Helikobakteeri-infektion aiheuttama mahasyöpä; etukäteen mahalaukun kantasolututkimuksen ja loput challenges

helikobakteeri
infektion aiheuttama mahasyöpä; edetä mahalaukun kantasolututkimuksen ja jäljellä olevia haasteita
Abstract
Helicobacter pylori
infektio on merkittävä syy mahasyöpä, joka on edelleen tärkeä terveydenhuollon haasteena. Viimeaikaiset tutkimukset mahalaukun kantasolujen tai kantasolujen biologiassa on paljastanut arvokasta tietoa ymmärtämään maharauhanen uusiminen ja ylläpito homeostaasiin, ne myös antaa vihjeitä kehittämään tarkemmin mekanismeja, joiden mahasyövän voivat olla peräisin ja edistystä. Lgr5, villiini-promoottori, TFF2-mRNA ja Mist äskettäin todettu mahan varsi /kantasolujen merkkiaineita; niiden tunnistaminen rikastettu ymmärrystämme mahan kantasolujen patobiologian aikana krooninen tulehdus ja metaplasiaa. Lisäksi edetä mahasyövän kantasolujen markkereita, kuten CD44, CD90, CD133, Musashi-1 paljastaa uusia tietoja kasvainsolun käyttäytymiseen ja taudin etenemisen sekaantuneet varten terapeuttisten. Kuitenkin kaksi kriittistä kysymystä on vielä olevan merkittäviä haasteita tulevaisuudessa etsintä; yksi on se, miten helikobakteeri
tai krooninen tulehdus vaikuttaa mahan kantasolujen tai niiden esisolujen, jotka aiheuttavat mucus-, happo-, pepsinogeeni-, ja hormoni-erittävä solu suvusta. Toinen on se, miten bakteeri-infektio tai tulehdus aiheuttaa syövän syntyyn ja etenee kasvaimiin. Keskity vuorovaikutuksesta H. pylori
mahalaukun varsi /progenitorisolujen ja niiden mikroympäristön on keskeisessä tulkita aloittamista ja alkuperä mahasyövän. Jatkotutkimuksissa näillä alueilla tulee olemaan kriittinen paljastaa molekyylitason mekanismeja kroonisen tulehduksen välittämän syövän syntyyn ja tarjoavat vaihtoehtoja syövän ehkäisyyn ja interventio. Arvioimme viimeaikaisesta edistymisestä ja keskustella tulevaisuuden tutkimusta suunnat näissä tärkeissä tutkimusaloilla.
Avainsanat
Helicobacter pylori (H. pylori) B Cancer Kantasolujen Mahalaukun epiteelisolujen Epigenetiikka Johdanto
Helicobacter pylori
, eli mikroaerofiilisessä, spiraalimainen gram-negatiivinen bakteeri, asuttivat ihmisen vatsassa, on suurin syy krooninen gastriitti, mahahaava, ja mahasyöpäriskiin, kuten mahalaukun ei-cardia adenokarsinoomaa ja limakalvojen liittyvä imukudos (MALT) lymfooma [1]. Epidemiologisesti, H. pylori
tarttuu puolet maailman väestöstä, vaikka useimmat tartunnan saaneiden ole kliinistä esittelyä, noin 1% tartunnan saaneista kehittyy mahasyövän [2]. Huolimatta runsaasti määrä toimia tutkimalla sen synnyssä ja isäntä patogeenin välistä vuorovaikutusta, molekyylitason mekanismeja miten helikobakteeri
infektio indusoi mahasyövän yhä puutteellisia.
Mahasyöpää (GC) on toiseksi suurin syy syövän liittyvän kuolema kaikkien syöpien, vieressä vain keuhkosyöpään. Vaikka suhde helikobakteeri
infektion ja mahasyövän on hyvin vakiintunut, mekanismit kuinka kasvain aloittamisesta ja varhaiskehityksen jäävät hämäräksi. Tutkimukset menneinä vuosikymmeninä ovat ehdottaneet, että kantasoluja on keskeinen rooli aloittamisen mahasyövistä, ja kasvain voi olla peräisin luuytimestä peräisin olevia soluja [3]. Ei kuitenkaan ole selvää, miten ne aiheuttavat kasvaimia jälkeen tulehduksellinen loukkaus tai bakteeri-infektion; tässä työssä, me lyhyesti keskustella nykyinen edistyminen ja merkittäviä haasteita tulevaisuuden tutkimukselle.
helikobakteeri
virulenssitekijät ja isäntäsolun signalointia mahalaukun epiteelisolujen
Neljä suurta virulenssitekijät on tunnistettu Helikobakteeri
(taulukko 1),
lukien Sytotoksiini liittyvä antigeeni A (CagA), Cag-
patogeenisyyssaarekkeen (CAG
PAI), vakuoleja sytotoksiini (VacA), ja ulomman kalvon proteiinit (OMP: t). Helikobakteeri CAG
PAI on 40 kiloemästä alueen helikobakteeri
genomi, joka koodaa noin 30 geenejä, joista osa koodaa tyypin neljä eritystä järjestelmä (TFSS), jotka ovat välttämättömiä synnyssä ja vastaavat toimituksen CagA proteiinia ja peptidoglykaania (PGN) isäntäsoluihin [4, 5]. H. pylori
CagA koodaa CagA
geenin sisällä cag
PAI, on molekyylipaino noin 120-145 kDa, aiheuttaa useita isäntäsolu singaling [6]. VacA on 88-kDa bakteeriproteiinista ja toksiini, joissa voi tapahtua rajoitetun proteolyyttistä hajoamista, jolloin saadaan kaksi p33 ja p55-alayksiköiden. Suurimmat vaikutukset VacA dänvaurioiden isäntäsolun vakuolisaatiota, apoptoosin ja estämällä soluproliferaatiota [7]. OMP lukien Hop (Helicobacter ulomman kalvon poriineja) ja Hor (Hop-sukuiset proteiinit) ryhmät proteiineja, jotka ovat 33 jäsentä, niiden toiminnot liittyvät parannettu mahalaukun limakalvon tulehdusta ja ovat välttämättömiä bakteerien kiinnittyminen epiteelisoluihin [8]. Infektio CAG
PAI- ja cagA-
positiivinen Helikobakteeri
kantoja liittyy lisääntynyt mahalaukun syövän riski [1, 2] .table 1 Major helikobakteeri virulenssitekijät ja niiden toiminnot
Name
Size /geenit
Effects isäntäsolusysteemeissä
Viite
CagA
120-140 kDa
onkoproteiinia, häiritä solun polariteetti, useita soluviestitykseen
[6]
CAG
PAI
noin 30 geeneistä
tyyppi VI eritys järjestelmän CagA, PGN injektio, ja NF-KB: n aktivoitumisen
[4, 5]
VacA
88 kDa proteiinia
vakuolisaatiota, apoptoosin ja estämällä solujen lisääntymistä
[7]
OMP
33 jäsentä
tulehdus ja tarttuvuus
[8]
CagA
Sytotoksiini liittyvän antigeenin A; cagPAI CAG
-pathogenicity saaren VacA
vakuoleja solumyrkky; PGN
peptidoglykaanisynteesin; OMP
ulkomembraaniproteiinit.
Helikobakteeri
CagA ja PGN injektoidaan isäntäsolun sytoplasmaan sen jälkeen sitoutuminen mahalaukun epiteelisolujen ja aiheuttaa CagA- ja CAG
PAI riippuvia vaikutuksia epiteelisolujen [4, 5]. Perustana synnyssä ja kliinisten esitys on, että H. pylori
virulenssitekijät aktivoida useita solunsisäisiä reittejä epiteelisoluissa, kuten mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasien (MAPK), NF-KB, aktivaattoriproteiinin (AP) -1, Wnt /p-kateniinin, signaali anturin ja aktivaattori transkription 3 (STST3) ja fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3K). Niiden ilme johtaa lisääntyneeseen inflammatoristen sytokiinien tuotantoa, immuunisolujen infiltraatio, jotka vaikuttavat isäntäsolun apoptoosin, lisääntyminen ja erilaistuminen, lopulta johtaa potilaan kliinisen tilan ja epiteelisolujen onkogeenisen transformaatio [2, 9].
CagA erityisiä vaikutuksia ovat aktivointi Src-homologia 2 domain sisältäviä tyrosiinifosfataasin (SHP-2), ylävirtaan Ras /Raf /Mek /Erk cascade; häiriöitä epiteelisolujen este toimintoa defosforylointia cortactin, esriinin, assosioituvat ZO-1; ja sitoutuminen par1 /MarkII monimutkaisia, että vahingoittaa normaali solu kosketukseen, solu napaisuus, ja epiteelisolujen läpäisevyys [6]. CagA aktivoi myös Nukleaaritekijä aktivoitujen T-solujen (NF-AT) signaalireitin ja on vuorovaikutuksessa E-kadheriinin purkamaan β-kateniinin signalointia, joka indusoi β-kateniinin alavirran geenien ilmentymisen kuten CDX1
ja edistää solujen suoliston transdifferentiation [10 ].
Major CAG
PAI-riippuvainen isäntä signalointi liity käyttöön PGN isäntäsolun sytoplasmaan ja aktivoi NF-KB: n mukaan Nod 1 signalointi [4, 5]. NF-KB välittää useiden geenien ekspressiota mukana H. pylori
indusoimaan isännän vasteita, kuten interleukiini (IL) -6, -8. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, H. pylori
-infektio aiheuttaa myös epigeneettisiä muutoksia mahalaukun epiteelisolujen, mukaan lukien DNA: n metylaation ja histonimodifikaation [9]. Lisätutkimuksia näillä alueilla johtaa löytyminen tärkeitä molekyylitason mekanismeja bakteerien aiheuttama mahasyövässä.
Bakteerien ja isäntä tekijöiden vuorovaikutusta mahasyövän liittyvät helikobakteeri
infektion
Infektio H. pylori
hiirillä ja gerbiilit, ja infektio H. felis
hiirissä johtaa mahatulehdus ja lopulta johtaa vaiheittaista histopatologiset muutokset esitetään krooninen atrofinen gastriitti, suoliston metaplasiaa, dysplasia, ja mahalaukun adenokarsinoomaa [11-13 ]. Tulokset sotkea synergistiset vuorovaikutukset Helicobacter
komponentteja, tulehdus ja isäntä tekijät mahasyövän. Viimeaikaiset tutkimukset ovat alkaneet käsitellä yksittäisiä bakteeri- ja isännän komponenttien synnyssä.
Helikobakteeri
CagA
Helikobakteeri
CagA on bakteeri onkoproteiinia ja on riittävä tuottamaan mahasyövän yksin hiirillä. Siirtogeenisiä hiiriä, jotka yli-ilmentävät bakteerin CagA proteiini yksinään indusoi useiden maligniteettien [14], mukaan lukien mahalaukun epiteelin liikakasvu, hyperplastinen polyypit, ruoansulatuskanavan syöpien ja hematologiset maligniteetit. Hiiret ole merkkejä gastriitti tai systeemisen tulehduksen, ja syövät ovat solujen itsenäisiä. Nämä tulokset suoraan osoittaa roolia CagA mahalaukun tuumorigeneesiprosessin vaikka yksityiskohtaisia ​​mekanismeja on vielä kehitettävä.
Wnt /β-kateniinin ja cyclooxygenase 2 polkuja
helikobakteeri
infektio aktivoi Wnt /β-kateniinin ja syklo-oksygenaasi 2 (COX2) /prostaglandiini E (2) polkuja, jotka on ratkaiseva merkitys mahasyövän. On tunnettua, että H. pylori
infektio indusoi β-kateniinin ja p120 ilmaisun jotka välittävät peroksisomiproliferaattoriaktivoidun reseptorin δ ilmaisun mahalaukun epiteelisolujen, ja edistää mahalaukun epiteelisolujen lisääntymistä, nämä vaikutukset ovat johtuvan CAG
erityssysteemiin alustoille CagA ja peptidoglykaania [15]. Aktivaatio β-kateniinin polku johtaa myös kohdistettuja transkription säätely ylöspäin geenien osallisena karsinogeneesissä, kuten NFAT signalointi [10, 11].
Siirtogeenisiä hiiriä, jotka yli-ilmentävät COX2 ja Wnt1 kumpikin yksin eivät tuota kasvain, mutta cross nämä kaksi komponenttia tuottaa K19-Wnt1 /C2mE hiiriä, jotka ilmentävät sekä COX2 ja Wnt1, aiheuttaa syöpää näissä hiirissä. Vatsassa näiden hiirten, makrofagit ovat myös rekrytoidaan mahalaukun limakalvon ja edistää kasvainten muodostumista [13, 16], mikä viittaa siihen yhdistetty toimia tai synergistiset vaikutukset COX2 ja Wnt signalointireitteihin annetun syövän muodostumisen prosesseihin.
Tulehdussytokiinejä
Infektio H. pylori
häiritsee myös mahalaukun homeostaasiin ja indusoi useiden inflammatoristen sytokiinien tuotantoa limakalvon paikallisten, komponentteja, kuten IL-1β, TNF-α ja IL-10 genotyypit liittyy lisääntynyt riski kehittää mahasyövän [ ,,,0],17-19].
IL-1β on tulehdusta edistävä sytokiini osallistuu tulehduksen ja immuniteetin. IL-1β polymorfismit liittyvät parannettu IL-1β tuotanto ja lisääntynyt mahalaukun syövän riski [19], IL-1β myös estää mahahapon eritystä. Siirtogeenisissä hiirissä, mahaspesifiset yli-ilmentyminen IL-1β indusoi portaittain spontaani mahalaukun tulehdus, metaplasiaa, dysplasia, ja syöpä. H. felis
infektio johtaa nopeampaan etenemiseen mahalaukun surkastumisen ja syöpä. Yli-ilmentyminen IL-1β myös mobilisoi myelooinen johdettuja vaimentimen soluja ja indusoi NF-KB: n aktivaation sekä sen alavirran geenien IL-6, TNF-α ilmentymisen näissä soluissa. Lisäksi, IL-1β yksinään on riittävä indusoimaan mahalaukun preneoplasian [17]; kuitenkin, ei ole selvää, mekanismeja, kuinka IL-1β yliekspressio itse johtaa lopulta onkogeenisen muutoksen hetkellä.
Mielenkiintoista, muiden tulehduksellisten välittäjäaineiden voidaan käyttää päinvastaisia ​​vaikutuksia. Yksi esimerkki on IFN-γ, joka on valmistettu pääasiassa aktivoituneet T-solut, luonnollisten tappajasolujen ja on keskeinen välittäjäaine synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin. IFN-γ välittää vasteita bakteeri-infektio ja autoimmuunisairaus, ja se toimii tuumorisuppressorigeenin [18]. Hiirillä, mahaspesifiset yliekspressio IFN-γ yksin on minimaaliset vaikutukset mahalaukun limakalvon, mutta inhiboi IL-1β- ja H. felis
indusoimaan gastriitti ja neoplasia. Mekanismi on katsottu johtuvan IFN-γ estää mahalaukun epiteelisolujen proliferaatiota, kiihdyttää apoptoosia mahalaukun T-lymfosyyttien ja vähentää proinflammatoristen Th1 ja Th17 sytokiineja. Nämä vaikutukset saattavat tasapainottaa epiteelisolujen lisääntymistä, hillitä tulehdusta, ja lopulta estää kasvaimen muodostumisen [18]. Siksi häiriöitä isäntäsolun inflammatoristen sytokiinien tuotantoa osallistuu mahalaukun kasvaimen synnyssä.
Trefoil tekijät
apilatekijän proteiinit (TFF1, 2, 3), säätelevät limakalvon korjaus- ja tukahduttaa kasvainten muodostumista vatsassa. TFF1 ja TFF2 on äskettäin tunnistettu kriittinen rooli antagonoimaan mahasyövän [20, 21]. TFF1
toimii tuumorisuppressorigeenin ja sen puute johtaa spontaaniin mahasyövän hiirissä [21]. Tff2
hiirillä näyttää vain hienovaraisia ​​muutoksia limakalvon leviämisen; perietaalisolun aktivointi esitetään lisääntynyt hapon eritystä ja lisääntynyt alttius NSAID vammoja. Geneettinen ablaatio Tff2
kiihdyttää kasvaimen kasvua ja edistää esineoplastiset leesioita hiirillä antrumissa [20]. Näissä hiirissä, epätasapaino hormonin ja sytokiinien tuotantoa todettiin, on pienentynyt gastrokine 1, 2-mRNA: n tuotannon ja lisääntynyt Th1 vaste laski Th2-vastetta (IL-1α, β ja interferoni-γ, vähentää IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
sekä TFF1 ja TFF2 ilmaisun usein menetetään mahasyövän ja poikkeava promoottori metylaation on ehdotettu olevan tärkeä mekanismi. Mielenkiintoista, H. felis
infektio lisää menetys TFF1, ja helikobakteeri
(SS1 kanta) infektion lisää Tff2
promoottori metylointi hiirillä, joka johtaa alemman tason proteiinin ilmentymisen [20, 21] . Siksi nämä tulokset paljastavat suojaavia vaikutuksia TFF proteiinien ja niiden vähentäminen edistää mahasyövän.
Yhdessä edellä järjestelmät ovat selvästi kehittyneet ymmärrystämme roolin Helikobakteeri
tai isännän tekijät mahasyövän; vaikka tiedot ovat melko hajanaisia, niitä voidaan lähenivät ja mahdollisesti vaikuttaa mahalaukun kantasolut tai esi kohti syövän synnyn. Itse asiassa, rooli kantasolut tai esi näissä mallijärjestelmissä on juuri alettu arvostaa. Tutkimukset ovat nyt siirtynyt käsitellä kasvain aloittamista ja pahanlaatuisiksi keskittymällä kantasolujen, microenvironment, ja rekrytointi eri progenitorisolujen jotka edistävät kasvaimen kasvua, jota käsitellään tarkemmin jäljempänä.
Mahalaukun kanta- tai progenitorisolujen ja niiden merkkiaineiden
mahalaukun epiteelisolujen, jotka muodostavat maharauhanen limakalvoilla ovat kuoppaan, päälaen, niska, ja tsymogeeninen soluja, sekä progenitorisolujen. Kaksi tärkeää rajoitukset kantasolututkimuksen ovat puute in vitro
kulttuuri järjestelmä ja pula markkereita eri vaiheissa kantasoluja. Viimeaikaiset tutkimukset alkavat tunnistaa nämä solut hiiren genetiikan linjaa jäljittämistä analyysi, joka on tehokas työkalu luonnehdinta ja validointi kantasolujen markkereita ja niiden toiminnot.
Alkuperäinen konsepti mahalaukun syövän kantasolujen hypoteesi on, että solut sijaitsee kannaksella alue maharauhanen, The morfologisesti kehittymätön solu vähemmän organoidikappaleen ovat multipotenteista kantasoluja; ne ovat vastuussa tuottaa neljä suurta solutyyppejä maharauhanen [22]. Nämä kantasolut aiheuttaa kauttakulku vahvistavan (tytär /kantaisä) soluja, jotka voivat erilaistua kypsä solutyyppejä. Tämän prosessin aikana jälkeläisiä johdetut kantasolut käyvät läpi monimutkaisen kaksisuuntainen siirtyminen niska /sola alue, joka kulkee joko ylös- tai alaspäin. Hiiren vatsa, kaikki kolme kantasolujen (prepit, preneck, ja preparietal solut) on todettu olevan peräisin multipotenteista rae-free-solujen kannaksella alueella [22]. Kuitenkin tämä malli on hiljattain rikastettu löytö lisääntyvien villiiniä-promoottori- ja Lgr5-merkittyjä soluja (katso jäljempänä) tyvestä ja eri paikoissa mahaportin rauhaset, joilla on molemmat itseuudistumiseen ja kyky tuottaa kaikki eriytetyn epiteelin solutyyppejä mahanportin rauhanen [23, 24]. Nämä havainnot ovat avanneet uusia mahdollisuuksia tutkia mahan kantasolujen biologiaan ja patobiologian.
Genetic linage jäljittämistä merkitty mahan kantasoluja
Useat viime aikoina tunnistettu mahan kantasoluja tai kantasolujen markkereita käyttäen geneettistä linage jäljityksen teknologia luetellaan taulukossa 2.Table 2 mahalaukun kantasolujen ja esisolujen merkkiaineiden
Name
Sijainti
Function
Viite
Lgr5
Antral, rauhanen pohja
aiheuta mahalaukun yksikkö, kaikki neljä solutyyppejä
[23]
villiiniä-promoottori
Antral, rauhanen pohja
aiheuttavat mahalaukun yksikköön, kaikki neljä solutyyppejä
[24]
Tff2 mRNA
Corpus, rauhanen pohja
aiheuttavat vain päälaen, niska, ja pääsoluissa
[27]
Mist1 (BHLHA15) B Corpus, rauhanen pohja
Chief solu SPEM sukupolven
[28]
Lgr5
leusiinirikkaita repeat sisältävän G-proteiiniin kytketyn receptor5 (Lgr5); Villiiniä-promoottori
villiiniä-promoottori merkitty kantasolut; Tff2 mRNA
, Trifold kerroin 2 mRNA merkitty kantasolut; Mist1 (BHLHA15) B, perus helix-loop-helix perheen jäsen a15.
Lgr5 merkitty mahan kantasoluja
käyttäminen in vivo
linage jäljittäminen analyysi, Barker ja työtovereiden [23] osoittaa, että Lgr5 ( leusiinirikkaita repeat sisältävän G-proteiiniin kytketty reseptori 5, Gpr49) merkityt solut ovat eläköön; asuvat rauhanen pohja, morfologisesti epäkypsä, jossa on suuri ydinvoima-to-sytoplasman suhde ja rajoitettu organelles. Lgr5 on Wnt kohdegeenin havaittu koolonin syöpäsolulinjoissa, ja suoliston crypts. Se on äskettäin tunnistettu uutena kantasoluja merkkiaine mahan, suoliston epiteelin ja karvatupen [23].
Vastasyntyneillä hiirillä vatsa [23], Lgr5 ilmaistaan ​​juuressa corpus ja mahaportin rauhaset, kun taas aikuisilla hiirillä Lgr5 rajoittuu vallitsevasti pohjaan kypsän mahanportin rauhaset. Toisin kuin yhteinen käsite että kantasolujen ovat lepotilassa, Lgr5 merkitty soluja, lisääntyvät nopeasti ja voivat rakentaa koko maharauhanen lyhyen ajan. In vitro
kulttuuri, yksi Lgr5 positiivinen solu tehokkaasti syntyy pitkäikäistä organoids muistuttava kypsä pyloric epiteelin itseuudistuvien valmiudet, arkkitehtuuri ja solu- koostumus.
Tutkitaan transcriptome on Lgr5 solujen [23] paljastaa yhteensä 153 muuttunut geenien ilmentyminen Lgr5 kantasolujen /tytär solupopulaatio, monet ovat Wnt kohdegeenien, kuten CD44, Sox9, Sord, Prss23, Sp5, joka osoittaa kanoninen Wnt signalointia aktiivisuus juuressa mahanportin rauhaset. Useita enteroendokriinisessä-geeneistä, kuten Kromograniini A & B, somatostatiini, ja gastriini G, ovat erittäin yläreguloituja Lgr5 tytärsolu väestöstä, mikä nopea erilaistuminen kohti enteroendokriinisessä linjaa.
Lgr5 kantasoluja ovat myös tuumorigeenisia, hiiriä poistamisen APC geeni, joka on olennainen Wnt signalointia geeni tuloksena β-kateniinin kiihdytyssäätely juuressa mahanportin rauhaset, ja sisällä 2-3 viikkoa, nämä Lgr5 solut voivat kasvaa erittäin proliferatiivisen, β-kateniinin-positiivisia adenoomia. Tätä vaikutusta ei havaittu mahalaukun corpus, puuttuminen voidaan vahvistaa Lgr5 tällä alueella [23].
Koska nämä jännittäviä löytöjä, jakelu Lgr5 solujen edelleen tutkitaan ihmisen vatsassa. Immunovärjäys paljasti siirtäminen Lgr5 solujen eri vaiheissa mahasairauksia [25]. Ei-neoplastisia mahalaukun limakalvon, Lgr5 soluja löytyy pääasiassa limakalvojen kaulan alueelle; aikana suoliston metaplasiasta ne lokalisoida klo krypta base; ja GC, Lgr5 solut ovat läsnä luminaalipinnalla, kasvain keskus ja hyökkäyksen edessä. Jakelu Lgr5 solujen kasvain keskustassa ja invaasion edessä GC korreloi hyvin kasvaimen kasvua ja solmukohtien leviämistä. Lisäksi potilailla, joilla on Lgr5 positiivinen GC on lyhyempi elinajan mediaani kuin potilailla, joilla Lgr5 negatiivinen GC. Kasvain kudoksia ruokatorven, mahalaukun, maksan, haiman, paksusuolen ja peräsuolen kaikki näyttää huomattavasti Lgr5 soluja ja korkeampi Lgr5-mRNA: n ekspression verrattuna ei-tuumorikudoksista [25].
Yhdessä nämä havainnot hiirillä ja ihmisen on dokumentoitu, että kantasolut ovat paljon liikkuvia ja vähemmän rajoitettua asentoihin kuin ne olivat alun perin ajatuksia. Lisäksi Lgr5 merkitty syöpäsolut voivat lisääntyä useaan eri suuntaan sisällä limakalvo, mikä viittaa invasiivista kasvua omaisuutta ja tarkoita sitä, että ne ovat ratkaisevia mahasyövän kehittymisen ja etenemisen. Lisätutkimuksia tarvitaan ymmärtää niiden roolit mahalaukun tuumorigeneesiin varsinkin kroonisen H. pylori
infektio ympäristössä. Mielenkiintoista, trendi on jo alkanut; pilottiraportti on osoittanut, että H. pylori
infektio liittyy lisääntynyt DNA vahingot Lgr5 positiivisten solujen mahasyöpäpotilaista [26].
villiiniä-promoottori merkitty mahalaukun kantasolujen
villiiniä on aktiini-jälkikäsittelijät proteiinia, lähinnä ilmaistu harjareunusten suoliston epiteelin, on keskeinen rooli morphogeneesiä mikrovillus muodostamaan kalvoon ulkonemia, jotka lisäävät solun pinta-alaa ja ottamaan solun imeytyminen, eritys ja tarttuvuus. Villiiniä ilmentyy vahvasti suoliston solujen ja suurelta osin vailla mahalaukun epiteelisolujen.
Lineage jäljittämistä tutkimukset vahvistavat, että villiiniä-promoottori merkittyjä soluja löytyy hiirillä mahalaukun epiteelin, ne ovat lepotilassa ja paikantaa, tai alle kannaksen alimmassa kolmannessa osa mahanportin rauhaset ja harvinaisia ​​corpus [24]. Nämä solut aiheuttavat useita mahalaukun suvusta antraalivaurioiden rauhaset, mukaan lukien pinta kuoppa solujen (limakalvojen rauhanen solut), enteroendokriinisessä soluja, ja parietaalisoluihin. Kuitenkin endogeenisen villiiniä proteiinin ilmentymistä ei havaittu mahalaukun epiteeli näiden hiirten johtuu todennäköisesti geenin rakenteellisia häiriöitä; Siksi on vaikea määrittää täsmällistä suhdetta aktiivisen ja lepotilassa kantasolukkoa. Samanlaisia ​​Lgr5, villiiniä-promoottori merkitty kantasolujen populaation ovat myös poissa corpus alueella ja osoittaa erilaisia ​​kantasolujen biologiaan tällä alueella vatsa [24].
Yksi tärkeä havainto tästä tyylikäs työ on, että koneellinen IFN-γ altistus hiirillä matkia tulehduksen syy merkittävä laajentaminen villiiniä-promoottorin merkitty solupopulaation antral limakalvolla [24]. Merkityt solut voidaan löytää paikantaa eri tehtävissä alaosaan rauhanen, välillä kannaksella ja rauhanen kärki, ja joka sijaitsee vastakkaisella puolella rauhanen pohja, mikä viittaa tulehdus säätelee näiden solujen lisääntymisen ja muuttoliike. Kun käytät CDX2 siirtogeenisiä hiiriä, malli aiheuttaa suoliston metaplasiasta löydä mitään merkittävää muutosta sekä solujen määrä ja sijainnit, syyllistämättä villiiniä-promoottori merkitty solut eivät anna aihetta metaplasiaa. Olisi mielenkiintoista nähdä muiden inflammatoristen välittäjäaineiden saattavat vaikuttaa näihin soluihin ja muuttaa niiden vahvistusta ja liikkuvuutta samoin.
Apilatekijän 2 mRNA merkitty mahalaukun varsi /esisolujen
maharauhanen, limaa kaulan soluja paikantaa alapuolella kannas alue ja express apilatekijän perhe 2 proteiinit; mutta TFF2 mRNA-transkriptien ovat keskittyneet soluissa edellä kaulan alueella normaalissa corpus limakalvolla. Tämä asennon muutos viittaa siihen, että TFF2 mRNA-transkripti-ilmentäviä soluja (TTE) saattaa olla mahan progenitorisolujen ja TFF2 mRNA-transkriptien voi olla markkeri [27].
In oxyntic limakalvon [27], linjaa jäljittää osoittavat, että TFF2 mRNA merkitty solut siirtyvät pohjaa kohti rauhanen, johtaa päälaen, limakalvojen kaula, ja päätoimittaja (tsymogeeninen) solu suvusta, mutta ei enterokro- like-solu. Pinta lima solut eivät ole peräisin TTE soluista ja jälkeläisten TTE linjaa eivät selviä hengissä yli 200 päivää [27]. Toisin kuin corpus vuonna antrum, TTE solut eivät näytä siirtää, eivätkä ne edustavat tahansa kanta- tai esisolujen distaalisessa vatsassa, mikä viittaa TTE merkitty soluja vain sijaitsee mahalaukun corpus. Kuitenkin funktionaaliset tiedot eivät ole käytettävissä tätä tutkimusta, tulevia tutkimuksia edellytetään ymmärtää sen rooli maharauhanen uusimiseen ja erilaistumista tulehduksen aikana.
Mist1
merkitty mahalaukun varsi /progenitorisolujen
Mist1 (BHLHA15) on transkriptiotekijän ilmaistuna pääsoluissa ja on kriittinen pääsolun pohjapinta lokalisointi ja huolto. Se ilmaistaan ​​juuressa maharauhanen ja soluissa sijaitsevat siirtovyöhykkeet kaulan ja pohja alueen osittaisella kaula-pääsolun ominaisuudet [28].
Lineage jäljittämistä akuuteissa ja kroonisissa oxyntic surkastuminen hiiriä malleja, joissa Mist1 ilmentävien solujen (käyttäen kemiallista L-635 käsittelyä ja H. felis
infektio) osoittavat, että tärkein solu voi aiheuttaa koko spasmolyyttisiä polypeptidiä ilmentävien metaplasiaa (SPEM) linjaa. SPEM on äskettäin arvostettu muoto mahalaukun limakalvon metaplasiaa lisäksi suoliston metaplasiasta SPEM saada se nimi johtuu se ilmaisee TFF2 (spasmolyyttinen polypeptidi), jota kutsutaan myös pseudopyloric metaplasian tai limakalvojen metaplasian tai antralization corpus [29]. Chief solut voivat siten muodostaa esiastesoluja metaplasiaa [28]. Menetys parietaalisoluissa indusoi transdifferentiation päällikkö solun SPEM ja tähän metaplasiaa voivat läpikäydä laajennus vaikutuksen alaisena akuutti tai krooninen tulehdus.
Mahalaukun atrofia corpus ja kehon liittyy kehittämiseen SPEM, ja SPEM on vahvasti liittyy mahasyövän samanlainen suoliston metaplasiaa. Sekä SPEM ja suoliston metaplasiaa havaitaan vatsat mahalaukun syöpäpotilailla. SPEM hallussaan ominaisuuksia antraalivaurioiden metaplasiaa ja ilmaista TFF2 ja MUC6, kun taas suoliston metaplasiaa osoittaa selkeää linjaa ominaisuuksia pohjukaissuolen suolisto, jossa ilmaus TFF3 ja MUC2 [28, 29]. Tällä hetkellä ei ole selvää, jos mahasyövän voivat aiheutua joko yhdellä tai yksikään molempia metaplasiaa, tulevan työn on perusteltua arvioida heidän suhteensa ja rooli SPEM in mahasyövän.
Otaksuttavat mahan kantasolujen ja syövän kantasoluja solumarkkereiden
varten lyhyt, muutama raportoi äskettäin oletetun mahalaukun kantasolujen ja syövän kantasolujen merkkiaineita on lueteltu taulukossa 3.Table 3 Oletetut mahalaukun kantasolujen ja syövän kantasolujen merkkiaineita
Nimi
Sijainti
itseuudistumisen

Vieraslajisiirteen
Viite
CD44
rauhanen pohja
pallo muodostumista
tuumorigeenisia
[32]
CD90
n /t
pallo muodostumista
tuumorigeenisia
[35]
CD133
rauhanen pohja
kyllä ​​
tuumorigeenisia
[38]
Musashi-1
antral, kannaksella /niska
n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-Thr
kannaksen alueella
n /t
n /t
[43]
CD
Cluster eriyttämisen; n /t
ei testattu; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 fosforyloitiin erityisiä linkkeri treoniini.
Cluster erilaistumisen 44 (CD44) B-CD44 on solun pinnan läpäisevä glykoproteiini, joka toimii reseptorin solunulkoisen matriisit, kuten hyaluronihappo, sen toiminta liittyy solu-vuorovaikutus, soluadheesiota ja muuttoliike. CD44 on tunnettu alavirtaan tavoite Wnt /β-kateniinin reitin ja ilmaistaan ​​monen tyyppisiä kudoksia, ja kiinteitä kasvaimia, kuten mahalaukun, haiman, paksusuolen syövät [30-33]. CD44 on useita silmukoitumisvariantteja (CD44v) [30], ja on todettu kiinteä kasvain kantasolujen markkerina rintasyövän [31]. CD44 ilmentävien solujen syöpä kantasolujen (CSC) ominaisuuksia, kuten; tuumorigeenistä, pystyy itseuudistumiseen ja tuottaa fenotyypiltään erilaisia ​​(mixed populaatiot) ei aiheuttanut kasvaimia solujen.
In SCID (sekamuotoinen immuunipuutos) hiirillä, CD44 positiivinen mahasyöpä solut kykenevät indusoimaan kasvaimen [32], knockdown CD44 lyhyen hiusneula RNA vähentää kasvainten muodostumiseen. Lisäksi nämä solut ovat resistenttejä kemoterapiaa tai sädehoitoa. Samassa kokeessa, muita mahdollisia CSC markkereita, kuten CD24, CD133, CD166, vaihe-erityisiä alkioantigeeni-1 (SSEA-1), ja SSEA-4, tai lajittelua varten puolelle solupopulaatio ei ole mitään korrelaatiota kasvainten muodostumiseen in vitro
tai in vivo
[32]. Lisäksi viimeaikaiset raportit osoittavat CD44, ADAM17 ja toisen oletetun kantasolujen markkeri, Musashi-1 coexpresses kantasolujen merkkiaineita Lgr5 sekä normaaleissa ja mahasyövän potilaan kudoksissa [25].
Ilmentäminen CD44-varianttien mahasyövän potilaille kuten CD44v6 ja CD44v9 liittyy etenemiseen mahasyövän [30]. Expression of CD44v6 liittyy myös imusolmuke etäpesäke, invaasio ja patologinen luokan kasvain edenneessä vaiheessa, potilailla, joilla on CD44v6 kasvaimia on pienempi eloonjäämisaste [34]. Cd44v9 ei ilmentyy mahalaukun epiteelin helikobakteeri
negatiivinen yksilö, mutta on läsnä helikobakteeri
infektion [30]. Se, onko CD44 variantteja voidaan käyttää syövän kantasoluja päättäjät odottaa lisätutkimuksiin.
Cluster erilaistumisen 90 (CD90) B CD90 (Thy-1) on pintaglykoproteiinille, molekyyli- paino 25-37 kDa . Hiirillä, se ilmaistaan ​​tymosyyteissä, neuroni, T-solut; ihmisen, CD90 ekspressoituu endoteeli-, sileiden lihasten, fibroblastit ja erilaisia ​​kantasoluja; mukaan lukien luuytimestä peräisin mesenkymaaliset kantasolut, maksan kantasoluja /progenitorisolujen, hematopoieettisten kantasolujen ja keratinosyyttien kantasolujen [35, 36]. CD90 on merkitty syövän kantasoluja on havaittu ihmisen maksasyövän, hiiren rinta- kasvaimen ja kliinisissä maha-suolikanavan strooman tuumori näytteitä [36, 37].
CD90 on äskettäin raportoitu kuvaamaan CSC väestön mahalaukun primaarikasvaimista [35]. Eristetty ihmisen ensisijainen mahakasvaimen solut, CD90 toimii pinta-merkki ja voidaan rikastaa ei-kiinnittynyt, seerumitonta ja palloja muodostavan olosuhteissa.

• Pahanlaatuisen melanooman mahan esittää naisessa: tapausselostus
• Angiotensiini II-reseptorin ilmentymisen ja suhteessa helikobakteeri-infektion vatsassa mongoliangerbiili