Helicobacter pylori infektion induceret gastrisk cancer; avancere i gastrisk stamcelleforskning og de resterende udfordringer

Helicobacter pylori
infektion fremkaldt mavekræft; avancere i gastrisk stamcelleforskning og de resterende udfordringer
Abstract
Helicobacter pylori
infektion er den vigtigste årsag til mavekræft, som fortsat er en vigtig sundhedspleje udfordring. Seneste undersøgelse i gastrisk stamcelle eller progenitorcelle biologi har afdækket værdifulde oplysninger i forståelsen af ​​gastriske kirtel fornyelse og vedligeholdelse af homeostase, de også give et fingerpeg til yderligere at definere de mekanismer, som mavekræft kan stamme og fremskridt. Lgr5, villin-promotor, TFF2-mRNA og Mist er for nylig blevet identificeret som gastrisk stængel /progenitor cellemarkører; deres identifikation beriget vores forståelse på mavens stamceller Patobiologi under kronisk inflammation og metaplasi. Desuden videre i gastrisk cancer stamceller markører såsom CD44, CD90, CD133, Musashi-1 afslører roman information om tumor celle adfærd og sygdomsudvikling impliceret for lægemidler. Men to kritiske spørgsmål fortsat at være af betydelige udfordringer for den videre efterforskning; ene er, hvordan H. pylori
eller kronisk inflammation påvirker gastrisk stamcelle eller deres stamceller, som giver anledning til mucus-, syre-, pepsinogen-, og hormonsecernerende celleafstamninger. En anden er, hvordan bakteriel infektion eller betændelse fremkalder onkogen transformation og udbreder i tumorer. Fokus på samspillet mellem H. pylori
med gastrisk stilk /stamceller og deres mikromiljø vil være medvirkende til at dechifrere indledningen og oprindelsen af ​​mavekræft. Fremtidige undersøgelser på disse områder vil være kritisk at afdække molekylære mekanismer for kronisk inflammation-medieret onkogen transformation og give muligheder for forebyggelse og indgriben kræft. Vi gennemgår seneste fremskridt og drøfte den fremtidige forskningsretninger i disse vigtige forskningsområder.
Nøgleord
Helicobacter pylori (H. pylori)
Cancer Stamceller Gastric epitelceller Epigenetik Introduktion
Helicobacter pylori
, en mikroaerofil, spiralformede Gram-negativ bakterie, koloniseret i menneskelige mave, er den væsentligste årsag til kronisk gastritis, mavesår og gastrisk maligne lidelser, inklusive gastrisk ikke-cardia adenocarcinom og mucosal-associerede lymfoide væv (MALT) lymfom [1]. Epidemiologisk, H. pylori
inficerer halvdelen af ​​verdens befolkning, selv om de fleste smittede personer ikke har nogen klinisk præsentation, vil ca. 1% smittede udvikle sig til mavekræft [2]. Trods rigelig mængde af indsatsen i efterforskningen dens patogenese og vært-patogen interaktioner, de molekylære mekanismer i hvordan H. pylori
infektion fremkalder mavekræft stadig dårligt forstået.
Mavekræft (GC) er den anden hyppigste årsag til kræft relaterede dødsfald blandt alle cancerformer, næste kun til lungekræft. Selvom forholdet mellem H. pylori
infektion og mavekræft er meget veletableret, mekanismerne for, hvordan tumor initiering og den tidlige udvikling er fortsat undvigende. Undersøgelser i de seneste årtier har antydet, at stamceller spiller en central rolle i initieringen af ​​gastriske cancere, og tumoren kan stamme fra knoglemarv afledte celler [3]. Det er imidlertid ikke klart, hvordan de giver anledning til tumorer efter inflammatorisk insult eller bakterieinfektion; i dette arbejde, vi kort diskutere den aktuelle udvikling og vigtige udfordringer for fremtidig forskning.
H. pylori
virulens faktorer og værtscelle signalering i gastriske epitelceller
Fire store virulensfaktorer er blevet identificeret fra H. pylori
(tabel 1),
herunder cytotoksin-associeret antigen A (CagA), cag-
patogenicitet island (CAG
PAI), vakuolerende cytotoksin (VacA) og ydre membranproteiner (OMP'er). H. pylori cag
PAI er en 40 kilobase region af H. pylori
genom, som koder for omkring 30 gener, nogle af dem koder typen fire secerneringssystem (TFSS), som er afgørende for patogenese og er ansvarlige for levering af CagA-protein og peptidoglycan (PGN) i værtsceller [4, 5]. H. pylori
CagA kodes af CagA
gen i cag
PAI, har en molekylvægt omkring 120-145 kDa, inducerer multipel værtscelle singaling [6]. VacA er en 88-kDa bakterielt protein og toksin, der kan undergå begrænset proteolytisk spaltning til opnåelse to p33 og p55-underenheder. Større virkninger af VacA omfatter forårsager værtscelle vakuolisering, apoptose og inhibering af celleproliferation [7]. OMP'er herunder Hop (Helicobacter ydre membranporiner) og Hor (Hop-relaterede proteiner) grupper proteiner, der omfatter 33 medlemmer, er deres funktioner forbundet med forøget maveslimhinden inflammation og er nødvendige for bakterier adhæsion til epitelceller [8]. Infektion med cag
Pai-bar og cagA-
positiv H. pylori
stammer er forbundet med øget gastrisk kræftrisiko [1, 2] .table en Major H. pylori virulensfaktorer og deres funktioner
Navn
Size /gener
effekter i værtscelle
reference
CagA
120-140 kDa
oncoproteinet, forstyrrer cellepolaritet, flere celle signalering
[6]
KAG
PAI om 30 gener
type VI sekretion system til CagA, PGN injektion, og NF-KB-aktivering
[4, 5]
VacA
88 kDa protein
vakuolisering, apoptose og hæmning celledeling
[7]
OMPs
33 medlemmer
Inflammation og vedhæftning
[8]
CagA
cytotoksin-associeret antigen A; cagPAI cag
-pathogenicity ø; VacA
vakuolerende cytotoksin; PGN
peptidoglycan; OMP'er
ydre membranproteiner.
H. pylori
CagA og PGN injiceres i værtscellecytoplasmaet efter tilslutning til gastriske epitelceller, og fremkalde CagA- og cag
PAI-afhængige virkninger på epitelceller [4, 5]. Grundlaget for patogenese og klinisk præsentation er, at H. pylori
virulensfaktorer aktivere flere intracellulære signalveje i epitelceller, såsom mitogenaktiverede proteinkinaser (MAPK), NF-KB, aktivator protein (AP) -1, Wnt /p-catenin, signaltransducer og aktivator for transkription 3 (STAT3) og phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Deres ekspression fører til øget inflammatorisk cytokinproduktion, immuncelle infiltration, som påvirker værtscelle apoptose, proliferation og differentiering, endelig resultere i klinisk præsentation og epitelcelle oncogen transformation [2, 9].
CagA specifikke virkninger indbefatter aktivering af Src-homologi 2 domæne-holdige tyrosin phosphatase (SHP-2), opstrøms for Ras /Raf /Mek /Erk kaskade; afbrydelse af epitelcelle barriere funktion gennem defosforylering af cortactin, ezrin, associeret med ZO-1; og binding til PAR1 /MarkII kompleks, der skader normal celle kontakt, cellepolaritet, og epitelcelle permeabilitet [6]. CagA aktiverer også nuklear faktor af aktiverede T-celler (NFAT) signalvejen, og interagerer med E-cadherin at deregulere β-catenin signalering, som inducerer β-catenin nedstrøms gener udtryk som CDX1
og fremmer celle intestinal transdifferentiering [10 ].
Major CAG
PAI-afhængige vært signalering involverer indføre PGN i værtscellecytoplasma og aktivere NF-KB ved Nod en signalering [4, 5]. Aktivering af NF-KB medierer ekspressionen af ​​multiple gener involveret i H. pylori
inducerede værtsresponser, såsom ekspression af interleukin (IL) -6, -8. Desuden seneste undersøgelser tyder H. pylori
infektion også forårsager epigenetiske forandringer i mavens epitelceller herunder DNA methylering og histon modifikationer [9]. Yderligere undersøgelser på disse områder vil føre til opdagelsen af ​​vigtige molekylære mekanismer i bakterier-induceret mavekræft.
Bakterielle og vært faktorer involveret i gastrisk cancer relateret til H. pylori
infektion
Infektion med H. pylori
i mus og ørkenrotter, samt infektion af H. felis
i mus resulterer i maven betændelse og i sidste ende fører til den trinvise histopatologiske ændringer præsenteres som kronisk atrofisk gastritis, intestinal metaplasi, dysplasi, og gastrisk adenocarcinom [11-13 ]. Resultaterne implicerer synergistiske samspil mellem Helicobacter
komponenter, inflammation og vært faktorer for gastrisk carcinogenese. Nylige undersøgelser har taget fat individuelle bakterielle og vært komponenter i patogenese.
H. pylori
CagA
H. pylori
CagA er en bakteriel oncoprotein og er tilstrækkelige til at generere mavekræft alene i mus. Transgene mus, der overudtrykker bakteriel CagA protein alene fremkalde flere maligniteter [14], herunder gastrisk epitelial hyperplasi, hyperplastiske polypper, gastrointestinale carcinomer, og blodkræftsygdomme. Musene har ingen tegn på gastritis eller systemisk inflammation, og kræftformer er celle autonom. Disse resultater direkte fremgå, hvordan de CagA i gastrisk tumorigenese, selv om de detaljerede mekanismer mangler at blive udforsket yderligere.
Wnt /β-catenin og cyclooxygenase 2 veje
H. pylori
infektion aktiverer Wnt /β-catenin og cyclooxygenase 2 (COX2) /prostaglandin E (2) veje, der spiller en afgørende rolle i gastrisk carcinogenese. Det er kendt, at H. pylori
infektion inducerer β-catenin og p120-ekspression som medierer peroxisomproliferatoraktiveret receptor δ ekspression i gastriske epitelceller, og fremmer gastrisk epitelcelleproliferation, disse virkninger er blevet tilskrevet den CAG
sekretionssystem substrater CagA og peptidoglycan [15]. Aktivering af β-catenin pathway fører også til målrettet transkriptionel opregulering af gener, der er impliceret i carcinogenese, såsom NFAT signalering [10, 11].
Transgene mus, der overudtrykker COX2 og Wnt1 hver alene producerer ikke tumor, men indlægget de to komponenter til dannelse K19-Wnt1 /C2mE mus, der udtrykker både COX2 og Wnt1, fremkalde kræft hos disse mus. I maven af ​​disse mus, er makrofager også rekrutteret til maveslimhinden, og fremme tumordannelse [13, 16], hvilket tyder kombineret handlinger eller synergistiske virkninger af COX2 og Wnt signalveje på kræft dannelse processer.
Inflammatoriske cytokiner
Infektion af H. pylori
også forstyrrer gastrisk homeostase og inducerer multipel produktion inflammatoriske cytokin inden for det lokale mucosale, er komponenter, såsom IL-1β, TNF-α og IL-10 genotyper forbundet med øget risiko for at udvikle gastrisk cancer [ ,,,0],17-19].
IL-1β er et proinflammatorisk cytokin involveret i inflammation og immunitet. IL-1p polymorfier er forbundet med forøget IL-1β produktion og øget risiko for mavekræft [19], IL-1β inhiberer også mavesyresekretion. I transgene mus, mave specifikke overekspression IL-1β inducerer trinvis spontan gastrisk inflammation, metaplasi, dysplasi, og carcinom. H. felis
infektion resulterer i hurtigere progression til gastrisk atrofi og kræft. Overekspression af IL-1β mobiliserer også myeloide afledte suppressorceller og inducerer NF-KB-aktivering samt dens downstream gener IL-6, TNF-α ekspression i disse celler. Desuden IL-1β alene er tilstrækkelig til at inducere gastrisk preneoplasia [17]; imidlertid er det ikke klart mekanismerne for hvordan IL-1β over sig selv ekspression sidst resulterer i oncogen transformation i øjeblikket.
Interessant andre inflammatoriske mediatorer kan udøve modsatrettede effekter. Et eksempel er IFN-γ, der primært produceres af aktiverede T-celler, naturlige dræberceller og er en afgørende mediator af medfødte og adaptive immunitet. IFN-γ medierer respons på bakterieinfektion og autoimmune sygdomme, og fungerer som tumor suppressor [18]. Hos mus, mave specifik overekspression af IFN-γ alene har minimale virkninger på maveslimhinden, men inhiberer IL-1β- og H. felis
induceret gastritis og neoplasi. Mekanismen er blevet tilskrevet IFN-γ hæmmer gastrisk epitelcelleproliferation, accelererer apoptose af gastriske T-lymfocytter og nedsætter produktionen af ​​proinflammatoriske Th1 og Th17 cytokiner. Disse virkninger kan afbalancere epitelcelleproliferation, begrænse inflammation, og i sidste ende inhibere tumordannelse [18]. Derfor afbrydelse af værtscelle inflammatoriske cytokin produktion deltager i gastrisk onkogenese.
Trefoil faktorer
Den trefoil-faktor familie proteiner (TFF1, 2, 3), regulerer mucosal reparation og undertrykker tumordannelse i maven. TFF1 og TFF2 er for nylig blevet identificeret til at spille en kritisk rolle ved antagonisering gastrisk carcinogenese [20, 21]. TFF1
fungerer som et tumorsuppressorgen og dets mangel resulterer i spontan gastrisk cancer i mus [21]. Tff2
manglende mus kun vise subtile ændringer i slimhinden spredning; parietale celleaktivering præsenteret som øget syresekretion og øget modtagelighed for NSAID skade. Genetisk ablation af Tff2
accelererer tumorvækst og fremmer præneoplastiske læsioner i mus antrum [20]. I disse mus blev ubalance af hormon og cytokinproduktion bemærket, med nedsat gastrokine 1, 2 mRNA produktion og øget Th1-respons, nedsat Th2-respons (IL-1α, β og interferon-γ, reducerede IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Både TFF1 og TFF2 ekspression ofte tabt i gastrisk cancer og afvigende promotor methylering er blevet foreslået at være en vigtig mekanisme. Interessant H. felis
infektion øger tabet af TFF1, og H. pylori
(SS1-stamme) infektion øger Tff2
promotor-methylering i mus, som resulterer i det lavere niveau af proteinekspression [20, 21] . . Derfor er disse data viser beskyttende virkninger af TFF proteiner og deres reduktion fremmer gastrisk carcinogenese
Sammen har de ovennævnte systemer klart avancerede vores forståelse af den rolle, H. pylori
eller værten faktorer i gastrisk carcinogenese; Selv om data temmelig fragmentariske, kan de konvergerede og potentielt påvirke gastriske stam- eller progenitorceller mod carcinogenese. Faktisk har den rolle, som stam- eller progenitorceller i disse modelsystemer netop begyndt at blive værdsat. Undersøgelser har nu flyttet til behandle tumorinitiering og malign transformation ved at fokusere på stamceller, mikromiljø, og rekruttering af forskellige progenitorceller, der bidrager til tumorvækst, som vil blive diskuteret mere detaljeret nedenfor.
Gastric stam- eller progenitorceller og deres markers Salg gastric epitelceller, der udgør den gastriske kirtel i mucosa er pit, parietal, hals og zymogenisk celler, såvel som progenitorcellerne. To vigtige begrænsninger i stamcelleforskning er mangel på in vitro
kultur-system og mangel på specifikke markører for forskellige stadier af stamceller. Nylige undersøgelser begynder at identificere disse celler ved muse genetik afstamning sporing analyse, som er et stærkt værktøj til karakterisering og validering af stamcelle markører og deres funktioner.
Det oprindelige koncept af mavekræft stamceller hypotese er, at celler placeret i landtangen region af gastrisk kirtel, den morfologisk umodne celle med mindre organoide, er multipotente stamceller; de er ansvarlige for frembringelse af de fire store celletyper af gastrisk kirtel [22]. Disse stamceller giver anledning til transit forstærker (datter /stamfader) celler, som kan differentiere sig til alle modne celletyper. Under denne proces efterkommere afledt fra stamceller undergår en kompleks bipolar migration fra nakke /isthmus region, enten bevæger sig opad eller nedad. I mus mave, har alle tre typer stamceller (prepit, preneck og preparietal celler) vist sig at stamme fra multipotente granula-fri celler i landtange region [22]. Imidlertid er denne model for nylig blevet beriget med opdagelsen af ​​prolifererende villin-promotor og Lgr5-mærket celler (se nedenfor) på basen og forskellige placeringer af pylorus kirtler, som udviser både selvfornyelse og evnen til at generere alle differentieret epitelial celletyper af pylorus kirtel [23, 24]. Disse observationer har åbnet nye muligheder for at undersøge gastrisk stamcellebiologi og Patobiologi.
Genetisk linage sporing markeret gastrisk stamceller
Adskillige nyligt identificerede gastrisk stamceller eller stamceller markører ved hjælp af genetisk linage sporing teknologi er anført i tabel 2.Table 2 gastric stamceller og stamceller markører
Navn
Beliggenhed
Function
reference
Lgr5
Antral, kirtel basis
give anledning til gastrisk enhed,
alle fire typer af celler
[23]
villin-promotor
Antral, kirtel bund Giv anledning til gastrisk enhed, alle fire typer af celler
[24]
Tff2 mRNA
Corpus, kirtel bund
give anledning til kun parietal, hals og chef celler
[27]
Mist1 (BHLHA15)
Corpus, kirtel bund
Chief celle til SPEM generation
[28]
Lgr5
leucin-rige repeat-holdige G-protein-koblet receptor5 (Lgr5); Villin-promotor
villin-promotoren mærket stamceller; Tff2 mRNA
, trifold faktor 2 mRNA markerede stamceller; Mist1 (BHLHA15)
, grundlæggende helix-loop-helix familie, medlem A15.
Lgr5 markeret gastrisk stamceller
hjælp in vivo
linage sporing analyse, Barker og kolleger [23] viser, at Lgr5 ( leucinrige gentagelser og G-protein-koblet receptor 5, GPR49) markerede celler er længe leve; bor i kirtel base, morfologisk umodne, med en stor nuklear-til-cytoplasmatisk forholdet og begrænsede organeller. Lgr5 er en Wnt target gen identificeret i colon cancer cellelinjer, og tarm krypter. Det er for nylig blevet identificeret som en ny stamcellemarkør af maven, intestinale epithel og hårsækken [23]. Salg In neonatale mus mave [23], Lgr5 udtrykkes ved foden af ​​corpus og pylorus kirtler, hvorimod i voksne mus Lgr5 er overvejende begrænset til bunden af ​​modne pylorus kirtler. I modsætning til den fælles koncept, stamcelle er hvilende, Lgr5 markerede celler, prolifererer hurtigt og er i stand til at opbygge hele gastriske kirtel over en kort tid. Under in vitro
kultur, enkelt Lgr5 positiv celle effektivt genereret langlivede organoids ligner modne pylorus epitel med selvfornyende kapacitet, arkitektur og celle sammensætning.
Undersøgelse transkriptomet af Lgr5 celler [23] afslører alt 153 ændret gener ekspression i Lgr5 stamcelle /datter cellepopulation, mange er Wnt målgener, herunder CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, hvilket indikerer kanonisk Wnt signaleringsaktivitet i bunden af ​​pylorus kirtler. Adskillige enteroendocrine-specifikke gener, herunder Chromogranin A &. B, somatostatin, og Gastrin G, er stærkt opreguleret i Lgr5 datter cellepopulation, hvilket indebærer hurtig differentiering mod enteroendokrine afstamning
Lgr5 Stamceller er også tumorigene, mus med deletion af APC gen, en essentiel Wnt signalering gen resulterede β-catenin opregulering i bunden af ​​pylorus kirtler, og inden for 2-3 uger, kan disse Lgr5 celler vokser ind yderst proliferativ, β-catenin-positive adenomer. Denne effekt er ikke påvist i gastrisk korpus, der bekræfter fraværet af Lgr5 i denne region [23].
Grund af disse spændende opdagelser, er distributionen af ​​Lgr5 celler undersøgt yderligere i menneskelige mave. Immunfarvning afsløret flytning af Lgr5 celler i forskellige stadier af gastrisk sygdomme [25]. I ikke-neoplastisk maveslimhinden, er Lgr5 celler findes overvejende i slimhinderne halsområde; under intestinal metaplasi, de lokaliseres ved crypt base; og i GC, Lgr5 celler er til stede på den luminale overflade, tumor center og invasionen front. Fordeling af Lgr5 celler i tumor center og invasion foran GC korrelerer godt med tumorvækst og nodal spredning. Desuden patienter med Lgr5 positive GC'er har en kortere median overlevelse end patienter med Lgr5 negative GC'er. Tumorvæv fra spiserør, mave, lever, bugspytkirtel, tyktarm og endetarm alle viser signifikant mere Lgr5 celler og højere niveauer af Lgr5-mRNA-ekspression i sammenligning med ikke-tumorvæv [25].
Tilsammen viser disse observationer hos mus og menneske har dokumenteret, at stamceller er langt mere mobile og mindre begrænset på positionerne som de var oprindeligt tanker. Desuden Lgr5 mærket kræftceller kan sprede sig mod forskellige retninger inde i slimhinden, hvilket indikerer en invasiv vækst egenskab og antyde, at de er afgørende for gastrisk cancerudvikling og progression. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at forstå deres roller i gastrisk tumorigenese især under den kroniske H. pylori
infektion indstilling. Interessant, har tendensen allerede begyndt; pilot rapport har vist, at H. pylori
infektion er forbundet med øget DNA beskadigelse af Lgr5 positive celler i mavecancerpatienter [26].
villin-promotor markeret gastriske stamceller
villin er en actin-binding- protein, hovedsagelig udtrykkes i børstesømmen af ​​tarmepitelet, spiller en central rolle i morfogenese af mikrovilli til dannelse membran fremspring, der øger celle overfladeareal og involverer i celle absorption, sekretion og adhæsion. Villin er højt udtrykt i intestinal celle og overvejende fri fra gastrisk epitelcelle.
Lineage tracing undersøgelser bekræfter, at villin-promotor- markerede celler kan findes i mus gastrisk epitel, er de hvilende og finde på, eller under isthmus i den nederste tredjedel del af pylorus kirtler og sjældne i corpus [24]. Disse celler giver anledning til flere gastriske afstamninger af antrale kirtler, herunder overflade pit celle (mukøse kirtelceller), enteroendocrine celler, og parietalcellerne. Imidlertid er endogen villin proteinekspression ikke observeret i de gastriske epiteler af disse mus sandsynligvis på grund af gen-strukturelle forstyrrelser; derfor er det vanskeligt at fastslå den præcise forhold af aktive og hvilende stamceller cellepopulationer. Svarende til Lgr5, villin-promotoren markeret stamcellepopulation er også fraværende i corpus region og indeholder andre stamcellebiologi i denne region af maven [24]. Salg One vigtigt resultat fra denne elegante arbejde er, at tvungen IFN-γ eksponering i mus for at efterligne inflammation årsag bemærkelsesværdig udvidelse af villin-promotoren mærket cellepopulation i antral mucosa [24]. De markerede celler kan findes til at finde på forskellige positioner i den nedre del af kirtlen, mellem isthmus og kirtel spids, og beliggende på den modsatte side af kirtel base, hvilket tyder inflammation regulerer disse celleproliferation og migration. Mens du bruger CDX2 transgene mus, til en model fremkalde tarm metaplasi, finder ingen signifikant ændring i både celle nummer og steder, implicerer villin-promoter markerede celler ikke giver anledning til metaplasi. Det ville være interessant at se, om andre inflammatoriske mediatorer kan påvirke disse celler og ændre deres forstærkning og mobilitet samt.
Trefoil faktor 2 mRNA markeret gastrisk stængel /stamceller
I gastrisk kirtel, slim hals celler finde under landtange region og udtrykkelig trefoil faktor familie 2 proteiner; men TFF2 mRNA-transkripter er koncentreret i celler over halsregionen i normal corpus mucosa. Denne positionelle ændring antyder, at TFF2 mRNA-transkript-udtrykkende celler (TTE) kan være gastriske progenitorceller og TFF2 mRNA-transkripter kan være en markør [27]. Salg In oxyntic mucosa [27], afstamning sporing påvise, at TFF2 mRNA markerede celler migrerer mod bunden af ​​kirtlen, give anledning til parietal, mukøse hals, og chief (zymogenisk) celleafstamninger, men ikke enterochromaffin-like-celle. Overflade slim celler ikke er afledt af TTE celler og afkom af det TTE afstamning ikke overleve ud over 200 dage [27]. I modsætning til corpus, i antrum, TTE-celler ikke synes at migrere, de er heller ikke tale om nogen stam- eller progenitorcelle i distal mave, hvilket tyder TTE markerede celler kun placeret i det gastriske corpus. Men funktionelle data ikke tilgængelige fra dette studie, er fremtidige undersøgelser kræves for at forstå sin rolle i gastrisk kirtel fornyelse og differentiering under inflammation.
Mist1
markeret gastrisk stængel /stamceller
Mist1 (BHLHA15) er en transkriptionsfaktor, udtrykt i ledende celler og er kritisk for ledende celle basal lokalisering og vedligeholdelse. Det udtrykkes ved basis af mavekirtlen og i celler placeret i overgangszoner mellem hals og basisområdet med partielle hals-chief cellekarakteristika [28].
Lineage tracing i akutte og kroniske oxyntic atrofi musemodeller med Mist1 udtrykkende celler (under anvendelse af kemisk L-635 behandling og H. felis
infektion) viser, at ledende celle kan give anledning til hele spasmolytisk polypeptid-udtrykkende metaplasi (SPEM) afstamning. SPEM er et nyligt værdsat form af maveslimhinden metaplasi foruden intestinal metaplasi, SPEM få det navn på grund af den udtrykker TFF2 (spasmolytisk polypeptid), også kaldet pseudopyloric metaplasi eller mukøse metaplasi eller antralization af corpus [29]. Chief celler kan derfor repræsentere progenitorceller for metaplasi [28]. Tab af parietalcellerne inducerer transdifferentiering af ledende celle i SPEM og denne metaplasi kan undergå ekspansion under påvirkning af akut eller kronisk inflammation.
Gastrisk atrofi af corpus og krop er forbundet med udviklingen af ​​SPEM, og SPEM er stærkt forbundet med udvikling af gastrisk cancer ligner intestinal metaplasi. Både SPEM og tarm metaplasi er observeret i de maver mavecancerpatienter. SPEM besidder de karakteristika antral metaplasi og udtrykke TFF2 og MUC6, mens tarm metaplasi demonstrerer tydelige afstamning karakteristika af duodenum af tarme, med udtryk for TFF3 og MUC2 [28, 29]. På nuværende tidspunkt er det ikke klart, om der kan opstå mavekræft fra enten den ene eller ingen af ​​begge typer af metaplasi, fremtidige arbejde er berettiget til at vurdere deres forhold og den rolle, SPEM i gastrisk carcinogenese.
Formodede gastrisk stamcelle og kræft stamceller cellemarkører
For kort resumé, et par for nylig rapporteret formodede gastrisk stamcelle og kræft stamcellemarkører er anført i tabel 3.Table 3 formodede gastrisk stamceller og kræft stamceller markører
Navn
Beliggenhed
Self-fornyelse
xenograft
reference
CD44
kirtel basis
sfære dannelse
tumorigen
[32]
CD90
n /t
sfære dannelse
tumorigen
[35]
CD133
kirtel basis
ja
tumorigen
[38]
Musashi-1
antral, landtange /hals
n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-Thr
landtange omegn n /t
n /t
[43]
CD
Klynge af differentiering; n /t
ikke testet; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 phosphoryleret i specifik linker threonin.
Klynge af differentiering 44 (CD44)
CD44 er et celleoverflade transmembrant glycoprotein, der virker som en receptor for ekstracellulære matricer, såsom hyaluronsyre, dens funktion indebærer i celle-celle interaktion, celleadhæsion og migrering. CD44 er en kendt nedstrømsmål af Wnt /β-catenin pathway og udtrykkes i mange typer af væv og faste tumorer, såsom gastrisk, pankreas, coloncancere [30-33]. CD44 har en række splejsningsvarianter (CD44v) [30] og er identificeret som en fast tumor stamcellemarkør i brystcancer [31]. CD44 udtrykkende celler har kræft stamceller (CSC) funktioner, herunder; tumorigen, i stand til at selv-fornyelse og generere fænotypisk forskelligartede (blandede populationer af) ikke-tumorigen celler.
I SCID (svær kombineret immundefekt) mus, CD44 positive gastriske kræftceller er i stand til at fremkalde tumor [32], knockdown CD44 ved kort hårnål RNA formindsker tumorigenicitet. Desuden er disse celler er resistente over for kemoterapi eller radioterapi. I det samme eksperiment, andre potentielle CSC markører, såsom CD24, CD133, CD166, trinspecifik embryonisk antigen-1 (SSEA-1), og SSEA-4, eller sortering for side population af celler ikke viser nogen korrelation med tumorigenicitet in vitro
eller in vivo
[32]. Desuden seneste rapporter viser CD44, ADAM17 og en anden formodede stamceller markør, Musashi-1 coexpresses med stamcelle markører Lgr5 i både normale og mavekræft patient væv [25].
Ekspression af CD44 varianterne mavecancerpatienter såsom CD44v6 og CD44v9 er associeret med progression af gastrisk cancer [30]. Ekspression af CD44v6 er også forbundet med lymfeknudemetastaser, invasion og patologisk bedømmelse af tumoren med fremskredne stadier, patienter med CD44v6-positive tumorer har en lavere overlevelsesprocent [34]. Cd44v9 udtrykkes ikke på gastrisk epitel af H. pylori
negative individ, men er til stede under H. pylori
infektion [30]. Men om CD44-varianter kan tjene som kræft stamceller beslutningstagere venter på yderligere undersøgelser.
Klynge af differentiering 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) er en celle overflade glycoprotein, molekylvægt på 25-37 kDa . Hos mus er det udtrykt i thymocytter, neuron, T-celler; i human, er CD90 udtrykt i endotel- glat muskulatur, fibroblaster og en række stamceller; herunder knoglemarvsstamceller afledte mesenchymal-stamceller, hepatisk stamceller /progenitorceller, hæmatopoietiske stamceller og keratinocytic stamceller [35, 36]. CD90 mærket cancer stamceller er blevet identificeret fra human leverkræft, murine brysttumor og i kliniske gastrointestinale stromale tumorprøver [36, 37].
CD90 er for nylig rapporteret at karakterisere CSC befolkning i gastriske primære tumorer [35]. I isolerede humane primære gastriske tumorceller, CD90 fungerer som en overflademarkør og kan beriges under ikke-klæbende, serum-frit og kugle-dannende betingelser.

• Malignt melanom i maven præsentere i en kvinde: en sag report
• Angiotensin II receptor-ekspression og relation til Helicobacter pylori-infektion i maven af ​​den mongolske gerbil