Helicobacter pylori-infectie geïnduceerde maagkanker; vooruitgang in de maag stamcelonderzoek en de resterende challenges

Helicobacter pylori
infectie veroorzaakt maagkanker; vooruit in de maag stamcelonderzoek en de resterende uitdagingen
De abstracte Helicobacter pylori
infectie is de belangrijkste oorzaak van maagkanker, die een belangrijke gezondheidszorg uitdaging blijft. Recent onderzoek in de maag stamcellen of progenitor celbiologie heeft waardevolle informatie ontdekt in het begrijpen van het maag-klier vernieuwing en onderhoud van homeostase, ze bieden ook aanknopingspunten voor nader definiëren van de mechanismen die maagkanker afkomstig kunnen zijn en vooruitgang. Lgr5, VILLIN-promotor, TFF2-mRNA en Mist zijn onlangs geïdentificeerd als de maag stam /voorlopercellen cel markers; hun identificatie verrijkt ons begrip op de maag stamcellen pathobiology tijdens chronische ontstekingen en metaplasie. Bovendien, vooraf bij maagkanker stamcellen merkers zoals CD44, CD90, CD133, Musashi-1 onthullen nieuwe informatie over het gedrag van tumorcellen en de progressie van de ziekte betrokken voor therapeutica. Echter, twee kritische vragen blijven van de grote uitdagingen voor de toekomstige exploratie te zijn; men hoe H. pylori
of chronische inflammatie op maag stamcellen of hun voorlopers, die aanleiding geven tot mucus- zuur-, pepsinogen- en hormoon-uitscheidende cellijnen. Een andere is hoe bacteriële infectie of ontsteking veroorzaakt oncogene transformatie en propageert in tumoren. Focus op de interacties van H. pylori hotels met maag-stam /voorlopercellen cellen en hun micro-omgeving zal instrumenteel om de inleiding en de oorsprong van maagkanker te ontcijferen zijn. Toekomstige studies op deze gebieden zal van cruciaal belang voor moleculaire mechanismen van chronische ontsteking-gemedieerde oncogene transformatie te ontdekken en bieden mogelijkheden voor preventie en interventie kanker. We beoordelen de recente vorderingen behandelt en toekomstige richtingen in het onderzoek in deze belangrijke onderzoeksgebieden.
Sleutelwoorden
Helicobacter pylori (H. pylori)
Cancer Stamcel Gastric epitheelcellen Epigenetica Inleiding
Helicobacter pylori
, een microaerophilic, spiraalvormige Gram-negatieve bacterie, gekoloniseerd menselijke maag, is de belangrijkste oorzaak van chronische gastritis, peptische ulcera en gastrische maligniteit, inclusief gastrische non-cardia adenocarcinoom en mucosaal lymfeweefsel (MALT) lymfomen [1]. Epidemiologisch, H. pylori
infecteert de helft van de wereldbevolking, hoewel de meeste besmette personen hebben geen klinische presentatie zal ongeveer 1% geïnfecteerde mensen ontwikkelen tot maagkanker [2]. Ondanks de ruime hoeveelheid van de inspanningen in het onderzoek naar de pathogenese en gastheer-pathogeen interacties, de moleculaire mechanismen van hoe H. pylori
infectie veroorzaakt maagkanker blijven slecht begrepen.
Maagkanker (GC) is de tweede belangrijkste oorzaak van kanker gerelateerde sterfte bij alle kankers, naast enige longkanker. Hoewel de relatie tussen H. pylori infectie
en maagkanker is goed vastgesteld, de mechanismen hoe tumorinitiatie en de vroege ontwikkeling blijven ongrijpbaar. Studies afgelopen decennia hebben gesuggereerd dat stamcellen een sleutelrol bij de initiatie van maagkanker spelen, en de tumor kunnen afkomstig zijn uit beenmerg afgeleide cellen [3]. Het is echter niet duidelijk hoe ze ontstaan ​​tumoren na inflammatoire insult of bacteriële infectie geven; in dit werk, we kort in op de huidige stand van zaken en de belangrijkste uitdagingen voor toekomstig onderzoek.
H. pylori
virulentiefactoren en gastheer cell signaling in de maag epitheelcellen
Vier grote virulentie factoren zijn geïdentificeerd van H. pylori
(Tabel 1), inclusief
cytotoxine-geassocieerde antigeen A (CagA), cag-
pathogeniteit eiland (CAG
PAI), vacuolating cytotoxine (VacA), en buitenste membraaneiwitten (OMP's). H. pylori cag
PAI is een 40 kilobase regio H. pylori
genoom dat codeert voor ongeveer 30 genen, een aantal van hen coderen soort vier secretie systeem (TFSS), die essentieel zijn voor de pathogenese zijn en zijn verantwoordelijk voor de levering van CagA eiwit en peptidoglycaan (PGN) in gastheercellen [4, 5]. H. pylori
CagA wordt gecodeerd door cagA
gen in de cag
PAI, een molecuulgewicht ongeveer 120-145 kDa, induceert meerdere gastheercel singaling [6]. VacA is een 88-kDa bacteriële eiwitten en toxine, die beperkte proteolytische splitsing kan ondergaan om twee p33 en p55 subeenheden opleveren. Belangrijkste effecten van VacA omvatten waardoor gastheercel vacuolisatie, apoptose en remming van celproliferatie [7]. OMP's waaronder Hop (Helicobacter buitenmembraan porines) en Hor (Hop-gerelateerde eiwitten) groepen eiwitten die 33 leden omvatten, zijn hun functies geassocieerd met verhoogde maagslijmvlies ontsteking en zijn voor bacteriën adhesie aan epitheelcellen [8]. Infectie met CAG
PAI en cagA-
positieve H. pylori
stammen is gekoppeld aan een verhoogd risico op maagkanker [1, 2] .table 1 Major H. pylori virulentiefactoren en hun functies Mijn Naam
Size /genen
Effects in gastheercel
Reference
CagA
120-140 kDa
oncoprotein, verstoren cel polariteit, multiple cell signaling
[6]
CAG
PAI
ongeveer 30 genen
Type VI secretie systeem voor CagA, PGN injectie, en NF-KB-activering
[4, 5]
VacA
88 kDa eiwit
vacuolisatie, apoptose en het remmen van celproliferatie
[7]
OMP
33 leden
Ontsteking en adhesie
[8]
CagA
cytotoxine-geassocieerde antigeen A; cagPAI cag
-pathogenicity eiland; VacA
vacuolating cytotoxine; PGN
peptidoglycan; OMP
buitenste membraan eiwitten.
H. pylori
CagA en PGN worden geïnjecteerd in gastheercel cytoplasma na zijn deelname aan de maag epitheelcellen en induceert CagA- en CAG
PAI-afhankelijke effecten op epitheelcellen [4, 5]. De basis voor pathogenese en klinische presentatie is die H. pylori
virulentiefactoren activeert meerdere intracellulaire wegen in epitheelcellen, zoals mitogeen geactiveerde eiwitkinasen (MAPK), NF-KB, activator protein (AP) -1, Wnt /p-catenine signaal transducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) en fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K). Hun expressie leiden tot een verhoogde inflammatoire cytokineproductie, immune infiltratie, waardoor gastheercel apoptosis, proliferatie en differentiatie, uiteindelijk tot klinische presentatie en epitheelcel oncogene transformatie [2, 9].
CagA specifieke effecten omvatten activering van Src-homologie 2-domein bevattende tyrosine fosfatase (SHP-2), stroomopwaarts van Ras /Raf /Mek /Erk cascade; verstoring van epitheelcellen barrièrefunctie door middel van defosforylering van cortactin, Ezrin, associëren met ZO-1; en binding aan PAR1 /MarkII complex normale cel contact beschadigen celpolariteit en epitheelcel permeabiliteit [6]. CagA activeert ook de nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NFAT) signaalroute, en de wisselwerking met E-cadherine om β-catenine signalering dereguleren, die β-catenine downstream genen expressie induceert zoals CDX1 Kopen en bevordert de cel intestinale transdifferentiatie [10 ].
Major CAG
PAI-afhankelijke gastheer signalering betrekken introduceren PGN in gastheercel cytoplasma en activeren van NF-KB van Nod 1-signalering [4, 5]. Activatie van NF-kB medieert de expressie van meerdere genen betrokken bij H. pylori geïnduceerde
gastheerreacties, zoals expressie van interleukine (IL) -6, -8. Bovendien recente studies wordt H. pylori
infectie veroorzaakt ook epigenetische veranderingen in maagepitheelcellen waaronder DNA methylatie en histon modificaties [9]. Nader onderzoek op dit gebied zal leiden tot de ontdekking van belangrijke moleculaire mechanismen bacteriën geïnduceerde maagkanker.
Bacteriële en gastheerfactoren betrokken bij maagkanker verband met H. pylori infectie

infectie met H. pylori
bij muizen en gerbils, en infectie van H. felis
in muizen resulteert in een maagontsteking en uiteindelijk leidt tot de stapsgewijze histopathologische veranderingen voorgesteld als chronische atrofische gastritis, intestinale metaplasie, dysplasie en maagdarmkanker [11-13 ]. De resultaten impliceren synergetische interacties tussen Helicobacter
componenten, ontsteking en gastheer factoren voor de maag carcinogenese. Recente studies zijn begonnen aan de individuele bacteriën en gastheer componenten aan te pakken in de pathogenese.
H. pylori
CagA
H. pylori
CagA is een bacteriële oncoprotein en is voldoende om maagkanker alleen te genereren in muizen. Transgene muizen die bacteriële CagA eiwit alleen overexpressie induceren meerdere tumoren [14], waaronder maagepitheel hyperplasie, hyperplastische poliepen, gastrointestinale carcinomen en hematologische maligniteiten. De muizen hebben geen tekenen van gastritis of systemische ontsteking, en de kankers zijn cel autonoom. Deze resultaten geven direct de rol van CagA in de maag ontstaan ​​van tumoren, hoewel de gedetailleerde mechanismen moeten nog verder worden onderzocht.
Wnt /i²-catenine en cyclooxygenase 2 trajecten
H. pylori
infectie activeert Wnt /β-catenine en cyclooxygenase 2 (COX2) /prostaglandine E (2) trajecten die een cruciale rol in de maag carcinogenese spelen. Het is bekend dat H. pylori-infectie induceert
β-catenine en p120 uitdrukking die peroxisoom proliferator geactiveerde receptor δ expressie bemiddelen maagepitheelcellen en bevordert maag epitheelcelproliferatie, deze effecten zijn toegeschreven aan de cag
secretiesysteem CagA ondergronden en peptidoglycan [15]. Activatie van β-catenine route leidt ook gerichte transcriptionele up-regulatie van genen die betrokken zijn bij carcinogenese, zoals NFAT-signalering [10, 11].
Transgene muizen die een overexpressie COX2 en Wnt1 elk afzonderlijk produceren geen tumor, maar kruis de twee componenten om K19-Wnt1 /C2mE muizen, die zowel de COX2 en Wnt1 uiten genereren, veroorzaken kanker in deze muizen. In de maag van deze muizen, zijn macrofagen ook aangeworven om het maagslijmvlies, en het bevorderen van tumorvorming [13, 16], wat suggereert gecombineerde acties of synergetische effecten van COX2 en Wnt signaalroutes over de vorming van kanker processen.
Inflammatoire cytokines
Infectie van H. pylori
ook verstoort maag homeostase en induceert meerdere inflammatoir cytokine productie in lokale mucosale, worden componenten zoals IL-1β, TNF-α en IL-10 genotypes geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen maagkanker [ ,,,0],17-19].
IL-1β is een pro-inflammatoire cytokine die betrokken zijn bij ontsteking en immuniteit. IL-1β polymorfismen zijn geassocieerd met verhoogde IL-1β productie en een verhoogd risico op maagkanker [19], IL-1β remt eveneens maagzuurafscheiding. In transgene muizen, maag specifiek overexpressie IL-1β induceert stapsgewijze spontane maagontsteking, metaplasie, dysplasie en carcinoom. H. felis
infectie resulteert in snellere progressie naar maagatrofie en kanker. Overexpressie van IL-1β mobiliseert ook myeloide suppressor cellen en induceert NF-KB activering en het stroomafwaartse genen IL-6, TNF-α-expressie in deze cellen. Bovendien, IL-1β alleen voldoende gastrische preneoplasia induceren [17]; het is echter niet de mechanismen hoe IL-1β overexpressie zich uiteindelijk leidt tot oncogene transformatie thans duidelijk.
Interessant andere ontstekingsmediatoren kunnen tegengestelde effecten uitoefenen. Een voorbeeld is IFN-γ, dat voornamelijk wordt geproduceerd door geactiveerde T-cellen, natuurlijke killer cellen en is een belangrijke mediator van aangeboren en adaptieve immuniteit. IFN-γ bemiddelt respons op bacteriële infecties en auto-immuunziekten, en fungeert als tumorsuppressor [18]. Bij muizen, maag specifieke overexpressie van IFN-γ alone heeft minimale effecten op het maagslijmvlies, maar remt IL-1β- en H. felis
geïnduceerde gastritis en neoplasie. Het mechanisme is toegekend aan IFN-γ maag remt epitheelcelproliferatie, versnelt apoptose van T-lymfocyten en maag vermindert productie van proinflammatoire cytokines Th1 en Th17. Deze effecten kunnen epitheelcelproliferatie evenwicht beperken ontsteking en uiteindelijk tumorvorming remmen [18]. Daarom verstoring gastheercel inflammatoire cytokineproductie participeert in de maag oncogenese.
Trefoil factoren Ondernemingen De trefoil factor familie eiwitten (TFF1, 2, 3), reguleren mucosale reparatie- en onderdrukken tumorvorming maag. TFF1 en TFF2 zijn recent geïdentificeerd die een cruciale rol spelen bij het tegenwerken maagkanker [20, 21]. TFF1
werkt als een tumorsuppressorgen en de deficiëntie tot spontane maagkanker bij muizen [21]. TFF2
deficiënte muizen slechts subtiele veranderingen in mucosale proliferatie weer te geven; pariëtale celactivering gepresenteerd als verhoogde zuursecretie en verhoogde gevoeligheid voor NSAID letsel. Genetische ablatie van TFF2
versnelt tumorgroei en bevordert preneoplastische laesies in muizen antrum [20]. In deze muizen, onbalans van hormonen en cytokineproductie werd opgemerkt, met een verminderde gastrokine 1, 2 mRNA-productie en verhoogde Th1 respons, verminderde Th2 respons (IL-1α, β en interferon-γ, verlaagde IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Zowel TFF1 en TFF2 expressie worden vaak verloren bij maagkanker en afwijkende promotor methylatie Er is gesuggereerd dat een belangrijk mechanisme. Interessant H. felis
infectie verhoogt het verlies van TFF1 en H. pylori
(SS1 stam) bij toenemende TFF2
promotor-methylering in muizen waardoor het lagere eiwitexpressie [20, 21] . . Daarom zijn deze gegevens blijkt beschermende effecten van TFF eiwitten en hun vermindering te bevorderen maag carcinogenese
Samen hebben de bovengenoemde systemen duidelijk gevorderd ons begrip van de rol van H. pylori golfreizen of gastheer factoren in de maag carcinogenese; hoewel de gegevens vrij fragmentarisch, kunnen ze worden geconvergeerd en mogelijk beïnvloeden gastrische stam- of progenitorcellen richting carcinogenese. In feite is de rol van stamcellen of progenitorcellen bij deze modelsystemen net begonnen te worden gewaardeerd. Het onderzoek is nu verplaatst naar de tumor initiatie en maligne transformatie pakken door te focussen op stamcellen, micro en rekrutering van diverse progenitorcellen die bijdragen aan tumorgroei, die meer in detail zal worden besproken.
Gastric stam- of progenitorcellen en hun markers
maagepitheelcellen waaruit de maagklierwerking in slijmvliezen pit, pariëtale, hals en zymogene cellen, evenals de progenitorcellen. Twee belangrijke beperkingen in het onderzoek naar stamcellen zijn het ontbreken van in vitro
kweeksysteem en een tekort aan specifieke markers voor de verschillende stadia van de stamcellen. Recente studies beginnen deze cellen te identificeren door muisgenetica lineage tracing analyse, wat een krachtig hulpmiddel voor het karakteriseren en validatie van stamcel markers en hun functies. The original concept maagkanker stamcellen hypothese dat cellen in de isthmus regio maagklierwerking, het morfologisch onrijpe cel met minder organoïde, zijn multipotente stamcellen; zij zijn verantwoordelijk voor het genereren van de vier belangrijkste celtypes van maagklierwerking [22]. Deze stamcellen aanleiding geven tot transit versterkende (dochter /voorlopercellen) cellen, die kunnen differentiëren in alle volwassen celtypen. Tijdens dit proces, afstammelingen afgeleid van stamcellen ondergaan een complex bipolaire migratie van nek /landengte regio, verplaatsen naar boven of naar beneden. In maag muis, alle drie typen progenitorcellen (prepit, preneck en preparietal cellen) bleken afkomstig van multipotente granule-vrije cellen in isthmus gebied [22]. Echter is dit model onlangs uitgebreid met de ontdekking van prolifererende VILLIN-promotor en Lgr5 gemarkeerde cellen (zie hierna) aan de basis en diverse locaties van pyloric klieren, die zowel zelfvernieuwing en het vermogen om alle gedifferentieerde epitheliale genereren vertonen celtypen van de pylorus klier [23, 24]. Deze waarnemingen hebben nieuwe wegen geopend om de maag stamcel biologie en pathobiologie onderzoeken.
Genetische linage tracing gemarkeerd maag stamcellen
Verschillende recent geïdentificeerde maag stamcellen of voorlopercellen cel markers met behulp van genetische linage tracing-technologie in tabel 2.Table 2 zijn opgenomen Maag-stam en voorlopercellen cel markers Mijn Naam
Locatie
Functie
Reference
Lgr5
Antral, klier base
Geef stijging de maag eenheid, alle vier typen cellen
[23]
vILLIN-promotor
Antral, klier base
geven aanleiding tot maag- eenheid, alle vier typen cellen
[24]
TFF2 mRNA
Corpus, klier base
geven aanleiding tot enige pariëtale, nek en chief cellen
[27]
Mist1 (BHLHA15)
Corpus, klier base
Chief cel SPEM generatie
[28]
Lgr5
leucine-rich-repeat bevattende G-proteïne gekoppelde receptor5 (Lgr5); VILLIN-promotor
VILLIN-promotor gemarkeerd stamcellen; TFF2 mRNA
, Trifold factor 2 mRNA gemerkt stamcellen; Mist1 (BHLHA15)
, basic helix-loop-helix familie, lid a15.
Lgr5 gemarkeerd maag stamcellen
Met behulp van in vivo
linage tracing analyse, Barker en collega's [23] aan te tonen dat Lgr5 ( leucine-rich-repeat bevattende G-eiwit gekoppelde receptor 5, Gpr49) gemarkeerde cellen zijn lang leven; verblijven in de klier base, morfologisch onrijpe, met een grote kern-tot-cytoplasma verhouding en beperkte organellen. Lgr5 is een Wnt doelgen geïdentificeerd colonkanker cellijnen, en intestinale crypten. Het is onlangs geïdentificeerd als een nieuwe stamcel marker van de maag, darmepitheel en haarfollikel [23].
In maag neonatale muizen [23], Lgr5 wordt uitgedrukt aan de basis van corpus en pyloric klieren, terwijl in volwassen muizen Lgr5 wordt voornamelijk beperkt tot de basis van volwassen pyloric klieren. In tegenstelling tot de gemeenschappelijke concept dat Cell Stem zijn rustig, Lgr5 gemarkeerde cellen, vermenigvuldigen snel en in staat zijn om de opbouw van de hele maag-klier gedurende een korte tijd. Tijdens in vitro
cultuur, enkele Lgr5 positieve cel efficiënt gegenereerd langlevende organoids lijkt op volwassen pyloric epitheel met zelf-vernieuwing vermogen, architectuur en mobiele samenstelling.
Bestudeer de transcriptoom van Lgr5 cellen [23] onthullen in totaal 153 veranderd genen expressie in Lgr5 stamcel /dochter cel populatie, velen zijn Wnt target genen, met inbegrip van CD44, SOX9, Sord, Prss23, SP5 aangeeft Wnt-signalering activiteit aan de basis van pyloric klieren. Verschillende enteroendocrine-specifieke genen, met inbegrip van Chromogranin A &. B, Somatostatine en Gastrine G, zijn sterk opgereguleerd in Lgr5 dochter cel populatie, wat impliceert snelle differentiatie in de richting van de enteroendocrine lineage
Lgr5 stamcellen zijn ook tumorigene, muizen met deletie van APC gen essentieel Wnt signalering gen resulteerde β-catenine opregulatie aan de basis van pyloric klieren, en binnen 2-3 weken, kunnen deze Lgr5 cellen groeien tot zeer proliferatieve, β-catenine positief adenomen. Dit effect wordt niet gedetecteerd in de maag corpus, bevestigde dat er geen Lgr5 in dit gebied [23].
Door deze spannende ontdekkingen, wordt de distributie van Lgr5 cellen verder behandeld menselijke maag. Immunokleuring openbaarde verplaatsing van Lgr5 cellen in verschillende stadia van maagaandoeningen [25]. In niet-neoplastische maagslijmvlies, worden Lgr5 cellen vooral aangetroffen in slijm halsgebied; tijdens intestinale metaplasie ze lokaliseren de crypte basis; en GC, Lgr5 cellen bij het luminale oppervlak, tumorcentrum en invasiefront. Verdeling van Lgr5 cellen in tumor centrum en de invasie voorkant van GC correleert goed met tumorgroei en nodale verspreiden. Bovendien, patiënten met Lgr5 positieve GC hebben een kortere mediane overleving dan patiënten met Lgr5 negatieve GC. Tumorweefsels uit slokdarm, maag, lever, pancreas, colon en rectum alles bekijken significant Lgr5 cellen en hogere Lgr5-mRNA-expressie in vergelijking met niet-tumorweefsels [25].
Samen deze waarnemingen bij muizen en menselijke hebben aangetoond dat stamcellen veel mobieler en minder beperkt tot de posities zoals het oorspronkelijk gedachten. Daarnaast Lgr5 gemarkeerd kankercellen kunnen vermenigvuldigen in de richting van verschillende richtingen in het slijmvlies, wat wijst op een invasieve groei eigenschap en impliceren dat ze cruciaal zijn voor de maag ontwikkeling en progressie van kanker. Verdere studies zijn nodig om hun rol in de maag ontstaan ​​van tumoren te begrijpen vooral tijdens de chronische H. pylori
infectie setting. Interessant is dat de trend al begonnen; piloot rapport heeft aangetoond dat H. pylori
infectie wordt geassocieerd met een verhoogde DNA-schade van Lgr5 positieve cellen bij maagkanker patiënten [26].
VILLIN-promotor gemarkeerde maag stamcellen
VILLIN is een actine-bindings- eiwitten, voornamelijk in de borstelzoom van darmepitheel, speelt een belangrijke rol bij de morfogenese van microvilli op membraan uitsteeksels die celoppervlak gebied te vergroten en omvatten in cel absorptie, secretie en hechting te vormen. Villin wordt sterk tot expressie gebracht in darmcellen en grotendeels vrij van maag epitheelcellen.
Lineage tracing studies bevestigen dat villin-promotor gemarkeerde cellen kunnen worden gevonden in muizen maag epitheel, ze in rust en lokaliseren op of onder isthmus in het onderste derde deel van pyloric klieren en zeldzaam in corpus [24]. Deze cellen geven aanleiding tot meerdere maag lijnen van antral klieren, waaronder oppervlakte pit cel (slijm klier cellen), entero-endocriene cellen, en pariëtale cellen. Echter endogene VILLIN eiwitexpressie niet waargenomen in de maag epitheel van deze muizen waarschijnlijk door een gen structurele verstoringen; daarom is het moeilijk om de precieze relatie tussen actieve en latente stamcelpopulaties stellen. Net als bij Lgr5, VILLIN-promotor gemarkeerd stamcellen bevolking zijn ook afwezig in het corpus regio en geven verschillende stamcel biologie in deze regio van de maag [24].
Een belangrijke bevinding uit dit elegante werk is dat gedwongen IFN-γ exposure bij muizen na te bootsen ontsteking opmerkelijke expansie van vILLIN-promoter gemarkeerde celpopulatie in antrale mucosa [24]. De gemarkeerde cellen vindt op verschillende posities te zoeken in het onderste gedeelte van de klier, tussen isthmus en gland tip, gelegen aan de andere zijde van klier base, suggereert deze ontsteking reguleert celproliferatie en celmigratie. Tijdens het gebruik CDX2 transgene muizen, een model voor intestinale metaplasie induceren ze geen significante verandering in zowel het aantal cellen en plaatsen impliceert VILLIN-promoter gemarkeerde cellen niet tot de metaplasie geven. Het zou interessant zijn om te zien of andere ontstekingsmediatoren kan van invloed zijn op deze cellen en hun versterking en mobiliteit te veranderen ook.
Trefoil factor 2 mRNA gemarkeerd maag stam /voorlopercellen
In maagklierwerking, slijm nek cellen te vinden onder de landengte regio en express trefoil factor gezin 2 eiwitten; maar TFF2 mRNA transcripten worden geconcentreerd in cellen boven het halsgebied normale corpus mucosa. Deze positionele verandering suggereert dat TFF2 mRNA-transcript tot expressie cellen (TTE) zou kunnen zijn maag voorlopercellen cellen en TFF2 mRNA-transcripten kan een marker [27] zijn.
In oxyntic slijmvlies [27], lineage tracing aantonen dat TFF2 mRNA gemarkeerde cellen migreren naar de onderkant van de klier, aanleiding geven tot pariëtale, slijm nek, en chief (zymogene) cellijnen, maar niet enterochromaffine-like-cel. Oppervlak slijm cellen niet afkomstig van TTE cellen en het nageslacht van de TTE lineage niet overleven meer dan 200 dagen [27]. In tegenstelling tot corpus, in antrum, TTE cellen niet migreren en die qua type stam- of voorlopercellen in distale maag vertegenwoordigen, suggereert TTE aangeduid cellen alleen in de maag corpus. Echter, functionele gegevens niet beschikbaar zijn van deze studie, zijn toekomstige studies nodig om haar rol in de maag klier vernieuwing en differentiatie tijdens de ontsteking te begrijpen.
Mist1
gemarkeerd maag stam /voorlopercellen
Mist1 (BHLHA15) is een transcriptiefactor, uitgedrukt in chief cellen en is van cruciaal belang voor de hoofdwerktuigkundige cel basale lokalisatie en onderhoud. Het wordt uitgedrukt aan de basis van maagklierwerking en cellen die zich in overgangszones tussen de hals en basisgebied met gedeeltelijke hals-hoofdcel kenmerken [28].
Lineage tracing in acute en chronische atrofie oxyntic muizenmodellen met Mist1 expressie brengende cellen (het gebruik van chemische L-635 behandeling en H. felis
infectie) tonen aan dat chief cel leidt tot hele spasmolytische-polypeptide tot expressie metaplasie (SPEM) lijn kan geven. SPEM is een recent gewaardeerde vorm van maagslijmvlies metaplasie naast intestinale metaplasie, ontvang SPEM noemt wijten aan het TFF2 (spasmolytic polypeptide) tot expressie brengt, ook wel pseudopyloric metaplasie of mucosale metaplasie of antralization van het corpus [29]. Chief cellen kunnen derhalve stamcellen voor metaplasie [28]. Verlies van pariëtale cellen induceert transdifferentiatie van hoofdcel in SPEM en dit kan metaplasie expansie onder invloed van acute of chronische ontsteking ondergaan.
Maagatrofie corpus en het lichaam zijn geassocieerd met de ontwikkeling van SPEM en SPEM is sterk geassocieerd met de ontwikkeling van maagkanker soortgelijke intestinale metaplasie. Zowel SPEM en intestinale metaplasie worden waargenomen in de magen van maagkanker patiënten. SPEM bezit de kenmerken van antral metaplasie en express TFF2 en MUC6, terwijl intestinale metaplasie toont duidelijke lijn kenmerken van de twaalfvingerige darm van de darmen, met expressie van TFF3 en MUC2 [28, 29]. Op dit moment is het niet duidelijk of maagkanker kunnen voortvloeien uit een of geen van beide typen metaplasie toekomstige werkzaamheden worden gerechtvaardigd om hun relatie en de rol van SPEM in maagkanker evalueren.
Vermeende maag stamcellen en kankerstamcellen celmarkers
Voor korte, enkele recent gerapporteerde vermoedelijke maag stamcellen en kanker stamcellen merkers zijn opgesomd in Tabel 3 3.Table vermeende maag stamcellen en kanker stamcel markers Mijn Naam
Locatie
Self-verlenging Gids Xenograft
Reference
CD44
klier base
vorming bol
tumorigene
[32]
CD90
n /t
bol vorming
tumorigene
[35]
CD133
klier base
ja
tumorigene
[38]
Musashi-1
antral, landengte /nek
n /t
n /t
[41]
pSmad2 /3L-Thr
landengte regio
n /t
n /t
[43] verhuur CD
Cluster van differentiatie; n /t
niet getest; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 gefosforyleerd op specifieke linker threonine.
CD-merker 44 (CD44) CD44
een celoppervlak transmembraan glycoproteïne dat fungeert als een receptor voor extracellulaire matrices zoals hyaluronzuur, zijn functie houdt in cel-cel interacties, celadhesie en migratie. CD44 is een bekende stroomafwaarts doelwit van Wnt /β-catenine route en wordt uitgedrukt in vele soorten weefsels en vaste tumoren zoals maag, pancreas, colon kanker [30-33]. CD44 heeft een verscheidenheid aan splicing varianten (CD44v) [30] en wordt geïdentificeerd als een vaste tumor stamcel marker bij borstkanker [31]. CD44 tot expressie brengen kanker stamcellen (CSC) functies, waaronder; tumorigene, kunnen zelfvernieuwing en genereren fenotypisch diverse (gemengde populaties van) tumorigene cellen.
in SCID (ernstige gecombineerde immunodeficiëntie) muizen, CD44 positieve maagkanker cellen kunnen tumor [32], knockdown CD44 induceren door korte haarspeld RNA vermindert de tumorigeniciteit. Verder zijn deze cellen resistent tegen chemotherapie of radiotherapie. In hetzelfde experiment, andere potentiële CSC markers zoals CD24, CD133, CD166, fasespecifieke embryonaal antigen-1 (SSEA-1), en SSEA-4, of sorteren voor zij celpopulatie geen enkele correlatie met tumorigeniteit niet weergegeven in vitro of in vivo

[32]. Daarnaast recente rapporten geven aan CD44, ADAM17 en andere vermeende stamcel marker, Musashi-1 coexpresses met stamcellen markers Lgr5 zowel in normale en maagkanker patiënt weefsels [25].
Expressie van CD44-varianten bij maagkanker patiënten, zoals CD44v6 en CD44v9 geassocieerd zijn met progressie van maagkanker [30]. Expressie van CD44v6 wordt ook geassocieerd met lymfeknoop metastase, invasie en pathologische graad van de tumor in gevorderde stadia, patiënten met CD44v6 positieve tumoren een lagere overleving [34]. Cd44v9 wordt niet uitgedrukt op de maag epitheel van H. pylori
negatief individu, maar tijdens de H. pylori
-infectie [30] aanwezig is. Echter, of CD44 varianten kunnen als kanker stamcellen makers wacht voor verder onderzoek.
CD-merker 90 (CD90) CD90
(Thy-1) is een celoppervlak glycoproteïne, molecuulgewicht bij 25-37 kDa . Bij muizen wordt uitgedrukt in thymocyten, neuron, T-cellen; Bij de mens is CD90 expressie in endotheelcellen, gladde spier, fibroblasten en diverse stamcellen; waaronder beenmerg afgeleide mesenchymale stamcellen, hepatische stam /progenitorcellen, hematopoiëtische stamcellen en stamcellen keratinocytic [35, 36]. CD90 gemarkeerd kanker stamcellen geïdentificeerd uit humane leverkanker, muizen borsttumor en in klinische gastro-intestinale stromale tumor samples [36, 37].
CD90 is recentelijk gerapporteerd CSC populatie karakteriseren maag primaire tumoren [35]. In geïsoleerde humane primaire maagtumor cellen, CD90 werkt als een oppervlak marker en kan worden verrijkt onder niet-hechtende, serumvrije en bol vormende omstandigheden.

• Maligne melanoom van de maag te presenteren in een vrouw: een case report
• Angiotensine II receptor expressie en relatie met Helicobacter pylori-infectie in de maag van de Mongoolse gerbil