Helicobacter pylori infekcie vyvolané rakovinu žalúdka; pokročiť v žalúdku výskumu kmeňových buniek a zostávajúce výzvy

Helicobacter pylori
infekcia vyvolaná rakovinu žalúdka; pokročiť v žalúdku výskumu kmeňových buniek a zostávajúce výzvy
Abstrakt
Helicobacter pylori
infekcie je hlavnou príčinou rakoviny žalúdka, ktorá zostáva dôležitou úlohou starostlivosti o zdravie. Nedávne vyšetrovanie v žalúdku kmeňových buniek alebo progenitorov biológie odkryl cenné informácie pre pochopenie obnovu žalúdočné žľazy a udržiavanie homeostázy, ale tiež poskytnúť vodítka pre ďalšie definovanie mechanizmov, ktorými môže rakovina žalúdka pochádzajú a pokroku. Lgr5, Villino, promótor, TFF2-mRNA a Mist poslednej dobe boli identifikované ako žalúdočné kmeňových /progenitorových buniek markery; ich identifikácia obohatil naše chápanie toho, žalúdočné kmeňových buniek patobiologii pri chronickom zápale a metaplázia. Okrem toho pokročiť v žalúdku nádorových kmeňových buniek markery ako CD44, CD90, CD133, Musashi-1 odhaliť nové informácie o správaní nádorových buniek a progresie ochorenia, ktorej sa za liečiv. Avšak dve zásadné otázky zostávajú mať značné výziev pre budúcu prieskum; jeden je, ako H. pylori
alebo chronický zápal postihuje žalúdočné kmeňovú bunku alebo ich predkov, ktoré vedú k mucus-, viazač kyseliny, pepsinogen- a hormón-vylučovať bunky línií. Ďalším z nich je, ako bakteriálne infekcie alebo zápalu indukuje onkogénne transformáciu a šíri sa do nádorov. Zamerajte sa na interakciách H. pylori
s žalúdočnej kmeňových /progenitorových buniek a ich mikroprostredie bude hrať dešifrovať začatia a pôvod vzniku rakoviny žalúdka. Budúce štúdie v týchto oblastiach bude mať zásadný význam odhaliť molekulárne mechanizmy chronického zápalu sprostredkovanú onkogénne transformácie a poskytujú možnosti pre prevenciu a intervenciu rakoviny. Kontrolujeme nedávny pokrok a diskutovať o budúcom smerovanie výskumu v týchto dôležitých oblastiach výskumu.
Kľúčové
Helicobacter pylori (H. pylori)
nádorových kmeňových buniek žalúdočnej epitelové bunky Epigenetics Úvod
Helicobacter pylori
, je mikroaerofilní, špirálovitá gramnegatívne baktérie, kolonizovaná v ľudskom žalúdku, je hlavnou príčinou chronickej gastritídy, žalúdočných vredov a žalúdočných malignít vrátane žalúdka non-kardio adenokarcinómu a slizničnej-lymfóm asociovaný s lymfoidné tkanív (MALT) lymfómu [1]. Epidemiologicky, H. pylori
infikuje polovicu svetovej populácie, hoci väčšina infikovaných osôb nemá klinické prejavy, bude približne 1% infikovaných ľudí vyvinúť v rakovinu žalúdka [2]. Napriek dostatočné množstvo úsilia pri vyšetrovaní jeho patogenéze a hostiteľ-patogén interakcie, molekulárne mechanizmy, ako H. pylori
infekcie vyvoláva rakovinu žalúdka sú zatiaľ nejasné.
Rakovinou žalúdka (GC) je druhou najčastejšou príčinou rakoviny súvisiace smrť u všetkých typov rakoviny, vedľa len na rakovinu pľúc. Hoci vzťah medzi H. pylori
infekcie a rakovina žalúdka bol veľmi dobre zavedená, mechanizmy, ako iniciácii nádoru a raný vývoj stále uniká. Štúdia v posledných desaťročiach sa domnievajú, že kmeňové bunky hrajú kľúčovú rolu v iniciácii karcinómov žalúdka, a nádor môže pochádzať z buniek kostnej drene odvodené [3]. Avšak, to nie je jasné, ako vedú k nádorom po zápalové urážky alebo bakteriálnu infekciu; V tejto práci sme stručne diskutovať súčasný pokrok a dôležité výzvy pre budúci výskum.
H. pylori
virulencie faktory a hostiteľskú bunku signalizačné v žalúdočných buniek epitelu
Štyri hlavné faktory virulencie boli identifikované z H. pylori
(tabuľka 1), vrátane
cytotoxin asociovaných antigénu a (ČAGA), cag-
patogenity ostrova (CAG
PAI), vacuolating cytotoxin (krava), a vonkajšie membránové proteíny (OMPs). H. pylori CAG
PAI je 40 kb región H. pylori
genómu, ktorý kóduje asi 30 génov, z ktorých niektoré kódujú Druh byt vylučovací systém (TFSS), ktoré sú dôležité pre patogenéze a sú zodpovedné za poskytovanie ČAGA proteín a peptidoglykánu (PGN) do hostiteľských buniek [4, 5]. H. pylori
ČAGA je kódovaný génom ČAGA
v CAG
PAI, má molekulovú hmotnosť okolo 120-145 kDa, indukuje viac hostiteľskej bunky singaling [6]. Vaca je 88-kDa proteín bakteriálne a toxín, ktorý môže podstúpiť obmedzené proteolytické štiepenie za účelom získania dvoch P33 a P55 podjednotky. Hlavné účinky Vaca patrí spôsobujúce bunkovú vakuolizácii hostiteľa, apoptózy a inhibíciu bunkovej proliferácie [7]. OMPs vrátane Hop (Helicobacter vonkajších membránových pórov) a Hôr (Hop súvisiacich s proteínmi) skupiny proteínov, ktoré obsahujú 33 členov, ich funkcie sú spojené so zvýšenou žalúdočnej sliznice zápalom a sú nevyhnutné pre baktérie adhéziu k epitelových buniek [8]. Infekcia bunda
PAI- a cagA-
pozitívny H. pylori
kmeňov súvisí so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka [1, 2] .Table 1 Major H. pylori faktory virulencie a ich funkcie Fotogaléria Meno
Size /gény
Účinky v hostiteľskej bunke Logo Microton: referencie
ČAGA
120-140 kDa
onkoproteínov, narušujú bunkovú polaritu, roztrúsená bunkovej signalizácie
[6]
bunda
PAI
asi 30 génov
Typ sekrécie VI systém pre ČAGA, vstrekovanie PGN a NF-kB aktivácia
[4, 5]
Vaca
88 kDa proteín
vakuolizácia, apoptózu a inhibuje proliferáciu buniek
[7]
OMPs
33 členov
zápal a priľnavosť
[8]
ČAGA
cytotoxin asociovaných antigénov A; cagPAI bunda
-pathogenicity ostrov; Krava
vacuolating cytotoxin; PGN
peptidoglycan; OMPs
vonkajšie membránové proteíny.
H. pylori
ČAGA a PGN sú injikované do cytoplazmy hostiteľskej bunky po jeho lipnutie na žalúdočných epiteliálnych buniek a indukujú CagA- a CAG
PAI-závislé účinky na epitelové bunky [4, 5]. Základom pre patogenéze a klinický obraz je, že H. pylori
virulentné faktory aktivujú viac intracelulárnych dráh v epiteliálnych bunkách, ako sú napríklad mitogénom aktivovaných proteín kináz (MAPK), NF-kB, aktivátor proteín (AP) -1, Wnt /beta-katenin, prevodník signálu a aktivátor transkripcie 3 (STAT3) a fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3K). Ich expresia vedie k zvýšeniu produkcie zápalových cytokínov, imunitný infiltráciou buniek, ktoré ovplyvňujú hostiteľskej bunky apoptózy, proliferácie a diferenciácie, nakoniec za následok klinicky a epiteliálnych buniek onkogénnu transformácie [2, 9].
ČAGA špecifické účinky zahŕňajú aktiváciu Src-homology 2 doménu obsahujúce tyrozín fosfatázy (SHP-2), pred Ras /Raf /Mek /Erk kaskády; Narušenie epitelové bunkové funkcie bariéry prostredníctvom defosforylácie cortactin, Ezrin, stýkať s ZO-1; a väzba na par1 /markie komplexu, ktorý poškodiť normálne kontakt bunky, bunkové polarity a priepustnosť epitelové bunky [6]. ČAGA tiež aktivuje nukleárny faktor aktivovaných T-buniek (NFAT) signálne dráhy, a interaguje s E-cadherinu deregulácie β-katenin, ktoré indukuje β-katenin downstream génov, ako je výraz CDX1 stroje a podporuje bunkovú črevnú transdiferenciaci [10 ].
Major CAG
PAI závislé na hostiteľskej signalizácia zahŕňať zavedenie PGN do bunkovej cytoplazme hostiteľskej a aktiváciu NF-kB prostredníctvom Nod 1 signalizácia [4, 5]. Aktivácia NF-kB sprostredkováva expresiu mnohých génov podieľajúcich sa na H. pylori
indukované reakcie hostiteľa, ako je napríklad expresia interleukínu (IL) -6, -8. Navyše nedávne štúdie ukazujú, H. pylori infekcie
tiež pôsobiť epigenetické zmeny v žalúdočných epiteliálnych buniek vrátane metyláciou DNA a modifikácie histónov [9]. Ďalšie vyšetrovanie v týchto oblastiach povedie k objavu významných molekulárnych mechanizmov v baktérie-indukovanej rakoviny žalúdka.
Bakteriálna a hostiteľskej faktory zapojené do žalúdka rakoviny súvisiace s infekciou Helicobacter pylori
Infekcia H. pylori
u myší a pieskomilov a infekcie H. felis
vo výsledkoch myší zápalu žalúdka a nakoniec vedie k postupným histopatologických zmien predložených ako je chronická atrofická gastritída, črevné metaplázia, dysplázia a adenokarcinómom žalúdka [11-13 ]. Výsledky zapliesť synergické interakcie medzi Helicobacter
komponenty, zápal a hostiteľskými faktory žalúdočnej rakoviny. Nedávne štúdie začali riešiť jednotlivé bakteriálne a hostiteľskej zložky v patogenéze.
H. pylori
ČAGA
H. pylori
ČAGA je bakteriálna onkoproteínov a sú dostatočné pre generovanie rakovinu žalúdka sám u myší. Transgénne myši exprimujúce bakteriálne ČAGA bielkovina sama vyvolať viac malignít [14], vrátane žalúdočné epiteliálne hyperplázia, hyperplastických polypov, gastrointestinálne karcinómov a hematologických malignít. Myši nemajú žiadne príznaky žalúdočnej sliznice alebo systémového zápalu a rakoviny sú mobilné autonómne. Tieto výsledky priamo ukazujú rolu ČAGA v žalúdku vzniku nádorov, hoci sa mechanizmy ich fungovania je potrebné ešte ďalej skúmať.
Wnt /β-katenin a cyklooxygenázu 2 dráh
H. pylori
infekcie aktivuje Wnt /beta-katenin a inhibítory cyklooxygenázy 2 (COX2) /prostaglandín E (2) dráhy, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu pri žalúdočnej karcinogenéze. Bolo známe, že H. pylori
infekcie vyvoláva beta-katenin a P120 výraz, ktorý sprostredkovať expresiu peroxisomal proliferátorom aktivovaný receptor delta v žalúdočných epitelové bunky a podporuje žalúdočnú epiteliálne bunkovú proliferáciu, tieto účinky boli pripočítané k CAG
vylučovací systém substráty ČAGA a peptidoglycan [15]. Aktivácia β-katenin cesty tiež vedie k cielenej transkripčný up-regulácia génov, ktoré zapletený do karcinogenézy, ako je napríklad signalizácia NFAT [10, 11].
Transgénnej myší, ktoré nadmerne exprimujú COX2 a Wnt1 každý sám neprodukujú nádor, ale kríž obe zložky pre generovanie K19-Wnt1 /C2mE myši, ktoré exprimujú ako COX2 a Wnt1, vyvolať rakovinu u týchto myší. V žalúdku týchto myší, makrofágy sú tiež prijatí na žalúdočnú sliznicu, a podporujú tvorbu nádorov [13, 16], čo naznačuje, kombinované akcií alebo synergické účinky COX2 a Wnt signálnych dráh na procesy tvorby rakoviny.
Zápalových cytokínov
Infekcia H. pylori
tiež narušuje žalúdočné homeostázy a indukuje viac produkciu zápalových cytokínov v lokálnej slizničnej, komponenty, ako sú IL-1, TNF-a, IL-10 a genotypov sú spojené so zvýšeným rizikom rozvoja rakoviny žalúdka [ ,,,0],17-19].
IL-1β je prozápalový cytokín zúčastňuje zápalu a imunity. IL-1 polymorfizmy sú spojené so zvýšenou produkciu IL-1 a zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka [19], IL-1β tiež inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny. V transgénnych myšiach, žalúdka špecifická nadmerná IL-1β vyvoláva postupné spontánny žalúdočné zápal, metaplázia, dysplázia a karcinóm. H. felis
Infekcia vedie viac rýchlym priebehom žalúdočnej atrofie a rakoviny. Nadmerná expresia IL-1 tiež mobilizuje myeloidných odvodené supresorových buniek a indukuje NF-kB aktivácia, ako aj k nemu pripojené génov IL-6, TNF-α expresiu v týchto bunkách. Okrem toho samotný IL-1β je dostatočná pre indukciu žalúdočné preneoplasia [17]; Avšak, nie je jasné mechanizmy, ako IL-1β Nadmerná expresia samotného nakoniec za následok onkogénne transformáciu v súčasnosti.
Je zaujímavé, že iné zápalové mediátory môžu uplatniť opačný účinok. Jedným z príkladov je IFN-γ, ktorý je produkovaný primárne aktivovanými T bunkami, NK bunky, a je kľúčovým mediátorom prirodzené a adaptívne imunity. IFN-γ sprostredkováva odpovede na bakteriálne infekcie a autoimunitné ochorenie, a pôsobí ako nádorový supresor [18]. U myší, žalúdok špecifická nadmerná expresia IFN-γ sám má minimálne účinky na žalúdočnú sliznicu, ale inhibuje IL-1β- a H. felis
indukovanej gastritídy a neoplázii. Tento mechanizmus bol pripočítaný IFN-γ inhibuje žalúdočné proliferáciu epiteliálnych buniek, urýchľuje apoptózu žalúdočných T-lymfocytov a znižuje produkciu prozápalových cytokínov Th1 a Th17. Tieto účinky môžu vyvážiť epiteliálne proliferáciu buniek, potlačiť zápal, a nakoniec inhibovať tvorbu nádorov [18]. Z tohto dôvodu, narušenie hostiteľskej bunky zápalových produkcie cytokínov sa zúčastňujú v žalúdočnej onkogenézy.
Trojlístka faktory
trojlístkové faktor rodiny proteínov (TFF1, 2, 3), regulujú slizničnej opravu a potláča tvorbu nádorov v žalúdku. TFF1 a TFF2 boli nedávno identifikované hrajú rozhodujúcu úlohu pri antagonizované žalúdočnej karcinogenéze [20, 21]. Tff1
chová ako tumor supresorového génu a jej vedie nedostatok spontánny rakoviny žalúdka u myší [21]. Tff2
myší s deficitom zobraziť iba jemné zmeny v šírení slizničnej; Aktivácia parietálnych buniek prezentované ako zvýšená sekrécia kyseliny a zvýšenú náchylnosť k poraneniu NSAID. Genetická ablácia Tff2
urýchľuje rast nádoru a podporuje preneoplastických lézií u myší antra [20]. U týchto myší, zistilo sa, nerovnováha hormónov a cytokínov výroby, so zníženým gastrokine 1, 2 produkciu mRNA a zvyšuje Th1 odozvy, zníženie Th2 odpoveď (IL-1α, β a interferón-γ, znižuje IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Obaja TFF1 a TFF2 expresie sú často stratené v karcinómu žalúdka a aberantne metylácie promótorom bolo navrhnuté, že je dôležitým mechanizmom. Je zaujímavé, že H. felis infekcie
zvyšuje stratu TFF1 a H. pylori
(SS1 kmeň) infekcie zvyšuje Tff2
metylácie promótorom u myší, čo vedie k nižšej úrovni expresie proteínu [20, 21] , . Z tohto dôvodu sa tieto údaje ukazujú ochranný účinok TFF proteínov a ich zníženie podporovať žalúdočnej karcinogenéze
spoločne, vyššie uvedené systémy majú jasne pokročilé naše porozumenie úlohe H. pylori
alebo hostiteľských faktory žalúdočnej karcinogenéze; aj keď dáta sú pomerne neúplné, môžu byť prevedený a mať vplyv na žalúdočné kmeňových alebo progenitorových buniek smerom karcinogenéze. V skutočnosti úloha kmeňových alebo progenitorových buniek v týchto modelových systémoch práve začal byť ocenený. Štúdia už presunutý riešiť iniciácii nádoru a malígne transformácie so zameraním na kmeňových buniek, mikroprostredie, a prijímanie rôznych progenitorových buniek, ktoré prispievajú k rastu nádoru, ktorý bude podrobnejšie opísaný nižšie.
Žalúdočné kmeňové alebo progenitorové bunky a ich markery
žalúdočné epitelové bunky, ktoré tvoria žalúdočnej žľazy v sliznice sú jamy, parietálnej, krku a zymogenního bunky, rovnako ako progenitorové bunky. Dve významné obmedzenia v oblasti výskumu kmeňových buniek je nedostatok in vitro
kultivačným systému a nedostatok konkrétnych markerov rôznych fázach kmeňových buniek. Nedávne štúdie začnú identifikovať tieto bunky myší genetika línie vypátraní analýzy, ktorá je mocný nástroj pre charakterizáciu a validáciu kmeňových buniek markerov a ich funkcií.
Originálne poňatie žalúdočné rakoviny kmeňových buniek hypotézou je, že bunky nachádza v šiji región žalúdočné žľazy, morfologicky nezrelé bunky s menším organoidní, sú multipotentní kmeňové bunky; sú zodpovedné za generovanie štyri hlavné typy buniek žalúdočnej žľazy [22]. Tieto kmeňové bunky vedú k zosilňovanie tranzitnú (dcérskych /krvotvorných buniek), ktoré sa môžu diferencovať všetkých zrelých bunkových typov. V priebehu tohto procesu, potomkovia odvodené od kmeňových buniek podstúpiť zložitú bipolárnej migráciu z krku /Isthmus oblasti, sa pohybuje buď hore alebo dole. U myší žalúdka, sa zistilo, že všetky tri typy progenitorových buniek (prepit, preneck a preparietal buniek), pochádzajú z multipotentních granule bez buniek v isthmus oblasti [22]. Avšak, tento model bol nedávno obohatená objavom proliferujúcich Villino, promótor a Lgr5 značené bunky (pozri nižšie) na základni a na rôznych miestach vrátnika žliaz, ktoré vykazujú ako samoobnovy a schopnosť vytvárať všetky diferencované epitelové bunkových typov pylorické žľazy [23, 24]. Tieto pozorovania sa otvorili nové možnosti, ako vyšetrovať žalúdočné kmeňových buniek biológiu a patobiologie.
Genetické trasovanie vytlačené riadky textu označený žalúdočných kmeňových buniek
Niekoľko nedávno identifikovanej žalúdočné kmeňových alebo progenitorových buniek markery využívajúce genetické vytlačené riadky textu plánovaci technológie sú uvedené v tabuľke 2 2.Table žalúdočné kmeňových a progenitorových buniek markermi Fotogaléria Meno
Miesto
Function Logo Microton: referencie
Lgr5
antrálnej, žľaza základňa
môžu vyvolať žalúdočné jednotky, všetky štyri typy buniek
[23]
Villino promotér
antrálnej, žľazy základne
viesť k žalúdočným jednotky, všetky štyri typy buniek
[24]
Tff2 mRNA
Corpus, žľazy základne
môžu vyvolať iba parietálnej, krku a hlavné bunky
[27]
miest1 (BHLHA15)
korpusu, žľaza základňa
Chief článkov pre generácie SPEM
[28]
Lgr5
leucín bohaté opakovanie obsahujúce spriahnutý s G proteínom receptor5 (Lgr5); Villino promótor
Villino promótor označený kmeňové bunky; Tff2 mRNA
, Trifold faktor 2 mRNA označené kmeňové bunky; Miest1 (BHLHA15)
, základné helix-loop-helix rodina, člen a15.
Lgr5 označený žalúdočných kmeňových buniek for S in vivo
vytlačené riadky textu trasovanie analýza, Barker et al [23] ukazujú, že Lgr5 ( bunky leucín bohaté opakovanie obsahujúce spriahnutý s G proteínom receptor 5, Gpr49), označené sú dlhé živé; sú umiestnené v základni žľazy, morfologicky nezrelé, s veľkým jadrovým-to-cytoplazmatický pomer a obmedzených organel. Lgr5 je Wnt cieľový gén identifikovaný v bunkových líniách rakoviny hrubého čreva, a črevné krypty. To je v poslednej dobe identifikovaný ako nový kmeňových buniek marker žalúdka, črevného epitelu a vlasového folikulu. [23]
u novorodených myší žalúdka [23], Lgr5 je vyjadrené v spodnej časti korpusu a pyloric žľazy, zatiaľ čo u dospelých myší Lgr5 je prevažne obmedzená na báze zrelých pyloru žliaz. Na rozdiel od bežnej predstave, že kmeňových buniek sú v kľudovom stave, Lgr5 označené bunky množia rýchlo a sú schopní vybudovať kompletné žalúdočné žľazy v priebehu krátkej doby. Počas in vitro
kultúre, single Lgr5 pozitívny bunka efektívne generovaný s dlhou životnosťou organoids pripomínajúce zrelú pyloric epitel s vlastným obnovením schopnosti, architektúrou a bunkovú kompozíciu.
Štúdia transcriptome Lgr5 buniek [23] odhaliť celkom 153 zmenený gény expresie v Lgr5 kmeňových buniek bunkovej populácie /dcéra, mnohé z nich sú Wnt cieľové gény, vrátane CD44, Sox9, Sordi, Prss23, SP5, ktoré naznačujú, kanonické Wnt signálna aktivitu na základni pylorické žliaz. Niekoľko enteroendokrinní špecifické gény, vrátane chromograninu dvojica A, B, somatostatín, a gastrínu G, sú vysoko up-regulované v Lgr5 dcérou bunkovej populácie, čo znamená, rýchle diferenciácie smerom k enteroendokrinní línie
Lgr5 kmeňové bunky sú tumorigénny, myší s deléciou APC gén, nevyhnutnú Wnt signálna gén za následok β-katenin upregulaci pri základe pyloru žliaz, a počas 2-3 týždňov, títo Lgr5 bunky môžu rásť do vysoko proliferatívnej, β-katenin-pozitívne adenómov. Tento účinok nie je detekovaný v žalúdočnej korpusu, čo potvrdzuje absenciu Lgr5 v tejto oblasti [23]. Vzhľadom k tomu,
týchto zaujímavých objavov, distribúcia Lgr5 buniek je ďalej skúmaná v ľudskom žalúdku. Imunohistochemické odhalenú premiestnenie Lgr5 buniek v rôznych fázach žalúdočných chorôb [25]. V non-neoplastických žalúdočnej sliznice, Lgr5 bunky sa nachádzajú prevažne v slizničnej oblasti krku; počas črevné metaplázia, ktoré lokalizujú v krypty základne; a v GC, Lgr5 bunky sú prítomné v luminální povrch, nádorové centrá a invázne fronte. Distribúcia Lgr5 buniek v nádorové centra a invazívne pred GC dobre koreluje s rastom nádoru a uzlového rozpätia. Okrem toho, u pacientov s pozitívnymi Lgr5 GC majú kratšie medián prežitia ako pacienti s negatívnymi Lgr5 GC. Nádorové tkanivo z pažeráka, žalúdka, pečene, pankreasu, hrubého čreva a konečníka všetky vykazujú podstatne viac Lgr5 buniek a vyššie hladiny expresie Lgr5-mRNA v porovnaní s non-nádorového tkaniva [25].
Spoločne tieto zistenia u myší a ľudskej mať doložené, že kmeňové bunky sú oveľa mobilnejší a menej obmedzená na pozíciách tak, ako boli pôvodne myšlienky. Okrem toho, Lgr5 označené rakovinové bunky môžu proliferovať na rôznych smeroch vnútri sliznice, čo naznačuje, invazívne vlastnosti na rast a naznačujú, že sú zásadné pre vývoj rakoviny žalúdka a progresii. Ďalšie štúdie sú potrebné pochopiť ich úloha v žalúdku vzniku nádorov, najmä pri chronickom H. pylori
nastavenia infekcie. Zaujímavé je, že trend už začala; pilot správa ukázala, že H. pylori
infekcie je spojená so zvýšeným poškodením DNA Lgr5 pozitívnych buniek u pacientov s rakovinou žalúdka [26].
Villino, promótor označený žalúdočných kmeňových buniek
Villino je aktínu binding- proteín, vyjadruje sa hlavne vo kefového lemu črevného epitelu, hrá kľúčovú úlohu v morfogeneze mikroklkov pre vytvorenie membránové výstupky, ktoré zvyšujú povrchovú plochu buniek a zahŕňajú absorpčné buniek, sekréciu a adhézie. Villino je vysoko exprimovaný v črevnej bunky a do značnej miery zbavený od žalúdka epitelových buniek.
Riadkov trasovanie štúdie potvrdzujú, že Villino, promótor označené bunky možno nájsť u myší žalúdočné epitel, ktoré sú v pokoji, a umiestniť na, alebo pod šiju v spodnej tretine súčasťou pyloru žliaz a vzácne v corpus [24]. Tieto bunky viesť k žalúdočným viac línií antrálnej žliaz, vrátane povrchovej jamy bunky (slizničnej žľazy krviniek), enteroendokrinních buniek a parietálnych bunkách. Avšak, endogénne expresie Villino proteín nie je pozorovaný v žalúdočnej epitel týchto myší pravdepodobne v dôsledku génov štruktúrnych porúch; preto je ťažké stanoviť presný vzťah populácií aktívnych a kľudových kmeňových buniek. Podobne ako u Lgr5, Villino promótor označený kmeňových buniek populácie sú tiež chýba v oblasti corpus a uviesť inú biológie kmeňových buniek v tejto oblasti žalúdka [24].
Jedným z dôležitých zistení z tohto elegantného práce je, že nútené IFN-γ expozícia u myší napodobňovať zápal príčinou pozoruhodné expanzie Villino-promótor označený populáciu buniek v antrálnej sliznici [24]. Označené bunky môžu byť zistené, že umiestniť v rôznych polohách v spodnej časti žľazy, medzi šiju a špičkou žľazy, ktoré sa nachádzajú na opačnej strane základne žľazy, čo naznačuje, zápal reguluje tieto bunkovej proliferácie a migrácie. Pri použití CDX2 transgénnych myší, model vyvolať črevné metaplázia, nájsť žiadnu významnú zmenu v oboch počtu buniek a miestach, zapletať Villino promotér označené bunky nevedú k metaplázia. Bolo by zaujímavé zistiť, či iných zápalových mediátorov by mohli mať vplyv na týchto bunkách a zmeniť ich zosilnenie a mobility rovnako.
Trojlístok faktor 2 mRNA s označením žalúdka kmeňových /progenitorových buniek
V žalúdočnej žľazy, hlien krk bunky lokalizovať nižšie šije región a expresné trojlístok faktor rodina 2 proteíny; ale TFF2 mRNA transkripty sú sústredené v bunkách vyššie uvedené oblasti krku v normálnom corpus sliznici. Táto polohová zmena naznačuje, že TFF2 mRNA transkriptov bunky exprimujúce (TTE) môže byť žalúdočné progenitorov a TFF2 transkripcie mRNA môže byť marker [27].
V oxyntických sliznicu [27], počet riadkov trasovanie preukázať, že TFF2 mRNA označené bunky migrujú smerom k spodnej časti žľazy, viesť k parietálnej, sliznice krku a hlavné (zymogenní) bunkových líniách, ale nie enterochromaffin-ako-bunky. Povrchové hlienu bunky nie sú odvodené z TTE buniek a potomstvo TTE línie neprežijú ako 200 dní [27]. Na rozdiel od korpusu, v dutine, TTE bunky sa nezdajú migrovať, ani nemajú predstavovať akýkoľvek typ kmeňových alebo kmeňových buniek u distálneho žalúdka, čo naznačuje, TTE označené bunky iba umiestnené v žalúdočnej korpusu. Avšak, funkčné údaje nie sú k dispozícii z tejto štúdie, budúce štúdie sú nutné pochopiť jeho úlohu v obnove žalúdočné žľazy a diferenciáciu počas zápalu.
Miest1
označenú žalúdočných kmeňových /progenitorových buniek
miest1 (BHLHA15) je transkripčný faktor, vyjadrené v hlavných bunkách a je rozhodujúci pre hlavné buniek bazálnej lokalizáciu a údržbu. To je vyjadrené v spodnej časti žalúdočné žľazy a v bunkách umiestnených v prechodových oblastiach medzi krku a oblasti bázy s parciálnymi vlastnosti buniek krku-vrchná [28]. Trasovanie
riadkov v modelov akútnej a chronickej atrofia oxyntických myši s bunkami exprimujúcimi miest1 (liečba pomocou chemickej L-635 a H. felis
infekcie) ukazujú, že šéf bunka môže viesť k celej spazmolytický polypeptidového expresiou metaplázia (Spem) línie. SPEM je v poslednej dobe si uvedomiť, forma žalúdočnej sliznice metaplázia okrem črevnej metaplázia, SPEM si to meno v dôsledku vyjadruje TFF2 (spazmolytický polypeptid), tiež nazývaný pseudopyloric metaplázia alebo slizničnej metaplázia alebo antralization korpusu [29]. Hlavné bunky môžu teda predstavovať progenitorov pre metaplázia [28]. Strata parietálnych buniek indukuje transdiferenciaci z hlavných buniek do SPEM a to metaplázia môže podstúpiť expanziu pod vplyvom akútny alebo chronický zápal.
Žalúdočné atrofia corpus a telo sú spojené s rozvojom SPEM a SPEM je pevne spojená s vývoj rakovinou žalúdka podobným črevnej metaplázia. Ako SPEM a črevné metaplázia sú pozorované v žalúdkoch pacientov s rakovinou žalúdka. SPEM má vlastnosti antrálnej metaplázia a expresné TFF2 a MUC6, zatiaľ čo črevná metaplázia ukazuje jasné línie charakteristiky dvanástnika čriev, s expresiou TFF3 a MUC2 [28, 29]. V súčasnosti nie je jasné, či by mohli vzniknúť rakovina žalúdka buď jeden alebo žiadny z oboch typov metaplázia, budúce práce sú oprávnené, aby posúdil ich vzťah a úloha Spem v žalúdku rakoviny.
Domnelých žalúdočné kmeňových buniek a nádorových kmeňových bunkové markery Apartmán v krátkej zhrnutie, niekoľko nedávno uviedol, domnelé kmeňových buniek a nádorových kmeňových buniek markery žalúdočnej sú uvedené v tabuľke 3.Table 3 domnelých markery žalúdočných kmeňových buniek a nádorových kmeňových buniek Fotogaléria Meno
Miesto
samoobnovy
xenograftových Logo Microton: referencie
CD44
žľaza základné
formáciu sfére
karcinogénny
[32]
CD90
n /t
gule formácie
tumorigénny
[35]
CD133
žľaza základňa
áno
tumorogen
[38]
Musashi-1
antrálnej, šije /krk
n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-Thr
isthmus regiónu
n /t
n /t
[43]
CD
diferenciačný skupina; n /t
nie sú testované; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 fosforylovaný na konkrétne linker treonínu.
Cluster diferenciácie 44 (CD44)
CD44 je transmembránový glykoproteín bunkového povrchu, ktorý pôsobí ako receptor pre extracelulárnej matrice, ako je kyselina hyaluronová, jeho funkcia spočíva v interakcii bunka-bunka, bunkové adhézie a migrácie. CD44 je známy downstream cieľ Wnt /β-katenin dráhy a je vyjadrená v mnohých typov tkanív a pevných nádorov, ako je žalúdočné, slinivky brušnej, rakoviny hrubého čreva [30-33]. CD44 má rad spojovacích variantov (CD44v) [30], a je identifikovaný ako pevná bunkového markeru nádorových kmeňových pri karcinóme prsníka [31]. CD44 vyjadrenie bunky majú nádorové kmeňová bunka (CSC) je k dispozícii, vrátane; tumorigénny, schopné samoobnovy a generovať fenotypovo rôznorodé (zmiešané populácie) nekancerogenní bunky.
V SCID (ťažká kombinovaná imunodeficiencia) myši, CD44 pozitívne nádorové bunky žalúdočné sú schopné vyvolať nádor [32], porazený CD44 krátkym vlásenky RNA znižuje tumorigeničnosti. Okrem toho, tieto bunky sú rezistentné voči chemoterapii alebo rádioterapii. V rovnakom experimente, ďalšie potenciálne CSC markery ako CD24, CD133, CD166, stupeň špecifické embryonálny antigén-1 (SSEA-1), a SSEA-4, alebo triedenie na strane populácie buniek nevykazujú žiadnu koreláciu s karcinogenity in vitro alebo in vivo
[32]. Okrem toho nedávne správy naznačujú, CD44, ADAM17 a ďalšie predpokladaný buniek značku drieku, Musashi-1 coexpresses s kmeňových buniek markery Lgr5 v normálnych aj žalúdočnej tkanive pacientov s rakovinou [25].
Expresia CD44 variantov u pacientov s karcinómom žalúdka, ako sú CD44v6 a CD44v9 sú spojené s progresiou rakoviny žalúdka [30]. Expresia CD44v6 je tiež spojená s lymfatických uzlín, invázia a patologické stupni nádoru pokročilom štádiu, u pacientov s nádormi pozitívnymi CD44v6 majú nižšiu mieru prežitia [34]. Cd44v9 nie je exprimovaný na žalúdočné epitel H. pylori
negatívne jednotlivca, ale je prítomný v priebehu H. pylori
infekcie [30]. Avšak, či varianty CD44 môže slúžiť ako tvorca nádorových kmeňových buniek čaká na ďalšie vyšetrovanie.
Cluster diferenciácie 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) je bunkový povrchový glykoproteín, molekulová hmotnosť v 25-37 kDa , U myší, to je vyjadrené v tymocytov, neurónu, T-buniek; u človeka, CD90 je exprimovaný v endotelových, hladkého svalstva, fibroblastoch a rôznych kmeňových buniek; vrátane kostnej drene odvodené mezenchymálnych kmeňových buniek, pečene STEM /progenitorových buniek, krvotvorných kmeňových buniek a kmeňových buniek keratinocytic [35, 36]. CD90 označená rakovinové kmeňové bunky boli identifikované z ľudskej rakoviny pečene, myšieho tumoru prsníka a v klinických vzorkách gastrointestinálne stromálny tumor [36, 37].
CD90 je v poslednej dobe hlásené charakterizovať CSC populácie v žalúdočných primárnych nádorov [35]. V ojedinelých ľudských primárnych žalúdočných nádorových buniek, CD90 pôsobí ako povrchový marker a môže byť obohatený pod neadherentní, bez séra tak podmienkach sféry tvarovania.

• Malígny melanóm žalúdka prezentujúce u ženy: prípad report
• Expresie receptora pre angiotenzín II a vzťah k Helicobacter pylori infekcii v žalúdku mongolský gerbil