Okužba s Helicobacter pylori povzroča raka na želodcu; napredek na področju raziskav želodca izvornih celic in preostalih izzivov

Helicobacter pylori
infekcija povzročena rak želodca; napredek na področju raziskav želodca izvornih celic in preostali izzivi
Abstract
Helicobacter pylori
okužbe je glavni vzrok za raka želodca, ki ostaja pomemben izziv zdravstvenega varstva. Nedavna preiskava želodca izvornih celic ali matičnih celic biologije je razkril pomembne podatke za razumevanje obnavljanje želodčne žleze in vzdrževanje homeostaze, nudijo tudi namige za nadaljnje opredeljevanje mehanizme, s katerimi lahko rak želodca izvirajo in napredku. Lgr5, Villin-promotor, TFF2-mRNA in Mist so pred kratkim je bilo ugotovljeno, da v želodcu izvornih /matičnih označevalcev celic; njihova identifikacija obogatili naše razumevanje želodčni matičnih celic patobiologije med kroničnim vnetjem in metaplazijo. Poleg tega, napredovati v želodcu označevalcev rakavih matičnih celic, kot so CD44, CD90, CD133, Musashi-1 razkrila novo informacijo o obnašanju tumorskih celic in napredovanja bolezni, ki je vpletena v terapij. Vendar pa sta kritična vprašanja ostajajo, da so precejšnji izzivi za prihodnje raziskovanje; ena je, kako H. pylori
ali kronično vnetje vpliva na želodcu izvornih celic ali njihovih izvornih celic, ki povzročijo mucus-, vezivo za kisline, pepsinogen- in hormoni izločajo celice rodove. Drug razlog pa je, kako bakterijska okužba ali vnetje povzroči onkogenega preoblikovanje in širi v tumorje. Osredotočite se na interakcije s H. pylori
s želodca izvornih /matičnih celic in njihovo mikrookolje bo pripomogel razvozlati začetek in izvor raka želodca. Nadaljnje študije na teh področjih bo ključnega pomena pri odkrivanju molekularne mehanizme kronične vnetje posredovano onkogenih preoblikovanja in zagotoviti možnosti za preprečevanje in posredovanje raka. Smo pregledali nedavni napredek in razpravlja o prihodnjem raziskovalnih smeri v teh pomembnih raziskovalnih področjih.
Ključne besede
Helicobacter pylori (H. pylori)
rakavih matičnih celic epitelnih celic želodca Epigenetika Uvod
Helicobacter pylori
, A mikroaerofilnih, spiralne oblike Gram-negativna bakterija, kolonizirali v človeškem želodcu, je glavni vzrok kronične gastritis, peptične razjede in želodca raka, vključno z želodčno brez Cardia adenokarcinom in-sluznični povezan limfoidni tkivni (MALT) limfomi [1]. Epidemiološko, H. pylori
okuži polovico svetovnega prebivalstva, čeprav je večina okužene osebe niso klinično predstavitev bo približno 1% okuženih ljudeh se razvije v raka želodca [2]. Kljub veliko količino prizadevanj v preiskovanju svoje patogenezo in gostitelja-patogen interakcije, molekularne mehanizme, kako H. pylori
okužba povzroči raka želodca ostajajo slabo razumljen.
Želodčnega raka (GC) je drugi najpogostejši vzrok raka povezanega smrti med vsemi vrstami raka, poleg le za pljučnim rakom. Čeprav je odnos med H. pylori
okužbe in želodčnega raka je zelo dobro uveljavljena, mehanizmi kako tumor začetek in zgodnji razvoj še vedno nedosegljiva. Raziskave v zadnjih desetletjih so pokazale, da izvorne celice igrajo osrednjo vlogo pri začetku želodca raka, in tumor lahko izvirajo iz celic kostnega mozga izhaja [3]. Vendar pa ni jasno, kako so podlaga za tumorje po vnetnega žalitev ali bakterijske infekcije; V tem delu smo na kratko razpravljali o trenutni napredek in pomembne izzive za nadaljnje raziskave.
H. pylori
virulence dejavniki in gostiteljska celica signalizacija v epitelijskih celic želodca
so bili štirje glavni virulence dejavniki, ugotovljene na H. pylori
(tabela 1),
vključno z citotoksin povezan antigen A (CagA), cag-
patogenosti otoku (OAS
PAI), vacuolating citotoksin (vaca) in zunanjih membranskih proteinov (OMPs). H. pylori OAS
PAI je 40 kilobaznih regija H. pylori
genom, ki kodira okoli 30 genov, nekateri od njih kodiranje tipa štiri izločanje sistem (TFSS), ki so bistvenega pomena za patogenezo in so odgovorni za dostavo CagA beljakovin in peptidoglikan (PGN) v gostiteljske celice [4, 5]. H. pylori
CagA je kodiran z cagA
gena v CAG
, ima PAI molekulsko maso okoli 120-145 kDa, inducira multiple gostiteljske celice singaling [6]. Vaca je 88-kDa bakterijski protein in toksin, ki lahko opravi omejen proleolitsko dekolte, da dobimo dva P33 in P55 podenote. Glavni učinki VacA vključujejo povzročajo gostinskih celic vacuolization, apoptoze in inhibira celično proliferacijo [7]. OMPs vključno Hop (Helicobacter zunanji membranski porinov) in Hor (Hop povezane beljakovine) skupine proteinov, ki vključuje 33 članov, so njihove funkcije, povezane s povečano želodčno vnetje sluznice in so potrebni za bakterije oprijem na epitelnih celic [8]. Okužba z CAG
PAI- in cagA-
pozitiven H. pylori
sevov je povezano s povečano želodčno tveganje za nastanek raka [1, 2] .table 1 Major H. pylori dejavnike virulence in njihove funkcije
Ime
Velikost /geni
Učinki v celico gostiteljico
Reference
CagA
120-140 kDa
onkoproteina, motijo ​​celične polarnosti, multipla celična signalizacija
[6]
OAS
PAI
okoli 30 genov
Vrsta sistem izločanja VI za CagA, injiciranje PGN in NF-κB aktivacijo
[4, 5]
Vaca
88 kDa protein
Vacuolization, apoptoza in zaviranjem
proliferacijo celic [7]
OMPs
33 članov
vnetje in oprijem
[8]
CagA
citotoksin-povezan antigen A; cagPAI OAS
-pathogenicity otok; Vaca
vacuolating citotoksin; PGN
peptidoglikana; OMPs
zunanji membranski proteini.
H. pylori
CagA in PGN se vbrizga v gostiteljske celice citoplazmo po spoštovanju epitelijskih celic želodca ter povzroči CagA- in CAG
PAI odvisnih učinkov na epitelnih celic [4, 5]. Osnova za patogenezo in klinično sliko je, da je H. pylori
virulence dejavniki aktivirajo več znotrajcelične poti v epitelnih celic, kot so mitogenom aktivirana protein kinaz (MAPK), NF-κB, aktivator beljakovin (AP) -1, NT /beta-catenin, signalnega transduktorja in aktivator prepisovanja 3 (stat3) in fosfatidilinozitol 3-kinazo (PI3K). Njihov izraz privede do povečanja proizvodnje vnetnih citokinov, infiltracijo celic imunskega sistema, ki vplivajo na gostiteljska celica apoptozo, proliferacijo in diferenciacijo, končno posledico klinično sliko in epitelijskih celic onkogenih preoblikovanja [2, 9].
CagA posebni učinki vključujejo aktivacijo ZRC homologijo 2 vsebuje domene tirozin fosfataze (SHP-2), po toku navzgor od Ras /Raf /Mek /ERK kaskade; motnje epitelijske funkcije celic pregrade s fosforilacijo v cortactin, ezrin, povezujejo z ZO-1; in vezavo na par1 /MarkII kompleks, ki poškoduje normalno stik celic, celične polarnosti, in prepustnosti epitelijskega [6]. CagA aktivira tudi jedrsko faktorja aktiviranih T-celic (NFAT) signalni poti, in komunicira z E-kadherina deregulirati β-catenin signalizacijo, ki inducira β-catenin nižji stopnji genov izraz kot CDX1
in pospešuje celično črevesno transdifferentiation [10 ].
Major OAS
gostitelj PAI-odvisne signalne vključuje uvedbo PGN v celično citoplazmo gostiteljske in aktiviranje NF-κB ga nOD 1 signalizacijo [4, 5]. Aktivacija NF-κB posreduje izražanje številnih genov, ki sodelujejo pri H. pylori
inducirano odgovorov gostiteljice, kot izražanja interlevkina (IL) -6, -8. Poleg tega so nedavne študije kažejo, H. pylori
okužbo povzroča tudi epigenetski spremembe epitelijskih celic želodca, vključno metilacije DNA in histonskih sprememb [9]. Nadaljnja preiskava na teh področjih bo privedlo do odkritja pomembnih molekularnih mehanizmov raka bakterij inducirani želodca.
Bakterijskih in gostiteljskih dejavnikov, ki vplivajo na raka želodca, povezanih s H. pylori
okužbe
Okužba s H. pylori
na miših in peščene ter okužbe s H. felis
v rezultatih miših pri vnetju želodčne in sčasoma pripelje do step-wise histopatološke spremembe, ki so predstavljene kronični atrofični gastritis, intestinalno metaplazijo, displazije in adenokarcinomom želodca [11-13 ]. Rezultati implicirajo sinergijskih interakcije med Helicobacter
komponent, vnetja in gostiteljskih dejavnikov za želodčne rakotvornost. Nedavne študije so začeli obravnavo posameznih bakterijskih in gostiteljskih komponent v patogenezo.
H. pylori
CagA
H. pylori
CagA je bakterijska onkoproteina in je dovolj za pridobitev raka želodca samo pri miših. Transgenih miših, ki prekomerno sam bakterijskega CagA beljakovin povzroči več malignom [14], vključno z želodčno epitelijske hiperplazija, hiperplastičnih polipov, prebavne karcinoma in hematoloških malignih bolezni. Miši ni znakov gastritis ali sistemskega vnetja in rak so mobilni avtonomna. Ti rezultati so neposredno kažejo vlogo CagA v želodcu tumorigeneze, čeprav je treba še dodatno raziskati podrobni mehanizmi.
NT /β-catenin in ciklooksigenaze 2 poteh
H. pylori
okužba aktivira NT /beta-catenin in ciklooksigenaze 2 (COX2) /prostaglandin E (2) poti, ki igrajo ključno vlogo v želodcu rakotvornost. Znano je, da je H. pylori
okužba povzroči beta-catenin in P120 izraz, ki posrednice izraz peroksisom proliferator aktiviran receptor Í v epitelijskih celic želodca, in spodbuja želodčne proliferacijo epitelijskih celic, so bili ti učinki pripisani OAS
izločanje sistemske podlage CagA in peptidoglikana [15]. Aktivacija β-catenin poti vodi tudi ciljnim transkripcijske navzgor regulaciji genov, ki je vpletena v karcinogeneze, kot NFAT signalizacije [10, 11].
Transgenih miših, ki izražajo COX2 in Wnt1 vsak sam ne proizvaja tumor, ampak predložek obe komponenti za ustvarjanje K19-Wnt1 /C2mE miši, ki izražajo tako COX2 in Wnt1, povzroči raka pri teh miših. V želodcu teh miših, so makrofagi zaposli tudi želodčne sluznice in spodbuja nastanek tumorjev [13, 16], kar kaže na združitev postopkov ali sinergijske učinke COX2 in NT signalnih poti na lahko nastajanje raka.
Vnetnih citokinov
Okužba H. pylori PODJETJA
moti tudi v želodcu homeostaze in povzroča večkratno tvorbo vnetnih citokinov v lokalni sluznice, sestavni deli, kot so IL-1β, TNF-a in IL-10 genotipov povezana s povečanim tveganjem za razvoj želodcu raka [ ,,,0],17-19].
IL-1β je vnetnih citokinov, vključenih v vnetje in imunitete. IL-1β polimorfizmi so povezani s povečano proizvodnjo IL-1β in povečano tveganje za raka želodca [19], IL-1β prav tako zavira izločanje želodčne kisline. V transgenih miših, želodec posebno čezmernim IL-1β povzroča postopno spontano vnetje želodca, metaplazija, displazije in karcinom. H. felis
Rezultati okužb hitrejše napredovanje do želodca atrofijo in rakom. Čezmerno izražanje IL-1β aktivira tudi, mieloidne izhaja zaviranje celice in povzroča aktivacije NF-κB kot tudi njene nadaljnjim gene, IL-6, TNF-α izraz v teh celic. Poleg tega sama IL-1β je zadostna, da inducira želodčni preneoplasia [17]; Vendar pa ni jasno, mehanizme, kako IL-1β preko samega izraza končno posledico onkogenih preoblikovanje v sedanjosti.
Zanimivo je, da druge vnetne mediatorje lahko izvajajo nasprotne učinke. En primer je IFN-γ, ki se proizvaja predvsem aktiviranih celic T, naravne celice ubijalke in je ključni mediator prirojene in adaptivne imunosti. IFN-γ posreduje odgovore na bakterijsko okužbo in avtoimunske bolezni, in deluje kot zaviralnih [18]. Pri miših, želodec posebno čezmernim IFN-γ ima samo minimalne učinke na želodčne sluznice, vendar zavira IL-1β- in H. felis
inducirano gastritis in neoplazije. Mehanizem je bila pripisana IFN-γ zavira želodčne proliferacijo epitelijskih celic, pospešuje apoptozo limfocitov želodčnih T in zmanjšuje nastajanje vnetnih Th1 in Th17 citokinov. Ti učinki so lahko ravnotežje proliferacijo epitelijskih celic, omejili vnetja, in na koncu zavira nastanek tumorjev [18]. Zato, motnje gostiteljske celice vnetne produkcijo citokinov sodeluje pri želodčnem onkogenezo.
Triperesne deteljice dejavniki
triperesne deteljice faktor družinske proteinov (TFF1, 2, 3), uravnavajo popravilo sluznice in zavirajo nastanek tumorjev v želodcu. TFF1 in TFF2 so nedavno ugotovili, da igrajo ključno vlogo v nevtralizaciji želodčne rakotvornost [20, 21]. Tff1
deluje kot gen zaviralnih in njegove pomanjkanju se pojavi spontano rakom želodca pri miših [21]. Tff2
miši s pomanjkanjem prikaže samo subtilne spremembe v sluznico orožja; aktiviranje parietalnih celic predstavljen kot povečano izločanje kisline in povečana občutljivost za nesteroidnih protivnetnih zdravil poškodbe. Genetsko ablacijo Tff2
pospešuje rast tumorjev in spodbuja preneoplastično lezije pri miših antruma [20]. V teh miših opazili neravnovesje hormonov in citokinov proizvodnje z zmanjšano gastrokine 1, 2 produkcijo mRNA in povečano Th1 odziva, zmanjšana Th2 odziv (IL-1α, β in interferon-γ, zmanjšano IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Tako TFF1 in TFF2 izraz se pogosto izgubi v raka želodca in odklonskega promotorja metilacije je bilo predlagano, da je pomemben mehanizem. Zanimivo je, da
okužbo s H. felis povečuje izgubo TFF1 in H. pylori
(sev SS1) okužba povečuje Tff2
promotor metilacije pri miših, ki ima za posledico nižjo raven izražanja proteina [20, 21] . . Zato so ti podatki kažejo, zaščitne učinke TFF proteinov in njihovo zmanjšanje spodbuja želodčne rakotvornost
Skupaj so zgoraj sistemi jasno napredne naše razumevanje vloge H. pylori
ali gostitelja dejavnike v želodcu rakotvornosti; Čeprav so podatki precej fragmentarna, jih lahko konvergenčne in potencialno vpliva na želodcu matičnih ali predniških celic v smeri karcinogenezo. V resnici je vloga matičnih ali predniških celic v teh modelnih sistemih pravkar začelo, da se cenijo. Študije so sedaj preselil v reševanje začetek tumorja in maligno transformacijo, s poudarkom na izvornih celic, mikrookolja in zaposlovanja različnih matičnih celic, ki prispevajo k rasti tumorja, ki bo podrobneje obravnavano v nadaljevanju.
Želodca matičnih ali predhodnih celic in njihovih markerji
želodcu epitelnih celic, ki sestavljajo želodčne žleze v sluznici, so jamo, parietalnih, vratu in zymogenic celice, kot tudi matičnih celic. Dve pomembni omejitve raziskav izvornih celic, so pomanjkanje in vitro
gojitvenem sistemu in pomanjkanje specifične markerje za različne faze matičnih celic. Nedavne študije začeli prepoznati te celice, ki jih miške genetika rodu sledenje analizo, ki je močno orodje za karakterizacijo in potrditev izvornih celic označevalcev in njihove funkcije.
Prvotni koncept rak matičnih celic hipoteze želodca je, da celice, ki se nahajajo v ožine regija želodčne žleze, je morfološko nezreli celici z manj organoidnega, so multipotentne matične celice; so odgovorni za ustvarjanje štiri glavne vrste celic, iz želodca žleze [22]. Te matične celice povzročijo tranzitni ojačevalnimi (prednikom hčerinskih /) celice, ki se lahko diferencirajo v vse vrste zrelih celic. Med tem procesom, potomci, ki izhajajo iz matičnih celic opraviti kompleksno bipolarno migracije iz vratu /isthmus regiji, ki se gibljejo bodisi navzgor ali navzdol. V miške želodcu, so bile vse tri vrste matičnih celic (prepit, preneck in preparietal celic) ugotovljeno, da izvirajo iz multipotentne zrnc brez celic v isthmus regiji [22]. Vendar pa je ta model pred kratkim obogatili z odkritjem bolj razširjeni Villin-promoter- in Lgr5 označena celice (glej spodaj) na dnu in različne lokacije pilorično žlez, ki se kažejo tako samo-obnove in na sposobnost ustvarjanja vse diferenciranih epitelijskih tipi celic v pilorično žleze [23, 24]. Te ugotovitve so odprle nove možnosti za preiskavo želodčne izvornih celic biologije in patobiologije.
Genetskega linage sledenje označena matičnih celic želodčne
so nekaj pred kratkim ugotovljene želodca matične ali matičnih celic označevalci uporabljajo genske linage sledenje tehnologije iz tabele 2.Table 2 želodca izvornih in matičnih celic označevalci
Ime
Kraj
funkcijo
referenčnega
Lgr5
antralnih, žleze baza
vzbuja do želodca enoto, vse štiri vrste celic
[23]
Villin-pobudnikom
antralnih, žleze bazo
vzbuja na želodcu enoto, vse štiri vrste celic
[24]
Tff2 mRNA
korpusa, žleze bazo
vzbuja le parietalnih, vratu in glavni celice
[27]
Mist1 (BHLHA15)
korpusa, žleza baza
Chief celica generacija SPEM
[28]
Lgr5
levcin bogati vsebujejo ponovite G-proteinom sklopljen receptor5 (Lgr5); Villin-promotor
Villin-promotor označene matične celice; Tff2 mRNA
, ZGIBANK faktor 2 mRNA označene matičnih celic; Mist1 (BHLHA15)
, osnovno helix-loop-helix družina, a15 član.
Lgr5 označene želodčnih izvornih celic
uporabo in vivo
linage sledenje analiza, Barker in sodelavci [23] kažejo, da Lgr5 ( levcin bogati vsebuje ponavljajočih G-protein pripojen receptor 5, GPR49) označene celice so dolge živo; prebivajo v bazi žleze, morfološko nezrel, z veliko jedrsko-do-citoplazme razmerja in omejenih organel. Lgr5 je cilj NT gen opredeljena v celičnih linijah raka debelega črevesa in črevesne grobnica. To je v zadnjem času opredeljena kot nova matičnih celic označevalec želodca, intestinalnega epitelija in lasnih foliklov [23].
V neonatalni miši želodcu [23], je Lgr5 izražena na dnu korpusov in pilorično žlez, medtem ko miši odraslih Lgr5 je pretežno omejena na dnu zrelih pilorično žlez. V nasprotju s skupnim konceptom, ki izvornih celic so mirovnega, Lgr5 označene celice razmnožujejo hitro in so sposobni zgraditi celotnega želodca žleze v kratkem času. Med in vitro
kulture, eno Lgr5 pozitivne celice učinkovito ustvarila dolgoživeče organoids spominjajo na zrele pilorično epitelij s samo-obnavljanja sposobnosti, arhitekture in sestavo celic.
Študija transkriptome za Lgr5 celic [23] kažejo, skupaj 153 spremenilo geni izraz v Lgr5 matičnih celic /hči celične populacije, so mnogi NT ciljni geni, vključno z CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, ki kažejo kanonično signalno dejavnost NT ob vznožju pilorično žlez. Več enteroendokrine specifične gene, vključno Chromogranin A &. B, somatostatin in gastrin G so zelo povečana pri Lgr5 hči celični populaciji, kar pomeni hitro razlikovanje proti enteroendokrine seva
Lgr5 izvornih celic tudi tumorogen miši z izbrisom APC gen, ki je bistveni signalizacija gen NT povzročilo β-catenin pozitivni vpliv na dnu pilorično žlez, in v 2-3 tednih, lahko ti Lgr5 celice rastejo v zelo proliferacije, β-catenin pozitivnih adenomov. Ta učinek se ne zazna želodčnega korpusa, ki potrjuje odsotnost Lgr5 v tej regiji [23].
Zaradi teh zanimivih odkritij, je distribucija Lgr5 celic dodatno preučiti v človeškem želodcu. Imunskim barvanjem pokazala selitev Lgr5 celic v različnih fazah želodčnih bolezni [25]. V ne-neoplastične želodčne sluznice, so Lgr5 celice našel pretežno v sluznice predel vratu; Med intestinalno metaplazijo, ki jih locirajo na kripta osnove; in GC, Lgr5 celice so prisotni na luminalno površini, tumorja center in invazijo fronto. Porazdelitev Lgr5 celic tumorja centru in invazije pred GC dobro korelira z rastjo tumorja in bezgavk širjenje. Poleg tega so bolniki z Lgr5 pozitivnimi GK imajo krajšo mediano preživetje kot pri bolnikih z Lgr5 negativnimi GK. Tumor tkiva iz požiralnika, želodca, jeter, trebušne slinavke, debelega črevesa in danke vse pokazati bistveno več Lgr5 celice in višjo raven Lgr5-mRNA izražanja v primerjavi z ne-tumorskih tkivih [25].
Skupaj te pripombe pri miših in človeške imajo dokumentirano, da matične celice so veliko bolj mobilni in manj omejena na položaje, kot so bili prvotno misli. Poleg tega Lgr5 označena rakave celice lahko razmnožujejo do različnih smereh znotraj sluznice, kar kaže na invazivno lastnost rasti in pomeni, da so ključnega pomena za razvoj želodčnega raka in napredovanje. Nadaljnje raziskave so potrebne za razumevanje njihove vloge v želodcu tumorigeneze zlasti med kronično H. pylori
nastavitev okužbe. Zanimivo je, da se je trend že začelo; pilotno poročilo je pokazalo, da je H. pylori
okužba povezana s povečanim poškodbe DNK Lgr5 pozitivnih celic pri bolnikih z rakom želodca [26].
Villin-promotor označene želodčnih matičnih celic
Villin je aktin-binding- beljakovine, predvsem izražena v meje krtačo črevesnega epitela, igra ključno vlogo pri morfogenezi od microvilli da tvorijo membranske izboklin, ki povečujejo površino celice in vključitev v absorpcijsko celico, izločanje in oprijem. Villin je zelo izražena v črevesnem celici in v veliki meri brez od želodčne epitelijske celice.
Rod sledenja študije potrjujejo, da se Villin-promotor označene celice najdemo pri miših želodca epitelija, so mirovnega in lokalizirajo na ali pod ožine v spodnji tretjini del pilorično žlez in redek v korpusu [24]. Te celice povzroči več želodčne linije za antralnih žlez, vključno s površinsko pit celice (žleze celice sluzničnih), enteroendokrine celice in parietalnih celic. Vendar pa je endogeni Villin protein izraz ne opazi v želodčni epitelij teh miših verjetno zaradi genskih strukturnih motenj; zato je težko določiti natančnega razmerja med aktivnimi in mirujočim populacije matičnih celic. Podobno Lgr5, Villin-promotor označena izvornih celic prebivalstva tudi ni v corpus regiji in kažejo drugačno izvornih celic biologije v tej regiji želodec [24].
Pomemben ugotovitev s to elegantno dela je, da prisilno IFN-γ izpostavljenosti pri miših, da posnemajo vnetje vzrok izjemna razširitev Villin-promotorja označena celične populacije v antralnih sluznice [24]. Označene celice lahko ugotovi, da lokalizirajo na različnih položajih v spodnjem delu žleze, med ožine in konico žlez, in se nahaja na nasprotni strani žlez baze, kar kaže na vnetje uravnava te celične proliferacije in migracije. Med uporabo CDX2 transgenih miši, model spodbuditi intestinalno metaplazijo, našli nobene pomembne spremembe v številu celic in lokacijah, implicating Villin-promoter označene celice ne daje podlage za metaplazijo. Zanimivo bi bilo videti, če bi druge vnetne mediatorje vplivajo na te celice in spreminjajo njihovo pomnoževanje in mobilnost, kot tudi.
Trefoil faktor 2 mRNA z oznako želodca izvornih /matičnih celic
V želodčne žleze, sluz vratu celice poiskati pod ožine regijo in hitre triperesne deteljice dejavnik družina 2 beljakovine; vendar TFF2 mRNA transkriptov skoncentrirana v celicah nad predel vratu pri normalnem korpusu sluznice. Ta pozicijska sprememba predlaga, da bi bilo TFF2 mRNA-prepisovali izražanje celice (TTE) želodčni matičnih celic in TFF2 prepisov mRNK lahko marker [27].
V oxyntic sluznice [27], rod sledenje dokazati, da TFF2 mRNA označene celice migrirajo proti dnu žleze, privede do parietalnih, sluznične vratu in glavni (zymogenic) celičnih linij, vendar ne enterokromafinu podobnih celico. Površinske sluzi celice niso pridobljeni iz TTE celic in potomce TTE rodu ne preživi 200 dni [27]. V nasprotju s korpusa, v antruma, TTE celice ne zdi, da se selijo, prav tako pa predstavljajo nobene vrste izvornih ali matičnih celic v distalnem želodcu, kar kaže TTE označene celice, ki se nahajajo le v želodčni korpusa. Vendar pa funkcionalne podatki niso na voljo iz te študije, so potrebne prihodnje študije razumeti svojo vlogo pri obnovi želodčne žleze in razlikovanje med vnetjem.
Mist1
označene želodčnih izvornih /matičnih celic
Mist1 (BHLHA15) je transkripcijski faktor, izražen v glavnih celic in je ključnega pomena za glavnega celic bazalnega lokalizacije in vzdrževanje. To se izraža na dnu želodca žleze in v celicah, ki se nahajajo na prehodu cone med vratu in osnovno regije z delnimi vratu, glavni značilnosti celic [28].
Lineage sledenje pri akutnih in kroničnih oxyntic modelov atrofija miši z Mist1 izražajo celic (zdravljenje z uporabo kemične L-635 in
okužbo s H. felis), kažejo, da lahko glavni celic privede do celotnega spazmolitično-polipeptidne izražanje metaplazijo (SPEM) rodu. SPEM je v zadnjem času cenjena oblika želodčne sluznice metaplazijo poleg intestinalno metaplazijo, SPEM dobil ime zaradi izraža TFF2 (spazmolitično polipeptidov), imenovan tudi pseudopyloric metaplazijo ali sluznice metaplazijo ali antralization korpusa [29]. Chief celice lahko zato predstavlja matičnih celic za metaplazijo [28]. Izguba parietalnih celic povzroči transdifferentiation od glavnih celic v SPEM in to metaplazijo lahko opravijo širitev pod vplivom akutnega ali kroničnega vnetja.
Želodca atrofijo corpus in telo so povezani z razvojem SPEM in SPEM je močno povezana z razvoj raka želodca podoben intestinalno metaplazijo. Oba SPEM in črevesne metaplazijo so opazili v želodcih bolnikov z rakom želodca. SPEM ima značilnosti antralnih metaplazijo in izražajo TFF2 in MUC6, medtem ko črevesna metaplazija kaže jasne rodovno značilnosti dvanajstnika črev, z izražanjem TFF3 in MUC2 [28, 29]. Trenutno še ni jasno, če bi rak želodca izhajajo bodisi iz ene ali nobena od obeh vrst metaplazijo, so bodoče delo utemeljeno oceniti njihov odnos in vlogo SPEM v želodcu rakotvornost.
Domnevni želodca izvornih celic in raka steblo celičnih označevalcev
Za kratek povzetek, nekaj pred kratkim poročali o domnevni želodca označevalcev matičnih celic in rak matičnih celic, so navedene v tabeli 3.Table 3 domnevni markerji celic želodca izvornih celic in rakavih matičnih
Ime
Kraj
Self-obnova

ksenotransplantskih
Reference
CD44
žleza bazo
tvorba sfere
tumorogeno
[32]
CD90
n /t
krogle nastanek
tumorogenega
[35]
CD133
žleza bazo
da
tumorogen
[38]
Musashi-1
antralnih, ožine /vratu
n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-CX
isthmus regiji
n /t
n /t
[43]
CDja
grozd diferenciacije; n /t
ni bil testiran; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 fosforiliran pri določenem povezovalne treoninom.
grozda diferenciacije 44 (CD44)
CD44 je celična površinska transmembranski glikoprotein, ki deluje kot receptor za zunajcelični matric kot so hialuronska kislina, njena funkcija vključuje v interakcijo celica-celica, celično adhezijo in migracijo. CD44 je znano cilj NT /β-catenin poti v smeri toka in se izraža v mnogih vrst tkiv in čvrstih tumorjev, kot želodca, trebušne slinavke, debelega raka [30-33]. CD44 ima različne spajanje variant (CD44v) [30] in je opredeljena kot trdno marker tumor izvornih celic raka dojke [31]. CD44 izražanje celice raka matičnih celic (CSC) funkcije, vključno z; tumorogen, lahko samo-obnove in ustvarjajo fenotipsko različne (mešane populacije) nontumorigenic celice.
V SCID (huda kombinirana imunske pomanjkljivosti) miši, CD44 pozitivne želodca rakave celice lahko povzroči tumor [32], rasklapanje CD44 s kratko Ostra RNA zmanjšuje pojav tumorjev. Poleg tega so te celice so odporni na kemoterapijo ali obsevanjem. V istem poskusu, drugi potencialni CSC označevalci, kot so CD24, CD133, CD166, stadiju specifično zarodka antigensko-1 (SSEA-1), in SSEA-4, ali sortiranje stransko populacijo celic, ne kažejo nobene povezave s tumorjev in vitro
ali in vivo
[32]. Poleg tega najnovejša poročila kažejo, CD44, ADAM17 in drugega domnevnega matičnih celic marker, Musashi-1 coexpresses z matičnih celic označevalcev Lgr5 v običajnih in želodčnih rakavih tkiv bolnikov [25].
Izražanje CD44 variant pri bolnikih želodca z rakom, kot so CD44v6 in CD44v9 so povezane z napredovanje raka želodca [30]. Izražanje CD44v6 je povezano tudi z bezgavk metastaz, invazijo in patološko razredu tumorja z napredovalih stopnjah, bolniki z CD44v6 pozitivnimi tumorji imajo nižjo stopnjo preživetja [34]. Cd44v9 ni izražena na želodčni epitela H. pylori
negativni posameznika, ampak je prisoten v H. pylori
okužbe [30]. Vendar, ali lahko CD44 variante služijo kot nosilci rakavih matičnih celic čaka na nadaljnje preiskave.
Označevalec pripadnosti 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) je celični površinski glikoprotein, molekulska masa na 25-37 kDa . Pri miših, je izražen v timocitov, nevronu, T celic; pri človeku, ki je CD90 izražena v endotelijskih, gladke mišice, fibroblastov in različne izvornih celic; vključno kostnega mozga pridobljeni mezenhimskih matičnih celic, jeter steblo /predniških celic, hematopoetskih izvornih celic in keratinocytic matičnimi celicami [35, 36]. CD90 označena matične celice raka so bile ugotovljene od človeškega raka na jetrih, mišje tumorja na dojki in v kliničnih gastrointestinalnih vzorcih stromalni tumor [36, 37].
CD90 je pred kratkim poročali, da opredelitev CSC prebivalstva v želodčnih primarnih tumorjih [35]. V posameznih človeških primarnih želodca tumorskih celic CD90 deluje kot površinsko čuvaja in lahko popestrite pod nelepljivim, serum brez in pogoji, krogla oblikovanje.

• Maligni melanom želodca predstavlja v žensko: prikaz primera
• izražanje receptorjev angiotenzina II in odnos do Helicobacter pylori okužbe v želodcu Mongolski gerbil