svar (IL-1α, β och interferon-γ, reducerade IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Både TFF1 och TFF2 uttryck ofta vilse i magcancer och avvikande promotor metylering har föreslagits vara en viktig mekanism. Intressant nog ökar H.felis
infektion förlusten av TFF1, och H. pylori
(SS1-stam) -infektion ökar TFF2
promotor metylering i möss, som resulterar i en lägre nivå av proteinuttryck [20, 21] . . Därför är dessa data visar skyddande effekter av TFF-proteiner och deras minskning främja gastric cancer
Tillsammans har de ovanstående system klart avancerade vår förståelse av den roll som H. pylori
eller värdfaktorer i gastric cancer; även om uppgifterna är ganska fragmentariska, kan de konvergerade och potentiellt påverka gastric stam- eller progenitorceller mot cancer. I själva verket har den roll som stam- eller stamfaderceller i dessa modellsystem precis börjat att uppskattas. Studier har nu flyttat till itu med tumörinitiering och malign transformation genom att fokusera på stamcell, mikromiljö, och rekrytering av olika progenitorceller som bidrar till tumörtillväxt, som kommer att diskuteras mer i detalj nedan.
Gastric stam- eller progenitorceller och deras markörer
gastric epitelceller som utgör funduskörtlar i slemhinnan är grop, parietala, nacke och zymogena celler, såväl som de progenitorceller. Två viktiga begränsningar i stamcellsforskningen är brist på in vitro
odlingssystem och brist på specifika markörer för olika stadier av stamceller. Nyligen genomförda studier börjar att identifiera dessa celler med musen genetik härstamning spåra analys, som är ett kraftfullt verktyg för karakterisering och validering av markörer stamceller och deras funktioner.
Ursprungliga konceptet av magcancer stamcells hypotes är att celler som ligger i näset regionen funduskörtlar den morfologiskt omogna cellen med mindre organoid, är multipotenta stamceller; de är ansvariga för att generera de fyra stora celltyper av funduskörtlar [22]. Dessa stamceller ger upphov till transitförstärkande (dotter /stamfader) celler, som kan differentiera till alla mogna celltyper. Under denna process, ättlingar härstammar från stamceller genomgå en komplicerad bipolär migrering från nacke /näs regionen flytta antingen uppåt eller nedåt. I mus magen, har alla tre typer av progenitorceller (prepit, preneck och preparietal celler) befunnits komma från multipotenta granul fria celler i näs region [22]. Emellertid har denna modell nyligen berikats med upptäckten av prolifererande villin-promotor och Lgr5-märkta celler (se nedan) vid basen och olika platser i pyloric körtlar, som uppvisar både självförnyelse och förmåga att generera alla differentierad epitel celltyper av pyloric körteln [23, 24]. Dessa observationer har öppnat nya vägar för att undersöka magsäcksstamcellsbiologi och patobiologi.
Genetisk Linage spårning märkt gastric stamceller
Flera nyligen identifierade gastric stam- eller progenitorceller markörer som använder genetisk Linage spåra teknik som anges i tabell 2.Table 2 gastric stamceller och progenitorceller markörer
Namn
Läge
Funktions
Referens
Lgr5
Antral, körtel bas att ge upphov till gastrisk enhet,
alla fyra typer av celler
[23]
villin-promotor
Antral, brickstödet ger upphov till gastrisk enhet, alla fyra typer av celler
[24]
TFF2 mRNA
Corpus, brickstödet
ge upphov till endast parietala, nacke och huvudceller
[27]
Mist1 (BHLHA15) Review Corpus, brickstödet
Chief cell för spem generation
[28]
Lgr5
leucinrik upprepningsinnehållande G-proteinkopplade receptor5 (Lgr5); Villin-promotor
villin-promotorn märkt stamceller; TFF2 mRNA
, trebladiga faktor två mRNA märkt stamceller; Mist1 (BHLHA15) Review, grundläggande helix-loop-helix familj, medlem A15 Lgr5.
Markerade gastric stamceller
Använda in vivo
Linage spåra analys, Barker och medarbetare [23] visar att Lgr5 ( leucinrika upprepad innehållande G-proteinkopplade receptorer 5, Gpr49) märkta celler är länge leve; uppehålla sig i brickstödet, morfologiskt omogna, med en stor kärnkrafts mot cytoplasma förhållande och begränsade organeller. Lgr5 är en Wnt målgen identifierats i koloncancercellinjer, och tarm kryptor. Det är nyligen identifierats som en ny stamcell markör för magen, tarmepitelet och hårsäcken [23].
I neonatala möss mage [23], Lgr5 uttrycks vid basen av corpus och pyloric körtlar, medan det i vuxna möss Lgr5 till övervägande del begränsad till basen av mogna pyloric körtlar. I motsats till den gemensamma koncept som stamceller är vilande, Lgr5 markerade celler, föröka sig snabbt och kan bygga upp hela funduskörtlar under en kort tid. Under in vitro
kultur, enda Lgr5 positiv cell effektivt genererade långlivade organoids liknar mogna pyloric epitel med självförnyande förmåga, arkitektur och cellkomposition.
Studera transkriptom av Lgr5 celler [23] visar totalt 153 ändrats gener uttryck i Lgr5 stamcell /dottercell befolkning, många är Wnt målgener, inklusive CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, indikerar kanoniska Wnt signaleringsaktivitet vid basen av pyloric körtlar. Flera enteroendocrine specifika gener, inklusive kromogranin A &. B, somatostatin, och Gastrin G, är mycket uppregleras i Lgr5 dotter cellpopulationen, vilket innebär snabb differentiering mot enteroendocrine härstamning
Lgr5 stamceller är också tumörbildande möss med deletion av APC genen, en essentiell Wnt signalering genen resulterade β-catenin uppreglering vid basen av pylorisk körtlar, och inom 2-3 veckor, kan dessa Lgr5 celler växer till mycket proliferativa, β-catenin-positiva adenom. Denna effekt är inte upptäcks i gastric corpus, vilket bekräftar frånvaron av Lgr5 i denna region [23].
På grund av dessa spännande upptäckter, är fördelningen av Lgr5 celler undersöks närmare i människans mage. Immunfärgning avslöjade omlokalisering av Lgr5 celler i olika stadier av magsjukdomar [25]. I icke-neoplastisk magslemhinnan är Lgr5 celler finns främst i slemhinnor halsregionen; under intestinal metaplasi, de lokaliseras vid kryptan bas; och i GC, Lgr5 celler är närvarande vid den luminala ytan, tumörcentrum och invasionen framsida. Fördelning av Lgr5 celler i tumör centrum och invasion framför GC korrelerar väl med tumörtillväxt och nodal spridning. Dessutom patienter med Lgr5 positiva GC har en kortare median överlevnad än patienter med Lgr5 negativa GC. Tumörvävnader från matstrupe, magsäck, lever, bukspottkörtel, tjocktarm och ändtarm alla visar betydligt fler Lgr5 celler och högre nivåer av Lgr5-mRNA-expression jämfört med icke-tumörvävnader [25].
Tillsammans dessa observationer hos möss och människa har dokumenterat att stamceller är mycket rörligare och mindre begränsad till de positioner som de var ursprungligen tankar. Dessutom Lgr5 märkta cancerceller kan föröka sig mot olika riktningar inne i slemhinnan, vilket tyder på en invasiv tillväxt egendom och innebär att de är avgörande för magcancer utveckling och progression. Ytterligare studier krävs för att förstå sina roller i gastric tumörbildning i synnerhet under kronisk H. pylori
infektion inställning. Intressant nog har den trend som redan inletts; pilot rapport har visat att H. pylori
infektion är associerad med ökad DNA-skada av Lgr5 positiva celler i mag cancerpatienter [26].
villin-promotorn märkt gastric stamceller
villin är en aktin-bindnings- protein, främst uttrycks i tarmluddet av intestinal epitel, spelar en nyckelroll i morfogenes av mikrovilli att bilda membran utsprång som ökar cellytan och innebär i cell absorption, utsöndring och vidhäftning. Villin uttrycks starkt i intestinal cell och i stort sett saknar från gastrisk epitelcell.
Lineage spåra studier bekräftar att villin-promotor märkta celler kan hittas i möss gastric epitel, de är vilande och lokalisera vid eller under isthmus i den nedre tredje del av pyloric körtlar och sällsynt i corpus [24]. Dessa celler ger upphov till flera gastric linjer av antral körtlar, inklusive yta grop cell (slemkörtelceller), enteroendocrine celler, och parietalceller. Dock är endogena villin proteinuttryck inte observerats i den gastriska epitel av dessa möss förmodligen på grund av genen strukturella störningar; Därför är det svårt att fastställa den exakta relationen mellan aktiva och vilande stamcellspopulationer. I likhet med Lgr5, villin-promotorn märkt stamceller befolkningen också frånvarande i corpus regionen och ange olika stamcellsbiologi i denna region i magen [24].
En viktig slutsats från denna eleganta arbete är att tvångs IFN-γ exponering i möss för att efterlikna inflammation orsakar anmärkningsvärd expansion av villin-promotor märkt cellpopulation i antral mucosa [24]. De markerade cellerna kan hittas för att lokalisera vid olika positioner i den nedre delen av körteln, mellan näs och körtel spets, och ligger på den motsatta sidan av brickstödet, vilket tyder på inflammation reglerar dessa cellproliferation och migration. När du använder CDX2 transgena möss, en modell inducerar intestinal metaplasi finner ingen signifikant förändring av både antalet celler och platser, blandar villin-promotor märkta celler ger inte upphov till metaplasi. Det skulle vara intressant att se om andra inflammatoriska mediatorer kan påverka dessa celler och ändra deras förstärkning och rörlighet samt.
Trefoil faktor två mRNA märkt gastric stam /progenitorceller
I funduskörtlar, slem hals celler lokalisera under näs regionen och express trefoil faktor familj 2-proteiner; men TFF2 mRNA-transkript är koncentrerade celler ovanför halsregionen i normal corpus slemhinna. Denna positionsförändring antyder att TFF2 mRNA-transkript-uttryckande celler (TTE) kan vara gastric progenitorceller och TFF2 mRNA-transkript kan vara en markör [27].
I oxyntic slemhinna [27], härstamning spårning visa att TFF2 mRNA märkta celler migrerar mot botten av packboxen, ge upphov till parietala, slemhinnor hals, och chief (zymogen) cellinjer, men inte enterochromaffin-like-cell. Surface slem celler inte härrör från TTE celler och avkomman av TTE linjen överlever inte längre än 200 dagar [27]. I motsats till corpus, i antrum, TTE celler verkar inte migrera, inte heller utgör någon typ av stam eller progenitorceller i distala magen, vilket tyder på TTE märkta celler endast är belägna i mag corpus. Men funktionella data saknas från denna studie är framtida studier krävs för att förstå sin roll i gastric förnyelse körtel och differentiering under inflammation.
Mist1
markerade gastric stam /progenitorceller
Mist1 (BHLHA15) är en transkriptionsfaktor, uttryckt i chief celler och är avgörande för chief cell basal lokalisering och underhåll. Den uttrycks vid basen av funduskörtlar och i celler belägna vid övergångszoner mellan halsen och basområdet med partiella hals-chief cellegenskaper [28].
Lineage spårning i akuta och kroniska oxyntic atrofi musmodeller med Mist1-uttryckande celler (med användning av kemisk L-635 behandling och H.felis
infektion) demonstrerar att chief cell kan ge upphov till hela spasmolytisk polypeptid-uttryck metaplasi (spem) härstamning. Spem är en nyligen uppskattat form av gastrointestinala metaplasi förutom intestinal metaplasi, spem få sitt namn på grund av att den uttrycker TFF2 (spasmolytisk polypeptid), även kallad pseudopyloric metaplasi eller slemhinnor metaplasi eller antralization av corpus [29]. Chief celler kan därför utgöra progenitorceller för metaplasi [28]. Förlust av parietalceller inducerar transdifferentiering av chefs cell i spem och denna metaplasi kan genomgå expansionen under påverkan av akut eller kronisk inflammation.
Gastric atrofi av corpus och kropp är förknippade med utvecklingen av spem, och spem är starkt förknippat med utveckling av magcancer liknar intestinal metaplasi. Både spem och intestinal metaplasi observeras i magen på gastric cancerpatienter. Spem besitter egenskaperna hos antral metaplasi och uttrycka TFF2 och MUC6, medan intestinal metaplasi visar tydliga härstamning egenskaper tolvfingertarmen av tarmar, med uttryck av TFF3 och Muc2 [28, 29]. För närvarande är det inte klart om magcancer kan uppstå från antingen en eller ingen av de båda typerna av metaplasi, framtida arbete är motiverade att utvärdera deras relation och roll spem i gastric cancer.
Förmodade gastric stamceller och cancerstammen cellmarkörer Idéer för kort sammanfattning, några rapporterade nyligen förmodade gastric stamceller och cancerstamcellsmarkörer är listade i tabell 3.Table 3 förmodade gastric stamcells och cancer stamceller markörer
Namn
Läge
självförnyelse
xenograft
Referens
CD44
körtel bas att sfär bildning
tumörframkallande
[32]
CD90
n /t
sfär bildning
tumörframkallande
[35]
CD133
körtel bas att ja
tumörframkallande
[38]
Musashi-1
antral,
näs /hals n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-Thr
näs regionen
n /t
n /t
[43]
CD
Kluster av differentiering; n /t
inte testat; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 fosforylerades vid specifik linker treonin.
Kluster av differentiering 44 (CD44) Review CD44 är en cellyta transmembranglykoprotein som fungerar som en receptor för extracellulära matriser, såsom hyaluronsyra, dess funktion innebär i cell-cellinteraktion, cellvidhäftning och migrering. CD44 är en känd nedströms mål av Wnt /β-catenin vägen och uttrycks i många typer av vävnader och fasta tumörer, såsom gastric, bukspottkörtel, koloncancer [30-33]. CD44 har en mängd olika splitsvarianter (CD44v) [30] och identifieras som en solid tumör stamceller markör i bröstcancer [31]. CD44-uttryckande celler har cancer stamceller (CSC) funktioner, inklusive; tumörframkallande, kan självförnyelse och generera fenotypiskt olika (blandade populationer av) icke tumörframkallande celler.
SCID (allvarlig kombinerad immunbrist) möss, CD44 positiva gastric cancerceller kan framkalla tumör [32], knockdown CD44 genom korta hårnål RNA minskar tumörbildning. Dessutom är dessa celler är resistenta mot kemoterapi eller radioterapi. I samma experiment, andra potentiella CSC markörer, såsom CD24, CD133, CD166, stadiespecifika embryonala antigen-1 (SSEA-1), och SSEA-4, eller sortering för sido population av celler inte visar något samband med tumörbildning in vitro
eller in vivo
[32]. Dessutom, de senaste rapporterna tyder på CD44, ADAM17 och annan förmodad stamcells markör, Musashi-1 coexpresses med stamcellsmarkörer Lgr5 i både normala och magcancer patientvävnader [25] Uttryck av CD44.
Varianter i gastric cancerpatienter såsom CD44v6 och CD44v9 är förknippade med utvecklingen av magcancer [30]. Expression av CD44v6 är också förknippat med lymfkörtelmetastaser, invasion och patologisk grad av tumören med avancerade stadier, patienter med CD44v6 positiva tumörer har en lägre överlevnadsgrad [34]. Cd44v9 uttrycks inte på gastric epitel av H. pylori
negativ individ, men är närvarande under H. pylori
infektion [30]. Dock om CD44-varianter kan tjäna som cancerstamcells beslutsfattare väntar på ytterligare undersökningar.
Kluster av differentiering 90 (CD90) Review CD90 (Thy-1) är ett cellyteglykoprotein, molekylvikt på 25-37 kDa . Hos möss är det uttrycks i tymocyter, neuron, T-celler; i human, är CD90 uttrycks i endotelial, glatt muskulatur, fibroblaster och en mängd av stamceller; inklusive benmärgs mesenchymala stamceller, lever stam /progenitorceller, hematopoetiska stamceller och keratinocytic stamceller [35, 36]. CD90 märkta cancerstamceller har identifierats från human levercancer, murin brösttumör och i kliniska gastrointestinala stromal tumörprover [36, 37].
CD90 är nyligen rapporterat att karakterisera CSC befolkningen i gastric primära tumörer [35]. I isolerade humana primära gastriska tumörceller, fungerar CD90 som en ytmarkör och kan anrikas under icke-vidhäftande, serumfritt och sfärbildande betingelser.

• Malignt melanom i magen presentera i en kvinna: ett fall report
• Angiotensin II-receptoruttryck och relation till Helicobacter pylori-infektion i magen av den mongoliska gerbil