infezione da Helicobacter pylori indotto il cancro gastrico; avanzare nella ricerca sulle cellule staminali gastrica e le sfide rimanenti

Helicobacter pylori
infezione indotto cancro gastrico; avanzano nella ricerca sulle cellule staminali gastrica e le restanti sfide
Abstract
Helicobacter pylori
infezione è la causa principale del cancro gastrico, che rimane un importante problema di sanità. Recenti indagini in cellule staminali gastrica o biologia delle cellule progenitrici ha scoperto informazioni preziose per la comprensione del rinnovamento ghiandole del fondo e il mantenimento dell'omeostasi, ma anche fornire indizi per definire ulteriormente i meccanismi attraverso i quali il cancro gastrico possono provenire e di progresso. Lgr5, Villin-promoter, TFF2-mRNA e nebbia sono stati recentemente identificati come marcatori di cellule staminali gastrico /progenitrici; la loro identificazione arricchito la nostra comprensione sulla pathobiology cellule staminali gastrico durante l'infiammazione cronica e metaplasia. Inoltre, avanzare nella marcatori di cellule staminali del cancro gastrico, come CD44, CD90, CD133, Musashi-1 rivelano nuove informazioni sul comportamento delle cellule tumorali e la progressione della malattia implicato per terapie. Tuttavia, due questioni critiche rimangono per essere di notevoli sfide per l'esplorazione futura; uno è come H. pylori
o infiammazione cronica colpisce cellule staminali gastrica o dei loro progenitori, che danno luogo a mucus-, acido, pepsinogen-, e linee cellulari ormono-secernenti. Un altro è come un'infezione batterica o infiammazione induce trasformazione oncogenica e propaga in tumori. Focus sulle interazioni di H. pylori
con cellule gastriche staminali /progenitrici e il loro microambiente sarà strumentale per decifrare l'avvio e l'origine del cancro gastrico. Futuri studi in queste aree sarà fondamentale per scoprire i meccanismi molecolari di cronica trasformazione oncogena infiammazione mediata e fornire opzioni per la prevenzione del cancro e di intervento. Esaminiamo i recenti progressi e discutere le direzioni future della ricerca in questi campi di ricerca importanti.
Parole
Helicobacter pylori (H. pylori)
Cancer Stem Cell gastrico cellule epiteliali epigenetica Introduzione
Helicobacter pylori
, un microaerofili,-spirale a forma di batterio Gram-negativi, colonizzato in stomaco umano, è la principale causa di gastrite cronica, ulcere peptiche, e tumori gastrici, tra cui adenocarcinoma gastrico non cardiale e mucose-tessuto linfoide associato (MALT) linfoma [1]. Epidemiologico, H. pylori
infetta la metà della popolazione mondiale, sebbene la maggior parte persone infette non hanno presentazione clinica, circa l'1% di persone infette si svilupperà in cancro gastrico [2]. Nonostante ampie quantità di sforzi nelle indagini sua patogenesi e ospite-patogeno interazioni, i meccanismi molecolari di come H. pylori
infezione induce il cancro gastrico ancora ben studiata.
Cancro gastrico (GC) è la seconda causa di cancro correlato morte tra tutti i tumori, vicino solo al cancro del polmone. Anche se il rapporto tra H. pylori
infezioni e cancro gastrico è stato molto ben definito, i meccanismi di come iniziazione tumorale e lo sviluppo precoce rimangono sfuggente. Gli studi nei decenni passati hanno suggerito che le cellule staminali giocano un ruolo fondamentale nell'avvio di tumori gastrici, e il tumore possono provenire da cellule del midollo derivate ossee [3]. Tuttavia, non è chiaro come danno luogo a tumori dopo insulto infiammatorio o infezione batterica; in questo lavoro, si discute brevemente i progressi attuali e importanti sfide per la ricerca futura.
H. pylori
fattori di virulenza e cellula ospite di segnalazione nelle cellule epiteliali gastriche
quattro principali fattori di virulenza sono stati identificati da H. pylori
(Tabella 1), tra cui
cytotoxin associata l'antigene A (CagA), cag-
patogenicità isola (CAG
PAI), vacuolizzante citotossina (VacA), e le proteine ​​della membrana esterna (OMP). H. pylori cag
PAI è una regione 40 kilobase di H. pylori
genoma che codifica per circa 30 geni, alcuni dei quali di tipo codificare quattro sistema di secrezione (TFSS), che sono essenziali per la patogenesi e sono responsabili per la consegna di CagA proteine ​​e peptidoglicano (PGN) nelle cellule ospiti [4, 5]. H. pylori CagA
è codificata dal gene cagA
all'interno del cag
PAI, ha un peso molecolare intorno a 120-145 kDa, induce multipla cellula ospite singaling [6]. VacA è una proteina batterica 88-kDa e la tossina, che può subire limitata taglio proteolitico a cedere due subunità P33 e P55. principali effetti di VacA includono causando vacuolizzazione della cellula ospite, l'apoptosi e inibendo la proliferazione cellulare [7]. OMP compresi Hop (Helicobacter porine membrana esterna) e Hor (proteine ​​Hop-correlati) gruppi di proteine ​​che includono 33 membri, le loro funzioni sono associati con una maggiore infiammazione della mucosa gastrica e sono necessari per i batteri adesione alle cellule epiteliali [8]. L'infezione da cag
PAI- e cagA-
positivo H. pylori
ceppi è legata ad un aumento del rischio di cancro gastrico [1, 2] .table 1 Maggiore H. pylori fattori di virulenza e le loro funzioni
Nome
Size /geni
Effetti a cellula ospite
Riferimento
CagA
120-140 kDa
oncoprotein, disturbare la polarità delle cellule, multipla segnalazione cellulare
[6]
cag PAI

circa 30 geni
tipo di sistema di secrezione VI per CagA, l'iniezione PGN, e NF-kB attivazione
[4, 5]
VacA
88 proteina di kDa
vacuolizzazione, l'apoptosi e inibendo la proliferazione cellulare
[7]
OMP
33 membri
infiammazione e l'adesione
[8]
CagA
citotossina-associated antigen A; cagPAI cag
-pathogenicity dell'isola; VacA
citotossina vacuolizzante; PGN
peptidoglicano; Omps
proteine ​​della membrana esterna.
H. pylori CagA
e PGN sono iniettati nel citoplasma della cellula ospite dopo la sua adesione alle cellule epiteliali gastriche, e inducono CagA- e cag
effetti PAI-dipendenti sulle cellule epiteliali [4, 5]. La base per la patogenesi e la presentazione clinica è che H. pylori
fattori di virulenza attivano diverse vie intracellulari nelle cellule epiteliali, come mitogeno-activated protein chinasi (MAPK), NF-kB, proteina attivatore (AP) -1, Wnt /beta-catenina, trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 3 (STAT3) e fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K). Il loro vantaggio espressione ad un aumento della produzione di citochine infiammatorie, infiltrazione di cellule immunitarie, che colpisce l'apoptosi della cellula ospite, proliferazione e la differenziazione, infine, il risultato nella presentazione clinica e delle cellule epiteliali trasformazione oncogena [2, 9].
Effetti specifici CagA includono attivazione di Src omologia 2 domini contenenti tirosina fosfatasi (SHP-2), a monte di Ras /Raf /MEK /Erk a cascata; interruzione della funzione di barriera delle cellule epiteliali attraverso defosforilazione di cortactin, Ezrin, associato con ZO-1; e vincolante per complesso Par1 /MarkII che danno normale contatto cellula, la polarità delle cellule, e la permeabilità delle cellule epiteliali [6]. CagA attiva anche fattore nucleare delle cellule T attivate pathway di segnale (NFAT), e interagisce con E-caderina di deregolamentare segnalazione β-catenina, che induce l'espressione β-catenina geni a valle, come CDX1
e promuove cellule transdifferentiation intestinale [10 ]
. Maggiore cag
PAI-dipendente ospite di segnalazione comporta l'introduzione di PGN nella cella citoplasma ospite e attivare NF-kB da Nod 1 segnalazione [4, 5]. L'attivazione di NF-kB media l'espressione di diversi geni coinvolti in H. pylori
risposta dell'ospite -indotta, come espressione di interleuchina (IL) -6, -8. Inoltre, studi recenti indicano H. pylori
infezione provocando anche cambiamenti epigenetici nelle cellule epiteliali gastriche tra metilazione del DNA e modificazioni degli istoni [9]. Ulteriori indagini in queste zone porterà alla scoperta di importanti meccanismi molecolari nel carcinoma gastrico batteri-indotta.
Batteriche e di accoglienza fattori coinvolti nel tumore gastrico relativi a H. pylori
infezione
infezione da H. pylori
in topi e gerbilli, e l'infezione di H. felis
nei risultati topi in infiammazione dello stomaco e alla fine porta alla fase-saggio cambiamenti istopatologici presentati come gastrite cronica atrofica, metaplasia intestinale, displasia e adenocarcinoma gastrico [11-13 ]. I risultati implicano interazioni sinergiche tra Helicobacter RS ​​Components, infiammazione e di accoglienza per i fattori di carcinogenesi gastrica. Recenti studi hanno iniziato ad affrontare i singoli componenti batteriche e di accoglienza nella patogenesi.
H. pylori CagA

H. pylori CagA
è un oncoprotein batterica ed è sufficiente a generare il cancro gastrico solo nei topi. Topi transgenici che iperesprimono la proteina CagA batterica solo indurre multipli tumori [14], tra cui gastrica iperplasia epiteliale, polipi iperplastici, carcinomi gastrointestinali, e neoplasie ematologiche. I topi non hanno segni di gastrite o infiammazione sistemica, ed i tumori sono cellule autonome. Questi risultati indicano direttamente il ruolo di CagA nella tumorigenesi gastrica, anche se i meccanismi dettagliati rimangono da esplorare ulteriormente.
Wnt /I²-catenina e cicloossigenasi 2 percorsi
H. pylori
infezione attiva Wnt /β-catenina e della cicloossigenasi 2 (COX-2) /prostaglandina e (2) percorsi che giocano un ruolo critico nella carcinogenesi gastrica. E 'noto che H. pylori
infezione induce β-catenina e di espressione p120 che mediano l'espressione proliferazione dei perossisomi-activated receptor δ nelle cellule epiteliali gastriche, e promuove la proliferazione delle cellule epiteliali gastriche, questi effetti sono stati attribuiti al cag
substrati sistema di secrezione CagA e peptidoglicano [15]. L'attivazione del pathway β-catenina porta anche a mirati trascrizionale up-regolazione di geni che implicata nella carcinogenesi, come NFAT segnalazione [10, 11].
Topi transgenici che iperesprimono COX-2 e Wnt1 ognuno da solo non producono tumori, ma croce i due componenti per generare topi K19-Wnt1 /C2mE, che esprimono sia COX2 e Wnt1, indurre il cancro in questi topi. Nello stomaco di questi topi, i macrofagi vengono anche reclutati per la mucosa gastrica, e promuovere la formazione del tumore [13, 16], suggerendo azioni combinate o effetti sinergici di COX2 e Wnt vie di segnalazione sui processi di formazione del cancro.
Citochine infiammatorie
l'infezione di H. pylori
sconvolge anche l'omeostasi gastrica ed induce la produzione di citochine infiammatorie multiple all'interno della mucosa locale, componenti come iL-1β, TNF-α e iL-10 genotipi sono associati ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro gastrico [ ,,,0],17-19].
IL-1β è una citochina proinfiammatoria coinvolta nella infiammazione e l'immunità. polimorfismi IL-1b sono associati con una maggiore produzione di IL-1β e aumento del rischio di cancro gastrico [19], IL-1β inibisce anche la secrezione di acido gastrico. Nei topi transgenici, stomaco specifiche sovraespressione di IL-1β induce graduale spontanea infiammazione gastrica, metaplasia, displasia e carcinoma. H. felis
risultati infezione in progressione più rapida di atrofia gastrica e cancro. Sovraespressione di IL-1β mobilita anche le cellule soppressori mieloidi derivate e induce l'attivazione di NF-kB come pure i suoi geni a valle IL-6, TNF-α espressione in queste cellule. Inoltre, solo IL-1β è sufficiente ad indurre preneoplasia gastrica [17]; Tuttavia, non è chiaro i meccanismi di come IL-1β over espressione stessa comporta, in definitiva trasformazione oncogenica attualmente.
interessante, altri mediatori infiammatori possono esercitare effetti opposti. Un esempio è IFN-γ, che è prodotto principalmente dalle cellule T attivate, le cellule natural killer ed è un mediatore chiave di immunità innata e adattativa. IFN-γ media le risposte alle infezioni batteriche e malattie autoimmuni, e agisce come soppressore del tumore [18]. Nei topi, stomaco sovraespressione specifica di IFN-γ da solo ha effetti minimi sulla mucosa gastrica, ma inibisce IL-1β- e H. felis
gastrite indotta e neoplasie. Il meccanismo è stato attribuito a IFN-γ inibisce la proliferazione delle cellule epiteliali gastriche, accelera l'apoptosi dei linfociti T gastriche e diminuisce la produzione di pro-infiammatori citochine Th1 e Th17. Questi effetti possono bilanciare la proliferazione delle cellule epiteliali, frenare l'infiammazione, e in ultima analisi, di inibire la formazione di tumori [18]. Pertanto, l'interruzione della produzione di citochine infiammatorie cellula ospite partecipa nell'oncogenesi gastrica.
Fattori trifoglio
Le proteine ​​fattore di trifoglio famiglia (TFF1, 2, 3), regolare la riparazione della mucosa e sopprimere la formazione del tumore allo stomaco. TFF1 e TFF2 sono state recentemente identificate a giocare un ruolo critico nel inimicarsi carcinogenesi gastrica [20, 21]. TFF1
agisce come un gene soppressore del tumore e dei suoi risultati carenza di cancro gastrico spontanea nei topi [21]. Tff2
topi deficienti visualizzare solo le alterazioni sottili nella proliferazione delle mucose; attivazione delle cellule parietali presentato come aumento della secrezione acida e una maggiore suscettibilità alle lesioni FANS. ablazione genetica di Tff2
accelera la crescita del tumore e promuove lesioni preneoplastiche in topi antro [20]. In questi topi, squilibrio di ormoni e citochine di produzione è stato notato, con diminuzione della gastrokine 1, 2 produzione di mRNA e aumentato la risposta Th1, diminuita risposta Th2 (IL-1α, β e interferone-γ, ridotta IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
sia TFF1 e l'espressione TFF2 sono spesso perdono nel cancro gastrico e aberrante metilazione promotore è stato suggerito di essere un importante meccanismo. È interessante notare che, H. felis
infezione aumenta la perdita di TFF1, e H. pylori
(ceppo SS1) infezione aumenta Tff2
metilazione del promotore nei topi che si traduce nel livello più basso di espressione della proteina [20, 21] . . Pertanto, questi dati mostrano effetti protettivi delle proteine ​​TFF e la loro riduzione promuovere la carcinogenesi gastrica
Insieme, i sistemi di cui sopra hanno chiaramente avanzato la nostra comprensione del ruolo di H. pylori
o ospitanti fattori nella carcinogenesi gastrica; anche se i dati sono abbastanza frammentarie, possono essere convergenti e potenzialmente impatto sulle cellule staminali o progenitrici gastrici verso carcinogenesi. In realtà, il ruolo delle cellule staminali o progenitrici in questi sistemi modello è appena iniziata per essere apprezzato. Gli studi hanno ora spostato per affrontare l'iniziazione del tumore e la trasformazione maligna, concentrandosi su cellule staminali, microambiente, e il reclutamento di varie cellule progenitrici che contribuiscono alla crescita del tumore, che sarà discusso in dettaglio più avanti.
Cellule staminali o progenitrici gastrica e i loro marcatori
gastrico cellule epiteliali che compongono la ghiandola gastrica nella mucosa sono fossa, parietale, il collo, e le cellule zymogenic, così come le cellule progenitrici. Due importanti limitazioni nella ricerca sulle cellule staminali sono la mancanza di in vitro
sistema di coltura e la carenza di marcatori specifici per le diverse fasi di cellule staminali. Recenti studi cominciano a identificare queste cellule dalla genetica del mouse lignaggio analisi tracing, che è un potente strumento per la caratterizzazione e la validazione di marcatori di cellule staminali e le loro funzioni.
Il concetto originale di gastrico ipotesi carcinoma a cellule staminali è che le cellule situate nella dell'istmo regione della ghiandola gastrica, la cellula immatura morfologicamente con meno organoide, sono cellule staminali multipotenti; sono responsabili per la generazione i quattro principali tipi di cellule della ghiandola gastrica [22]. Queste cellule staminali danno origine a amplificazione di transito (/progenitrici figlia), le cellule, che possono differenziarsi in tutti i tipi di cellule mature. Durante questo processo, i discendenti derivati ​​da cellule staminali subiscono una complessa migrazione bipolare da regione del collo /istmo, in movimento verso l'alto o verso il basso. Nel topo stomaco, tutti e tre i tipi di cellule progenitrici (prepit, preneck, e le cellule preparietal) sono stati trovati per originare dalle cellule senza granuli multipotenti della regione istmo [22]. Tuttavia, questo modello è stato recentemente arricchito con la scoperta di proliferazione Villin-promoter- e cellule (vedi sotto) alla base e varie località di ghiandole pilorica, che presentano sia auto-rinnovamento e la capacità di generare tutte epiteliale differenziata Lgr5-marcato tipi di cellule della ghiandola pilorica [23, 24]. Queste osservazioni hanno aperto nuove strade per studiare biologia delle cellule staminali gastrica e patobiologia.
Genetica tracciamento linage segnato cellule staminali gastriche
diversi marcatori staminali o cellule progenitrici gastrici recentemente identificati utilizzando linage genetica tecnologia tracing sono elencati nella tabella 2 2.Table staminali e cellule progenitrici marcatori gastrici
Nome
Località
funzione
Riferimento
Lgr5
Antral, base ghiandola
dia origine all'unità gastrica, tutti e quattro i tipi di cellule
[23]
Villin-promotore
Antral, base ghiandola
dar luogo a unità gastrica, tutti e quattro i tipi di cellule
[24]
Tff2 mRNA
Corpus, base ghiandola
dar luogo a solo parietale, collo e capo cellule
[27]
Mist1 (BHLHA15)
Corpus, base ghiandola
cellule capo per generazione SPEM
[28]
Lgr5
G protein-coupled receptor5 repeat-contenenti ricchi di leucina (Lgr5); Villin-promotore
Villin-promotore segnato cellule staminali; Tff2 mRNA
, fattore Trifold 2 mRNA marcato cellule staminali; Mist1 (BHLHA15)
, di base famiglia elica-ansa-elica, membro A15
. Lgr5 segnato cellule staminali gastriche
Utilizzando in vivo
linage analisi rintracciamento, Barker e colleghi [23] dimostrano che Lgr5 ( cellule ricchi di leucina G protein-coupled receptor repeat-contenenti 5, Gpr49) contrassegnato sono lunghi dal vivo; risiedere nella base della ghiandola, morfologicamente immaturo, con un grande rapporto e limitate organelli nucleare-to-citoplasmatica. Lgr5 è un gene bersaglio Wnt identificato nelle linee cellulari di cancro del colon, e cripte intestinali. E 'stato recentemente identificato come un marcatore di cellule staminali romanzo di stomaco, epitelio intestinale e follicolo pilifero [23].
Nei topi stomaco neonatale [23], Lgr5 si esprime alla base del corpus e pilorica ghiandole, mentre nei topi adulti Lgr5 è prevalentemente limitata alla base delle ghiandole pilorica maturi. In contrasto con il concetto comune che cellule staminali sono quiescenti, Lgr5 segnato cellule, proliferano velocemente e sono in grado di costruire l'intera ghiandola gastrica nel corso di un breve periodo di tempo. Durante la coltura in vitro
, singola cellula positivo Lgr5 efficiente generato organoidi a lunga vita che assomigliano maturo epitelio pilorica con capacità di auto-rinnovamento, l'architettura e la composizione delle cellule.
Studiare il trascrittoma di cellule Lgr5 [23] rivelano totale di 153 è cambiato i geni di espressione in Lgr5 staminali popolazione di cellule di cellule /figlia, molti sono i geni bersaglio Wnt, tra cui CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, indicando canonica attività di segnalazione Wnt alla base delle ghiandole pilorica. Diversi geni specifici enteroendocrine, tra cui cromogranina A &. B, somatostatina, e Gastrin G, sono altamente
sovraregolati della popolazione Lgr5 cellula figlia, il che implica una rapida differenziazione verso il lignaggio enteroendocrine cellule staminali Lgr5 sono anche cancerogena, i topi con delezione di APC gene, un gene di segnalazione Wnt essenziale provocato upregulation β-catenina alla base delle ghiandole pilorica, e nel giro di 2-3 settimane, queste cellule Lgr5 può crescere in adenomi altamente proliferative, β-catenina-positivo. Questo effetto non viene rilevata nel corpus gastrica, confermando l'assenza di Lgr5 in questa regione [23].
A causa di queste scoperte entusiasmanti, distribuzione delle cellule Lgr5 è ulteriormente esaminata in stomaco umano. Immunocolorazione delocalizzazione rivelata di cellule Lgr5 in diverse fasi di malattie gastriche [25]. In mucosa dello stomaco non neoplastica, le cellule Lgr5 si trovano prevalentemente nella regione del collo mucose; durante la metaplasia intestinale, si localizzano alla base cripta; ed in GC, cellule Lgr5 sono presenti sulla superficie luminale, il centro del tumore e il fronte invasione. Distribuzione delle cellule Lgr5 nel centro del tumore e di fronte all'invasione di GC correla bene con la crescita del tumore e la diffusione linfonodale. Inoltre, i pazienti con Lgr5 positivi GC hanno una sopravvivenza mediana più breve rispetto ai pazienti con Lgr5 GC negativi. tessuti tumorali da esofago, stomaco, fegato, pancreas, colon e del retto tutti mostrano significativamente più cellule Lgr5 e più elevati livelli di espressione Lgr5-mRNA se confrontato con i tessuti non tumorali [25].
insieme queste osservazioni nei topi e umani hanno documentato che le cellule staminali sono molto più mobile e meno limitata alle posizioni come erano in origine i pensieri. Inoltre, Lgr5 segnato le cellule tumorali possono proliferare verso varie direzioni all'interno della mucosa, che indica una proprietà crescita invasiva e implicare che sono cruciali per lo sviluppo del cancro gastrico e la progressione. Sono necessari ulteriori studi per comprendere il loro ruolo nella tumorigenesi gastrica soprattutto durante la cronica H. pylori
impostazione infezione. È interessante notare che la tendenza è già iniziata; rapporto pilota ha dimostrato che H. pylori
infezione è associata ad un aumento danni al DNA delle cellule positive Lgr5 in pazienti affetti da cancro gastrico [26].
Villin-promotore segnato cellule staminali gastriche
Villin è un actina-tipo binding proteine, espressa principalmente nel confine pennello di epitelio intestinale, svolge un ruolo chiave nella morfogenesi di microvilli per formare sporgenze membrana che aumentano la superficie delle cellule e coinvolgono l'assorbimento delle cellule, la secrezione e l'adesione. Villin è altamente espresso in cellule intestinali e in gran parte privo di cellule epiteliali gastriche.
Lineage tracciando studi confermano che le cellule marcate Villin-promotore possono essere trovati in topi dell'epitelio gastrico, sono quiescenti e individuare a, o al di sotto istmo nel terzo fondo parte delle ghiandole piloro e raro nel corpus [24]. Queste cellule danno origine a molteplici linee gastrici di ghiandole antrali, tra cui cellule pit superficie (cellule della ghiandola mucose), le cellule enteroendocrine, e le cellule parietali. Tuttavia, l'espressione della proteina endogena Villin non si osserva nel epiteli gastrica di questi topi, probabilmente a causa di geni interruzioni strutturali; quindi è difficile stabilire l'esatta relazione di popolazioni di cellule staminali attive e quiescenti. Simile a Lgr5, Villin-promotore segnato staminali popolazione di cellule sono anche assenti nella regione corpus e indicare diversa biologia delle cellule staminali in questa regione dello stomaco [24].
Un dato importante da questo elegante lavoro è che l'esposizione forzata IFN-γ nei topi per simulare l'infiammazione causa notevole espansione del Villin-promotore segnato popolazione cellulare nella mucosa antrale [24]. Le cellule marcate sono disponibili per localizzare in varie posizioni nella porzione inferiore della ghiandola tra istmo e punta ghiandola, e situato sul lato opposto della base ghiandola, suggerendo infiammazione regola questi proliferazione e migrazione cellulare. Durante l'utilizzo di CDX2 topi transgenici, un modello per indurre metaplasia intestinale, trovare alcun cambiamento significativo sia in numero di cellulare e località, implicando Villin-promotore cellule marcate non danno luogo alla metaplasia. Sarebbe interessante vedere se altri mediatori infiammatori potrebbero avere un impatto su queste cellule ed alterare la loro amplificazione e di mobilità nonché
fattore di trifoglio 2 mRNA contrassegnato staminali gastrico /cellule progenitrici
in ghiandole del fondo., Le cellule del collo muco individuare al di sotto della regione istmo e fattore espresso trifoglio famiglia 2 proteine; ma trascrizioni TFF2 mRNA sono concentrati nelle cellule sopra la regione del collo nella mucosa corpus. Questo cambiamento di posizione suggerisce che TFF2 mRNA cellule che esprimono trascrizione (TTE) potrebbe essere cellule progenitrici gastriche e trascrizioni TFF2 mRNA può essere un marcatore [27].
In mucosa ossintiche [27], lignaggio tracciando dimostrare che TFF2 mRNA marcato cellule migrano verso la parte inferiore della ghiandola, dar luogo a parietali, collo mucose, e linee cellulari capo (zymogenic), ma non enterocromaffini-like-cellule. cellule muco di superficie non sono derivati ​​da cellule TTE e la progenie della stirpe TTE non sopravvivono oltre 200 giorni [27]. A differenza di corpus, in antro, cellule TTE non sembrano migrare, né rappresentano alcun tipo di cellule staminali o progenitrici nello stomaco distale, suggerendo TTE segnato cellule situate solo nel corpus gastrica. Tuttavia, i dati funzionali non sono disponibili da questo studio, gli studi futuri sono necessari per comprendere il suo ruolo nel rinnovamento ghiandole del fondo e la differenziazione durante l'infiammazione.
Mist1
segnato cellule staminali /progenitrici gastrici
Mist1 (BHLHA15) è un fattore di trascrizione, espresso in cellule principali ed è fondamentale per il capo delle cellule localizzazione e manutenzione basale. Si esprime alla base della ghiandola gastrica e nelle cellule situate in zone di transizione tra il collo e la regione di base con caratteristiche di cellule del collo capo parziali [28].
Lineage tracciando in modelli di topi atrofia oxintiche acute e croniche con cellule che esprimono Mist1 (trattamento con prodotti chimici L-635 e
infezione da H. felis) dimostrano che cellule capo può dare origine a tutta la metaplasia (SPEM) lignaggio polipeptide che esprimono spasmolitico. SPEM è una forma di recente apprezzata gastrica metaplasia mucosa oltre a metaplasia intestinale, SPEM ottenere il suo nome a causa di esso esprime TFF2 (polipeptide spasmolitico), chiamato anche metaplasia pseudopilorica o metaplasia mucosa o antralization del corpus [29]. cellule principali possono quindi rappresentare cellule progenitrici per metaplasia [28]. La perdita di cellule parietali induce transdifferentiation di cellula capo in SPEM e questo metaplasia può subire espansione sotto l'influenza di infiammazione acuta o cronica.
Atrofia gastrica del corpus e del corpo sono associati con lo sviluppo di SPEM e SPEM è fortemente associato con la sviluppo del cancro gastrico simile a metaplasia intestinale. Sia SPEM e metaplasia intestinale sono stati osservati nello stomaco di pazienti affetti da cancro gastrico. SPEM possiede le caratteristiche di metaplasia antrale ed esprimere TFF2 e MUC6, mentre metaplasia intestinale dimostra caratteristiche lignaggio chiare duodeno di intestino, con l'espressione di TFF3 e MUC2 [28, 29]. Allo stato attuale, non è chiaro se il cancro gastrico potrebbe derivare da uno o nessuno dei due tipi di metaplasia, il lavoro futuro sono garantiti per valutare il loro rapporto e il ruolo della SPEM nella carcinogenesi gastrica.
Putativo di cellule staminali del cancro gastrico e staminali marcatori di cellule Compra di breve sintesi, alcuni recentemente riferito marcatori di cellule staminali e di cellule staminali del cancro gastrico putativi sono elencate nella Tabella 3 3.Table cellule staminali gastrica e staminali del cancro marcatori di cellule putativi
Nome
Località
auto-rinnovamento
dello xenotrapianto
Riferimento
CD44
di base ghiandola
formazione sfera
oncogeno [32]
CD90
n /t
sfera formazione
oncogeno [35]
CD133
di base ghiandola
sì
oncogeno [38]
Musashi-1
antrale, istmo /collo
n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-Thr
regione istmo
n /t
n /t
[43]
CD
cluster di differenziazione; n /t
non testati; pSmad2 /3L-Thr
Cluster Smad2 /3 fosforilata a specifiche treonina linker. Immagini di differenziazione 44 (CD44)
CD44 è una glicoproteina transmembrana superficie cellulare che agisce come un recettore per matrici extracellulari come l'acido ialuronico, la sua funzione consiste nell'interazione cellula-cellula, adesione cellulare e la migrazione. CD44 è un obiettivo a valle noto di Wnt pathway /β-catenina e si esprime in molti tipi di tessuti, e tumori solidi come gastrico, del pancreas, tumori del colon [30-33]. CD44 ha una varietà di varianti di splicing (CD44v) [30] ed è identificato come un marcatore di cellule staminali tumore solido nel cancro della mammella [31]. cellule CD44 esprimendo hanno il cancro delle cellule staminali (CSC) funzioni, tra cui; cancerogeno, in grado di auto-rinnovamento e generare fenotipicamente diverse (popolazioni miste di) cellule non carcinogenica.
in SCID (immunodeficienza combinata grave) topi, cellule di cancro gastrico positive CD44 sono in grado di indurre tumori [32], CD44 atterramento da breve tornante RNA diminuisce la tumorigenicità. Inoltre, queste cellule sono resistenti alla chemioterapia o radioterapia. Nello stesso esperimento, altri potenziali marcatori CSC, come CD24, CD133, CD166, specifici stadio embrionale l'antigene-1 (SSEA-1), e SSEA-4, o l'ordinamento per la popolazione lato di cellule non mostrano alcuna correlazione con tumorigenicità in vitro o in vivo

[32]. Inoltre, recenti rapporti indicano CD44, ADAM17 e un altro marcatore di cellule staminali putativo, Musashi-1 coexpresses con marcatori di cellule staminali Lgr5 in entrambe le normali e gastrici tessuti del paziente di cancro [25]
. L'espressione di CD44 varianti in pazienti affetti da cancro gastrico, come CD44v6 e CD44v9 sono associati con la progressione del cancro gastrico [30]. L'espressione di CD44v6 è anche associato con metastasi linfonodali, l'invasione e grado patologico del tumore con stadio avanzato, i pazienti con tumori positivi CD44v6 hanno un tasso di sopravvivenza inferiore [34]. Cd44v9 non si esprime sulla dell'epitelio gastrico di H. pylori
individuale negativo, ma è presente durante H. pylori
infezione [30]. Tuttavia, se le varianti CD44 possono servire come i responsabili di cellule staminali del cancro è in attesa di ulteriori indagini.
Cluster di differenziazione 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) è una glicoproteina di superficie cellulare, peso molecolare 25-37 kDa . Nei topi, si è espresso in timociti, neurone, le cellule T; nell'uomo, CD90 viene espresso in cellule endoteliali, muscolari lisce, fibroblasti e una varietà di cellule staminali; comprese le cellule derivate dal midollo osseo, staminali mesenchimali staminali epatiche /cellule progenitrici, cellule staminali ematopoietiche e le cellule staminali keratinocytic [35, 36]. CD90 marcato le cellule staminali del cancro sono stati identificati da cancro al fegato umano, il tumore della mammella murino e in campioni di tumore stromale gastrointestinale clinici [36, 37].
CD90 è recentemente riferito a caratterizzare CSC popolazione nei tumori primari gastrici [35]. Nelle cellule tumorali isolate umani primari gastrici, CD90 agisce come marcatore di superficie e può essere arricchito sotto non aderente, siero-libero e condizioni di sfera di formazione.

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