хеликобактерной инфекции индуцированных рак желудка; Продвижение в желудочном исследования стволовых клеток, а остальные challenges

Helicobacter Pylori
инфекции индуцированных рак желудка; продвинуться в желудочном исследования стволовых клеток, а остальные проблемы
Аннотация
хеликобактерной
инфекции является основной причиной рака желудка, которая остается важной проблемой здравоохранения. Недавние исследования в желудочном стволовых клеток или клеток-предшественников биологии раскрыл ценную информацию в понимании желудка обновление и поддержание гомеостаза железы, они также обеспечивают ключи для дальнейшего определения механизмов, с помощью которых рак желудка может происходить и прогресс. Lgr5, виллин-промотор, TFF2-мРНК и Mist недавно были идентифицированы в качестве маркеров желудка стволовых /прогениторных клеток; их идентификация обогатили наше понимание о желудочном стволовых клеток патобиологии при хроническом воспалении и метаплазии. Кроме того, заранее в желудочном маркеры раковых стволовых клеток, таких как CD44, CD90, CD133, Musashi-1 показывают новую информацию о поведении опухолевых клеток и прогрессирования заболевания замешан для терапии. Тем не менее, два важных вопросов остаются значительных проблем для будущей разведки; один как антихеликобактерную
или хроническое воспаление желудка влияет на стволовые клетки или их предшественники, которые дают начало mucus-, кислото-, pepsinogen- и гормон-секретирующие клеточных клонов. Другой, как бактериальная инфекция или воспаление вызывает онкогенных трансформации и распространяется в опухоли. Сосредоточиться на взаимодействиях H. Pylori
с клетками желудка стволовых /прогениторных и их микросреды будет способствовать расшифровать начало и происхождение рака желудка. Будущие исследования в этих областях будет иметь решающее значение для выявления молекулярных механизмов хронического воспаления опосредованной опухолевой трансформации и предоставляют возможности для профилактики рака и вмешательства. Мы рассматриваем недавний прогресс и обсудить будущие направления исследований в этих важных областях исследований.
Ключевые слова
хеликобактер пилори (H.)
рака стволовых клеток эпителиальных клеток желудка Epigenetics Введение
хеликобактерной
, A микроаэрофильный, спиралевидный грамотрицательная бактерия, колонизировали в желудке человека, является основной причиной хронического гастрита, язвенной болезни и опухолей желудка, в том числе желудка не-кардии аденокарциномы и слизистых оболочек-ассоциированной лимфоидной ткани (MALT) лимфома [1]. Эпидемиологически, H. Pylori
инфицирует половину населения земного шара, хотя большинство инфицированных не имеют клинических проявлений, приблизительно 1% инфицированных людей развивается в рак желудка [2]. Несмотря на достаточное количество усилий в расследовании его патогенеза и хозяин-патоген взаимодействия, молекулярные механизмы, как H. пилори
инфекция вызывает рак желудка остаются плохо понятыми.
Рак желудка (GC) является второй ведущей причиной развития рака связанной смертности среди всех раковых заболеваний, уступая лишь раку легкого. Хотя отношения между хеликобактерной
инфекции и рак желудка было очень хорошо зарекомендовали себя, механизмы, как инициирование опухоли и раннее развитие остаются неуловимыми. Исследования, проведенные в последние десятилетия показали, что стволовые клетки играют ключевую роль в инициации рака желудка, и опухоль может происходить из костного мозга происходит клеток костного [3]. Тем не менее, не ясно, как они приводят к опухоли после воспалительного инсульта или бактериальной инфекции; В этой работе мы кратко обсудим текущий прогресс и важные задачи для будущих исследований.
H. Pylori
вирулентности факторы и клетка-хозяин сигнализации в эпителиальных клеток желудка
четыре основных фактора вирулентности были идентифицированы с H. Pylori
(Таблица 1), в том числе
цитотоксин-ассоциированный антиген A (CagA), cag-
острова патогенности (CAG
PAI), вакуолизирующий цитотоксину (вака) и белков внешней мембраны (ОМР). H. пилори CAG
PAI является 40 килобаза область H. Pylori
генома, который кодирует около 30 генов, некоторые из них кодируют четыре Типа системы секреции (TFSS), которые необходимы для патогенеза и несут ответственность за доставку CagA белка и пептидогликана (ПГН) в клетки-хозяева [4, 5]. Г. пилори
CagA кодируется CaGa
гена в CAG
ИАП, имеет молекулярную массу около 120-145 кДа, индуцирует множественные клетки-хозяина singaling [6]. VacA является бактериальный белок и токсин 88 кДа, который может пройти ограниченное расщепление протеолитическую с получением двух p33 и p55 субъединиц. Основные эффекты VacA включают вызывая клеточную вакуолизация хозяина, апоптоз и ингибирование пролиферации клеток [7]. ОМР включая Hop (Helicobacter наружной мембраны Porins) и Ор (Hop-родственные белки) группы белков, которые включают 33 членов, их функции, связанные с повышенной желудочной воспалением слизистой оболочки и необходимы для бактерий адгезии к эпителиальным клеткам [8]. Заражение CAG
PAI- и cagA-
положительный H. Pylori
штаммов связано с повышенным риском развития рака желудка [1, 2] .table 1 Основные антихеликобактерную факторы вирулентности и их функции Имя


Размер /гены

эффекты в клетке-хозяине
справочнике

CagA
120-140 KDA
онкобелок, разрушающие клеточную полярность, множественный ячейка сигнализации
[6]
CAG
PAI
около 30 генов
тип системы секреции VI для CagA, PGN инъекции и NF-kB активации
[4, 5] <бр> Вака
88 кДа белок
Вакуолизация, апоптоза и ингибирования
пролиферации клеток [7]
ОМР
33 членов
Воспаление и адгезии
[8]
CagA
цитотоксин-ассоциированный антиген A; cagPAI CAG
-pathogenicity остров; Вака
вакуолизирующий Цитотоксин; PGN
пептидогликана; ОМР
белки наружной мембраны.
H. Pylori
CagA и PGN вводят в цитоплазму клетки-хозяина после его присоединения к эпителиальных клеток желудка и вызывать CagA- и ЦЭИ
PAI-зависимые эффекты на эпителиальных клетках [4, 5]. Основой патогенеза и клинических проявлений является то, что H. Pylori
факторы вирулентности активировать несколько внутриклеточные пути в эпителиальных клетках, таких как митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), NF-kB, активатор протеина (АП) -1, Wnt /-катенин, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) и фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K). Их выражение ведут к увеличению производства воспалительного цитокина, инфильтрация клеток иммунной, затрагивая клетки-хозяина, апоптоз, пролиферацию и дифференциацию, в конце концов приводит к клинической картине и эпителиальные клетки опухолевой трансформации [2, 9].
CagA специфические эффекты включают активацию Src-гомологии 2 домена, содержащего тирозин фосфатаза (SHP-2), выше по потоку от Ras /Raf /Mek /Ерк каскада; нарушение функции клеток эпителиальной барьера через дефосфорилирование cortactin, Эзриным, ассоциированной с ZO-1; и связывание с комплексом Par1 /MarkII, что повреждение нормального контакта клеток, клеточной полярности и проницаемости эпителиальных клеток [6]. CagA активирует также ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) сигнального пути, и взаимодействует с E-кадгерина дерегулирования сигналов β-катенина, который индуцирует экспрессию генов ниже β-катенин, такие как Cdx1
и способствует кишечной трансдифференцировку клеток [10
]. майор CAG
PAI-зависимого хоста сигнализации включают введение PGN в цитоплазме клетки-хозяина и активации NF-kB с помощью Nod 1 сигнализации [4, 5]. Активация NF-kB опосредует экспрессию нескольких генов, вовлеченных в H. Pylori
индуцированный ответов хозяев, таких как экспрессия интерлейкина (IL) -6, -8. Кроме того, недавние исследования показывают, H. Pylori
инфекции также вызывает эпигенетические изменения в эпителиальных клеток желудка, включая метилирование ДНК и модификации гистонов [9]. Дальнейшие исследования в этих областях приведет к открытию важных молекулярных механизмов у бактерий-индуцированного рака желудка.
Бактериальные и принимающие факторы, связанные с раком желудка, связанные с H. Pylori
инфекции
Инфицирование H. Pylori <бр> у мышей и песчанок, а также инфекции Г.фелис ​​
в мышей приводит к воспалению желудка и в конечном счете приводит к ступенчатых гистологических изменений, представленных как хронический атрофический гастрит, кишечная метаплазия, дисплазии и аденокарциномы желудка [11-13 ]. Результаты вовлекают синергетические взаимодействия между Helicobacter
компонентов, воспаление и принимающих факторов желудочного канцерогенеза. Недавние исследования приступили к рассмотрению отдельных бактериальных и принимающих компонентов в патогенезе.
H. пилори CagA

H. Pylori
CagA является бактериальной онкобелок и является достаточным для создания рака желудка в одиночку у мышей. Трансгенные мыши, которые гиперэкспрессией бактериальный белок CagA в одиночку вызывают множественные злокачественные опухоли [14], в том числе желудка эпителиальной гиперплазии, гиперпластических полипов, желудочно-кишечного тракта, карцином и гемобластозами. У мышей, не имеют никаких признаков гастрита или системного воспаления, и раки клеток автономно. Эти результаты непосредственно указывают на роль CagA в желудочном онкогенеза, хотя детальные механизмы остаются для дальнейшего изучения.
Wnt /β-катенин и циклооксигеназы 2 путей
H. Pylori
инфекция активирует Wnt /бета-катенин и циклооксигеназы 2 (COX2) /простагландина Е (2) пути, которые играют решающую роль в желудочном канцерогенезе. Было известно, что H. Pylori
инфекция индуцирует -катенин и экспрессию p120, которые опосредуют экспрессию пролиферации пероксисом рецептор, активируемый б в эпителиальных клеток желудка, а также способствует желудочной пролиферации эпителиальных клеток, эти эффекты были отнесены к CAG <бр> система секреции субстратов CagA и пептидогликана [15]. Активация β-катенина пути также приводит к целевой транскрипционный регуляцию генов, которые замешаны в канцерогенеза, такие как NFAT сигнализации [10, 11].
Трансгенные мыши, которые гиперэкспрессией COX2 и Wnt1 каждый в одиночку не дают опухоли, но крест эти два компонента для генерации мышей К19-Wnt1 /C2mE, которые выражают как COX2 и Wnt1, вызывают рак у этих мышей. В желудке у этих мышей, макрофаги также набраны на слизистую оболочку желудка, и способствуют образованию опухоли [13, 16], что предполагает объединенное действие или синергическим эффекты COX2 и Wnt сигнальных путей на процессы формирования рака.
Воспалительными цитокинами <бр> Инфекция H. Pylori
также нарушает гомеостаз желудка и вызывает многократное производство воспалительных цитокинов в слизистой оболочке местного, компоненты, такие как IL-1, TNF-alpha и IL-10 генотипов связаны с повышенным риском развития рака желудка [ ,,,0],17-19].
IL-1β представляет собой провоспалительный цитокин, участвующий в воспаления и иммунитета. IL-1 полиморфизмов связаны с повышенной продукции IL-1 и повышенным риском развития рака желудка [19], IL-1β также ингибирует секрецию желудочного сока. У трансгенных мышей, желудка специфическая гиперэкспрессия IL-1β индуцирует ступенчато самовоспламенении желудка, метаплазия, дисплазия и рак. Г.Феликс
инфекция приводит к более быстрому прогрессированию атрофии желудка и рака. Избыточная экспрессия IL-1 β также мобилизует миелоидных полученных клеток-супрессоров и индуцирует активацию NF-кВ, а также его вниз по течению гена IL-6, TNF-α экспрессию в этих клетках. Кроме того, одна ИЛ-1β, достаточно, чтобы вызвать желудка preneoplasia [17]; Тем не менее, не ясно, механизмы, как ИЛ-1β над самим выражением, наконец, приводит к опухолевой трансформации в настоящее время.
Интересно отметить, что другие воспалительные медиаторы могут оказывать противоположное действие. Одним из примеров является IFN-γ, который производится в основном активированными Т-клетками, естественных клеток-киллеров и является ключевым медиатором врожденного и адаптивного иммунитета. ИФН-γ опосредует ответ на бактериальную инфекцию и аутоиммунных заболеваний, а также действует в качестве супрессора опухоли [18]. У мышей, желудка специфическая гиперэкспрессия IFN-γ в одиночку имеет минимальное воздействие на слизистую оболочку желудка, но ингибирует IL-1β- и Г.фелис ​​
-индуцированное гастрит и неоплазии. Механизм был приписан к ИФН-γ ингибирует желудочную пролиферацию эпителиальных клеток, ускоряет апоптоз желудка Т-лимфоцитов и снижает продукцию провоспалительных Th1 и Th17 цитокинов. Эти эффекты могут сбалансировать пролиферацию эпителиальных клеток, сдерживать воспаление, и в конечном итоге ингибируют образование опухоли [18]. Таким образом, разрушение клетки-хозяина воспалительного продуцирования цитокинов участвует в желудочном онкогенеза.
Трилистник факторы
Фактор трилистника белков семейства (TFF1, 2, 3), регулируют ремонт слизистых оболочек и подавляющие образование опухолей в желудке. TFF1 и TFF2 недавно были идентифицированы играть решающую роль в антагонистического желудка канцерогенез [20, 21]. Tff1
действует как ген-супрессор опухолей и его дефицит приводит спонтанного рака желудка у мышей [21]. Tff2
дефицитных мышей отображать только тонкие изменения в пролиферации слизистых оболочек; активация париетальных клеток представлены в виде повышенной секреции соляной кислоты и повышенная восприимчивость к травмам НПВС. Генетическая абляция Tff2
ускоряет рост опухоли и способствует предраковых поражений у мышей антральном [20]. У этих мышей было отмечено нарушение баланса гормонов и продукции цитокинов, со снижением gastrokine 1, 2 производства мРНК и увеличению Th1-ответ, снижение ответа Th2 (ИЛ-1α, β и интерферон-γ, снижение IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21]. Оба
TFF1 и экспрессия TFF2 часто теряются при раке желудка и аберрантных метилирования промотора было предложено стать важным механизмом. Интересно, что Г.фелис ​​
инфекция увеличивает потерю TFF1 и H. пилори
(SS1 штамм) инфекция увеличивает Tff2
метилирования промоторов у мышей, что приводит к более низкому уровню экспрессии белка [20, 21] , . Таким образом, эти данные показывают защитное действие TFF белков и их уменьшение способствуют желудочного канцерогенеза
Вместе вышеуказанные системы явно продвинулись наше понимание роли хеликобактерной
или принимающих факторы в канцерогенезе желудка; хотя данные довольно фрагментарно, они могут быть сходились и оказать воздействие на желудочную стволовых или прогениторных клеток по отношению к канцерогенеза. На самом деле, роль стволовых клеток или клеток-предшественников в этих модельных системах только начинает принимать во внимание. Исследования в настоящее время начала рассматривать инициации опухоли и злокачественной трансформации, сосредоточив внимание на стволовой клетки, микросреды, а также набора различных клеток-предшественников, которые способствуют росту опухоли, который будет обсуждаться более подробно ниже.
Желудочной стволовых или прогениторных клеток и свои маркеры
желудочные эпителиальные клетки, которые составляют железы желудка в слизистой оболочке яму, теменной, шеи и ферментативного клетки, а также клетки-предшественники. Два важных ограничения в исследовании стволовых клеток являются отсутствие экстракорпорального
системы культуры в и нехватка специфических маркеров для различных стадий стволовых клеток. Недавние исследования начинают идентифицировать эти клетки путем прослеживания анализа генетики мыши клонов, которая является мощным инструментом для определения характеристик и проверки маркеров стволовых клеток и их функции.
Первоначальная концепция желудка гипотезы рака стволовых клеток, что клетки находятся в перешейке область желудка железы, морфологически незрелых клетки с меньшим количеством Органоид, мультипотентны стволовые клетки; они ответственны за генерацию четырех основных типов клеток желудочной железы [22]. Эти стволовые клетки дают начало транзита усиливающей (дочь /клеток-предшественников) клеток, которые могут дифференцироваться во все типы клеток зрелых. Во время этого процесса, потомки, полученные из стволовых клеток, претерпевают сложную биполярную миграцию с шеи /перешейке области, движется вверх или вниз. В желудке мыши, все три типа клеток-предшественников (prepit, preneck и предтеменная кость клеток) было обнаружено, что происходят из мультипотентных зернистых свободных клеток в перешейке области [22]. Тем не менее, эта модель недавно была обогащена открытием пролиферирующих виллин-промотор и Lgr5-меченых клеток (см ниже) в основании и различных местах привратника желез, которые демонстрируют как самообновление и способность генерировать все дифференцированные эпителиальные типы клеток пилорического железы [23, 24]. Эти наблюдения открыли новые возможности для исследования желудка биологии стволовых клеток и патобиологии.
Генетический трассировку построчная оплата отмечены желудочные стволовые клетки
Несколько недавно идентифицированные желудка или стволовых клеток-предшественников маркеры с использованием генетической технологии построчная оплата трассировки приведены в таблице 2.Table 2 Желудочный стволовых и клеток-предшественников маркеры
Имя

Местоположение

функции
справочнике

Lgr5
антральных, железа база
порождающие к единице желудка, все четыре типа клеток
[23]
виллин промотор
антральных, железы базы
порождающие к единице желудка, все четыре типа клеток
[24] <Ьг> Tff2 мРНК
корпус, основание железы
вызвать лишь теменной, шеи, и главные клетки
[27]
Mist1 (BHLHA15)
корпус, основание железы
Главный элемент для поколение SPEM
[28]
Lgr5
лейцин-богатый повтор содержащий G-белком receptor5 (Lgr5); Виллин промотор
виллин-промотор отмечен стволовые клетки; Tff2 мРНК
, фактор Trifold 2 мРНК отмечены стволовые клетки; Mist1 (BHLHA15)
, основная спираль-петля-спираль семьи, член а15.
Lgr5 отмечены желудка стволовые клетки
Использование в естественных условиях
построчная оплата трассировки анализ, Баркер и его коллеги [23] показывают, что Lgr5 ( лейцин-богатый повтор содержащий G-белком рецептор 5, Gpr49) отмечены клетки живут долго; находятся в базе железы, морфологически незрелых, с большим отношением и ограниченным органелл ядерным к цитоплазматическим. Lgr5 является мишенью Wnt ген, идентифицированный в линиях клеток рака толстой кишки, и кишечных крипт. Он недавно идентифицирован как новый маркер стволовых клеток желудка, кишечного эпителия и волосяных фолликул [23].
В новорожденных мышей желудка [23], Lgr5 выражается в основании корпусных и привратника желез, в то время как у взрослых мышей Lgr5 преимущественно ограничивается основанием зрелых пилорического желез. В отличие от общей концепции, что стволовые клетки находятся в состоянии покоя, Lgr5 отмечены клетки, размножаются быстро и способны создать всю железу желудка в течение короткого времени. Во время культуры в пробирке
, одного Lgr5 положительных клеток эффективно генерироваться долгоживущие органоиды, напоминающих зрелый пилорического эпителий с самообновляющихся способности, архитектуры и клеточного состава.
Исследование транскриптома клеток Lgr5 [23] показывают, в общей сложности 153 изменен экспрессия генов в Lgr5 стволовых клеток популяции /дочерних клеток, многие из них Wnt генов-мишеней, в том числе CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, что указывает на каноническую сигнальную активность Wnt у основания пилорического желез. Несколько энтероэндокринные-специфических генов, в том числе Хромогранин A &Amp;. B, соматостатин и гастрин G, высоко активируемых в популяции Lgr5 дочерних клеток, что предполагает быстрое дифференцирование по направлению к энтероэндокринные линии
Lgr5 стволовые клетки также являются онкогенными, мыши с удалением APC ген, существенный ген сигнального Wnt, в результате β-катенина повышающую регуляцию у основания пилорического желез, и в течение 2-3 недель, эти клетки могут расти Lgr5 в высоко пролиферативные, β-катенин-положительным аденом. Этот эффект не обнаружен в желудочном корпусе, что подтверждает отсутствие Lgr5 в этом регионе [23].
Из-за этих захватывающих открытий, распределение клеток Lgr5 дополнительно рассматривается в желудке человека. Иммуноокрашивание выявлено перемещение клеток Lgr5 на различных стадиях заболеваний желудка [25]. В неопухолевых слизистой оболочки желудка, клетки Lgr5 встречаются преимущественно в слизистой области шеи; во время кишечной метаплазии, они локализуются на склепе основания; и в GC, Lgr5 клетки присутствуют на поверхности полостной, опухоль центра и фронт вторжения. Распределение клеток Lgr5 в центре опухоли и инвазии перед ГХ хорошо коррелирует с ростом опухоли и узловой распространения. Кроме того, у пациентов с Lgr5 положительными ШС имеют более короткую медиану выживаемости, чем у пациентов с Lgr5 отрицательными ШС. Опухолевые ткани из пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки все показывают значительно больше клеток Lgr5 и более высокие уровни экспрессии Lgr5-мРНК по сравнению с неопухолевой ткани [25].
Вместе эти наблюдения у мышей и человека имеют документально подтверждено, что стволовые клетки являются гораздо более мобильным и менее жесткие ограничения на позиции, так как они были первоначально мысли. Кроме того, Lgr5 отмечены раковые клетки могут размножаться к различным направлениям внутри слизистой оболочки, что указывает на инвазивные свойства роста и подразумевают, что они имеют решающее значение для развития рака желудка и прогрессии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять их роль в желудочном онкогенеза особенно в хронической H. Pylori
настройки инфекции. Интересно, что эта тенденция уже началась; пилотный отчет показал, что H. пилори
инфекция связана с повышенным повреждением ДНК Lgr5 позитивных клеток в больных раком желудка [26].
виллин-промотор отмечен желудочные стволовые клетки
виллин является актин-binding- белок, в основном выражается в щеточной каймы кишечного эпителия, играет ключевую роль в морфогенезе микроворсинок с образованием мембранных выступов, которые увеличивают площадь поверхности клеток и включают в поглощения клеток, секреции и адгезии. Виллин высоко экспрессирована в кишечной клетке, и в значительной степени лишена от желудочной эпителиальной клетки.
Lineage отслеживании исследования подтверждают, что виллин-промотора, выделенные клетки могут быть найдены у мышей эпителий желудка, они находятся в состоянии покоя, и определить местонахождение на или ниже перешейка в нижней трети часть пилорического желез и редкие в деянии [24]. Эти клетки дают начало нескольким желудочных происхождений антральных желез, в том числе поверхности ямы клетки (слизистые железы клетки), энтероэндокринные клеток и париетальных клеток. Тем не менее, эндогенная экспрессия белка виллин не наблюдается в желудочном эпителии этих мышей, вероятно, из-за структурных генов сбоев; Поэтому трудно установить точную взаимосвязь популяций активных и неактивных стволовых клеток. Подобно Lgr5, виллин-промотор отмечен стволовых популяции клеток также отсутствуют в области мозолистого и указывают на различные биологии стволовых клеток в этой области желудка [24].
Один важный вывод из этого элегантного работы является то, что принудительная IFN-γ облучение у мышей, чтобы имитировать воспаление причиной Поразительное расширение виллин-промотора отмечен популяции клеток в антральном слизистой оболочке [24]. Меченые клетки могут быть найдены, чтобы определить местонахождение в различных положениях в нижней части железы, между перешеек и наконечником железы, и расположенный на противоположной стороне основания железы, что предполагает воспаление регулирует эти клеточную пролиферацию и миграцию. При использовании CDX2 трансгенных мышей, модель для индукции кишечной метаплазии, не находят никаких существенных изменений как по количеству клеток и местах, вовлекая виллин-промотор, выделенные клетки не приводят к метаплазии. Было бы интересно посмотреть, если другие воспалительные медиаторы могут повлиять на эти клетки и изменяют их усиление и подвижность, а также.
Трилистник фактор 2 мРНК, отмеченные желудка стволовые клетки /клетки-предшественники
В желудочной железы, клетки слизистой шеи найти ниже перешеек область и коэффициент экспресс трилистника семьи 2 белки; но TFF2 мРНК транскрипты концентрируются в клетках выше области шеи в нормальной слизистой оболочке состава. Это позиционное изменение предполагает, что TFF2 транскрипта мРНК-экспрессирующих клеток (TTE) могут быть желудочные клетки-предшественники и TFF2 транскрипты мРНК может быть маркером [27].
В oxyntic слизистой оболочке [27], родословная трассировки показывают, что TFF2 мРНК отмечены клетки мигрируют к нижней части железы, приводят к теменной, слизистой шеи, и главный (зимогенный) клеточных клонов, но не Энтерохромаффинная как-клетки. слизистые клетки Поверхностные не являются производными от TTE клеток и потомства TTE линии не доживает до 200 дней [27]. В отличие от корпуса в антральном, TTE клетки не появляются мигрировать, и они не представляют какой-либо тип стволовых или прогениторных клеток в дистальной желудка, предлагая TTE отмеченные клетки, расположенные только в корпусе желудка. Тем не менее, функциональные данные не доступны из этого исследования, будущие исследования должны понимать свою роль в обновлении желудка железы и дифференцировки в процессе воспаления.
Mist1
отмеченную желудка стволовых клеток /клеток-предшественников
Mist1 (BHLHA15) является транскрипционный фактор, выраженный в главных клетках и имеет решающее значение для главного клеточного базальной локализации и технического обслуживания. Оно выражается в основании желудочной железы и в клетках, расположенных в переходных зонах между шеей и базовой области с частичными характеристиками клеток шеи главный [28].
Lineage трассировку при острых и хронических oxyntic моделей атрофии мышей с Mist1 клеток, экспрессирующих (лечение с использованием химического L-635 и Г.фелис ​​
инфекции) показывают, что главный клетка может дать начало всему спазмолитическим полипептидной экспрессирующих метаплазии (SPEM) линии. SPEM является недавно оценили форма метаплазии слизистой оболочки желудка, в дополнение к кишечной метаплазии, SPEM получить его имя в связи с этим выражает TFF2 (спазмолитическое полипептид), называемый также pseudopyloric метаплазия или слизистая метаплазия или antralization свода [29]. Поэтому главные клетки могут представлять собой клетки-предшественники для метаплазии [28]. Потеря париетальных клеток вызывает трансдифференцировку главного клетки в SPEM и эта метаплазия может подвергнуться экспансии под влиянием острого или хронического воспаления.
Желудочный атрофию корпуса и тела связаны с развитием SPEM и SPEM тесно связан с развитие рака желудка, подобной кишечной метаплазией. Оба SPEM и кишечная метаплазия наблюдаются в желудках больных раком желудка. SPEM обладает характеристиками антрального метаплазии и выразить TFF2 и MUC6, в то время как кишечная метаплазия демонстрирует явные признаки родословной двенадцатиперстной кишки кишечника, с выражением TFF3 и MUC2 [28, 29]. В настоящее время не ясно, если рак желудка может возникнуть либо из одного или ни один из обоих типов метаплазии, будущая работа гарантированы, чтобы оценить их взаимосвязь и роль SPEM в желудочном канцерогенезе.
Мнимого желудка стволовые клетки и раковые стволовые клеточных маркеров
Для краткого обзора, несколько недавно сообщили, предположительные желудка маркеры стволовых клеток и раковых стволовых клеток перечислены в таблице 3.Table 3 маркеров мнимого желудка стволовых клеток и раковых стволовых клеток
Имя

Местоположение

самообновления

ксенотрансплантата
справочнике

CD44
железы базы
формирования сферы
онкогенного
[32]
CD90
н /т
сфера образования
онкогенного
[35]
CD133
железы база
да
онкогенными
[38] <бр> Musashi-1
антральная, перешеек /шея
п /т
п /т
[41]
pSmad2 /3L-Thr
перешейка область
п /т <бр> п /т
[43]
CD
Кластер дифференциации; п /т
не тестировалась; pSmad2 /3L-Тре
SMAD2 /3, фосфорилированных при удельном линкера треонина.
кластер дифференциации 44 (CD44)
CD44 является клеточной поверхности трансмембранный гликопротеин, который действует как рецептор внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, его функция заключается в клеточных взаимодействиях, адгезии и миграции клеток. CD44 является известным нижестоящей мишенью Wnt /β-катенина пути и выражается во многих типах тканей и солидных опухолей, таких как зва, поджелудочной железы, рака толстой кишки [30-33]. CD44 имеет множество вариантов сплайсинга (CD44v) [30] и идентифицирован как твердый маркер опухолевых стволовых клеток при раке молочной железы [31]. CD44 клетки, экспрессирующие имеют рак стволовых клеток (ЦОК) функций, включая; онкогенными, способный самообновлению и генерировать различные фенотипически (смешанные популяции) nontumorigenic клеток.
У мышей SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицит), CD44 позитивные клетки рака желудка способны вызывать опухоли [32], нокдаун CD44 короткими шпильке РНК уменьшает онкогенность. Кроме того, эти клетки устойчивы к химиотерапии или лучевой терапии. В том же эксперименте, другие потенциальные маркеры CSC, такие как CD24, CD133, CD166, стадиеспецифический эмбриональный антиген-1 (ССЭА-1), и ССЭА-4, или сортировку для боковой популяции клеток не показывают никакой корреляции с туморогенности в пробирке
или в естественных условиях
[32]. Кроме того, последние отчеты показывают, CD44, ADAM17 и другой предполагаемый маркер стволовых клеток, Musashi-1 coexpresses с маркерами стволовых клеток Lgr5 в нормальных, так и раковых тканей желудка пациента [25].
Экспрессия CD44 вариантов в больных раком желудка, таких как CD44v6 и CD44v9 связаны с прогрессированием рака желудка [30]. Выражение CD44v6 также связано с метастазов в лимфатических узлах, инвазию и патологической степени опухоли на поздней стадии, у пациентов с CD44v6 позитивных опухолей имеют более низкую выживаемость [34]. Cd44v9 не экспрессируется на желудочном эпителии H. Pylori
отрицательного индивидуума, но присутствует во время H. Pylori
инфекции [30]. Тем не менее, может ли варианты CD44 служат в качестве производителей раковых стволовых клеток ждет дальнейших исследований.
Кластера дифференциации 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) представляет собой клеточный поверхностный гликопротеин, молекулярная масса на 25-37 кДа , У мышей, она выражается в тимоцитов, Neuron, Т-клеток; в человеке, CD90 экспрессируется в эндотелиальной гладких мышц, фибробластами и разнообразие стволовых клеток; в том числе из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток, печеночными стволовыми /клеток-предшественников, гемопоэтических стволовых клеток и keratinocytic стволовых клеток [35, 36]. CD90 отмеченные раковые стволовые клетки были идентифицированы от рака печени человека, мышиной опухоли молочной железы и желудочно-кишечного тракта в клинических образцах опухолей стромы [36, 37].
CD90 недавно сообщили охарактеризовать население CSC в первичных опухолях желудка [35]. В отдельных первичных желудочных опухолевых клеток человека, CD90 действует в качестве поверхностного маркера и может быть обогащен под неприлипающими, не содержащей сыворотки и сферы формирования условий.

• Меланома желудка, представляя в женщине: доклад случай
• Выражение ангиотензин II рецептора и отношение к Helicobacter Pylori инфекции в желудке монгольской песчанки