Helicobacter pylori infekcija sukelta skrandžio vėžiu; anksto skrandžio kamieninių ląstelių moksliniams tyrimams ir likusių uždavinių

Helicobacter pylori infekcija
sukelta skrandžio vėžiu; anksto skrandžio kamieninių ląstelių tyrimams, o likusios iššūkiai
Anotacija pervežimas Helicobacter pylori pervežimas infekcijos yra pagrindinė priežastis, dėl skrandžio vėžio, kuris išlieka svarbus sveikatos priežiūros iššūkis. Naujausi tyrimai skrandžio kamieninių ląstelių ar kamieninių ląstelių biologijos buvo atidengta vertingos informacijos suprasti skrandžio liaukos atnaujinimas ir priežiūra homeostazės, jie taip pat teikia užuominų, kad toliau formuotų mechanizmus, pagal kuriuos skrandžio vėžys gali kilę ir pažangą. Lgr5, Villin-promotorius, TFF2-iRNR ir migla neseniai buvo nustatyta, kad skrandžio kamieninių /kamieninių ląstelių žymenų; jų identifikavimo praturtino mūsų supratimą apie skrandžio kamieninių ląstelių Patobiologijos metu lėtiniu uždegimu ir metaplazijos. Be to, iš anksto skrandžio vėžio kamieninių ląstelių žymenų, tokių kaip CD44, CD90, CD133, Musashi-1 atskleisti romano informaciją apie naviko ląstelių elgesį ir ligos progresavimo tyrimu susijusiam už terapija. Tačiau lieka būti didelių iššūkių ateityje tirti du kritiniai klausimai; viena yra kaip H. pylori
arba lėtinis uždegimas paveikia skrandžio kamieninių ląstelių ar jų pirmtakus, kurie sukelti į mucus-, rūgštims, pepsinogen- ir hormonų išskiriančių ląstelių-os. Dar vienas, kaip bakterinė infekcija ar uždegimas sukelia onkogeninė transformacija ir propaguoja į navikų. Dėmesys H. pylori
sąveikos su skrandžio kamieninių /kamieninių ląstelių ir jų mikroaplinkos bus naudinga iššifruoti inicijavimui ir kilmę skrandžio vėžio. Ateities studijos šiose srityse bus svarbu atskleisti molekulinius mechanizmus lėtinis uždegimas tarpininkaujant onkogeninė transformacija ir suteikti galimybes vėžio prevencijos ir intervencijos. Mes peržiūrime neseniai pasiektą pažangą ir aptarti būsimas mokslinių tyrimų kryptis šių svarbių mokslinių tyrimų sričių.
Raktiniai žodžiai
Helicobacter pylori (H. pylori)
vėžio kamieninių ląstelių Skrandžio epitelio ląstelės Epigenetics Įvadas
Helicobacter pylori
A microaerophilic, spiralės formos gramneigiamų bakterijų, kolonizuoti žmogaus skrandžio, yra pagrindinė priežastis, dėl lėtiniu gastritu, skrandžio opos ir skrandžio piktybinių navikų, įskaitant skrandžio ne CARDIA adenokarcinoma ir gleivinės limfoidinis audinys (SALYKLAS) limfoma [1]. Epidemiologiškai H. pylori
užkrečia pusė pasaulio gyventojų, nors dauguma užsikrėtę asmenys neturi klinikinę būklę, maždaug 1% infekuotų žmonių išsirutulios skrandžio vėžio [2]. Nepaisant gausaus kiekio pastangų tiriant savo patogenezę ir šeimininko organizmo ir patogeno sąveikos, molekulinius mechanizmus, kaip H.pylori
infekcija sukelia skrandžio vėžį lieka menkai suprantamas.
Skrandžio vėžio (GC) yra antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio susijusios mirtis tarp visų vėžio, šalia tik plaučių vėžį. Nors tarp H. pylori santykiai
infekcija ir skrandžio vėžys buvo labai gerai, mechanizmų, kaip navikas inicijavimas ir ankstyvoje kūrimo lieka nepagaunamas. Tyrimais in pastaruosius dešimtmečius teigė, kad kamieninės ląstelės vaidina svarbų vaidmenį skrandžio vėžio inicijavimo ir navikas gali kilę iš kaulų čiulpų kilmės ląstelės [3]. Tačiau nėra aišku, kaip jie atsiranda auglių po uždegiminių įžeidimą ar bakterinė infekcija; Šiame darbe mes trumpai aptarti dabartinę pažangą ir svarbius iššūkius ateities tyrimams.
H.pylori
virulentiškumo veiksniai ir ląstelė-šeimininkė, signaliniai skrandžio epitelinių ląstelių
keturi pagrindiniai virulentiškumo veiksniai buvo nustatyti iš H. pylori
(1 lentelė),
įskaitant citotoksinas susijusio antigeno A (CagA), cag- pervežimas patogeniškumo salos (PVG
PAI), vacuolating citotoksinas (Vaca) ir išorinės membranos baltymais (OMPs). H.pylori CAG
PAI yra 40 kilobase regionas H. pylori
genomo kuris koduoja apie 30 genų, kai kurie iš jų užkoduoti tipo keturių sekrecijos sistemos (TFSS), kurie būtini patogenezės ir yra atsakingi už jos pristatymą CagA baltymų ir peptidoglikano (PGN) į šeimininko ląsteles [4, 5]. H. pylori
CagA yra koduotas CagA
geno per APG
PAI, turi molekulinę masę maždaug 120-145 kDa, sukelia keletą ląstelės-šeimininkės singaling [6]. Vaca yra 88-kDa bakterijų baltymų ir toksinas, kuris gali atlikti ribotą proteolitinę skilimo duoti du P33 ir P55 subvienetų. Pagrindiniai poveikiai Vaca apima sukelia šeimininko ląstelių vakuolizaciją, apoptozę ir slopina ląstelių proliferacija [7]. OMPs įskaitant apynių (Helicobacter išorinės membranos kanalų) ir Horo (hop susijusių baltymų) grupės baltymų, kuriuose yra 33 nariai, jų funkcijos yra susijusios su padidintu skrandžio gleivinės uždegimas ir yra reikalingos bakterijų sukibimo su epitelio ląstelių [8]. Infekcija CAG
PAI- ir cagA-
teigiama H. ​​pylori
padermių yra susijęs su padidėjusio skrandžio vėžio rizika [1, 2] .table 1 majoras H. pylori virulentiškumo veiksniai ir jų funkcijas
Vardas
Dydis /genai
Poveikis ląstelės-šeimininkės
Nuoroda
CagA
120-140 kDa
Oncoprotein, gali sutrikdyti ląstelių poliškumą, išsėtinė ląstelių signalizacijos
[6]
CAG
PAI
apie 30 genus
VI tipo sekrecijos sistema CagA, PGN injekcijos, ir NF-κB aktyvacijos
[4, 5]
Vaca
88 kDa baltymas
vakuolizaciją, apoptozė ir slopina ląstelių proliferacija
[7]
OMPs
33 nariai
uždegimas ir sukibimas
[8]
CagA
citotoksinas susijusio antigeno-A, cagPAI CAG
-pathogenicity sala; Vaca
vacuolating citotoksinas; PGN
peptidoglikano; OMPs
išorinės membranos baltymai.
H. pylori
CagA ir PGN yra švirkščiamas į ląstelės šeimininkės citoplazmoje po jo laikytis skrandžio epitelio ląstelių ir sukelti CagA- ir CAG
PAI priklausomi poveikis epitelio ląstelių [4, 5]. Už patogenezę ir klinikinę būklę pagrindas yra tai, kad H. pylori
virulentiškumo veiksniai įjungti kelis ląstelėje kelius epitelinių ląstelių, tokių kaip mitogenu aktyvinto proteino kinazės (MAPK), NF-κB, aktyvatorius baltymų (AP), -1, WNT /beta-kateninai, signalo keitiklių ir aktyvatorius transkripcijos 3 (stat3) ir fosfatidil 3-kinazės (PI3K). Jų išraiška padidėti uždegimo citokinų gamybą, imuninės ląstelės infiltracija, turinčių įtakos šeimininko ląstelių apoptozę, platinimu ir diferenciaciją, pagaliau sukelti klinikinę būklę ir epitelio ląstelių onkogeninė transformacija [2, 9].
CagA specifiniai reiškiniai yra aktyvavimo SRC-Homologijos 2 domenų, kurių sudėtyje yra tirozino fosfatazės (SHP-2), prieš Ras /Raf /Mek /Erk kaskados; sutrikęs epitelio ląstelių barjerinę funkciją per dephosphorylation iš cortactin, ezrin, asocijuotos su ZO-1; ir privalomas par1 /Markii komplekso kad žala normalų ląstelių ryšius, ląstelių poliškumą ir epitelio ląstelių pralaidumą [6]. CagA pat aktyvuoja branduolinio faktoriaus aktyvintos T ląstelės (NFAT) signalo kelyje, o bendrauja su E-cad dereguliavimo β-kateninai signalizacijos, kuri indukuoja β-kateninai pasroviui genus išraišką, pavyzdžiui, CDX1 parsisiųsti ir skatina ląstelių žarnyno transdifferentiation [10 ].
majoras CAG
PAI-priklauso priimančiosios signalizacijos įtraukti įvedant PGN į ląstelę šeimininkę, citoplazmos ir aktyvuoti NF-κB iki Nod 1 signalizacijos [4, 5]. Aktyvinimas NF-κB tarpininkauja dėl daugelio genų, dalyvaujančių H. pylori
indukuotų šeimininko atsakymų, pavyzdžiui, išraiškos interleukino (IL) -6 išraišką, -8. Be to, naujausi tyrimai rodo, H. pylori
infekcija taip pat sukelia epigenetinius pokyčius skrandžio epitelinių ląstelių, įskaitant DNR metilinimo ir Histonas modifikacijų [9]. Tolesnis tyrimas šiose srityse bus svarbių molekulinius mechanizmus atradimą bakterijų sukelta skrandžio vėžio.
Bakterinės ir priimančiosios veiksnius skrandžio vėžio, susijusio su H. pylori infekcija
pervežimas H. pylori infekcija
pelėms ir smiltpelėms, ir infekcijos H. felis
pelėmis rezultatus skrandžio uždegimas ir galiausiai veda į step-protinga pateikiami kaip lėtinės atrofinį gastritu, žarnyno metaplazijos, displazija, ir skrandžio adenokarcinoma [11-13 histopatologinis pokyčių ]. Rezultatai įpainioti sinergetinį sąveiką tarp Helicobacter
komponentai, uždegimą ir priimančiųjų veiksnių skrandžio kancerogenezėje. Naujausi tyrimai pradėjo spręsti individualius bakterijų ir priimančiosios komponentus patogenezėje.
H.pylori
CagA
H.pylori
CagA yra bakterinė oncoprotein ir pakanka generuoti skrandžio vėžiu vien su pelėmis. Transgeninių pelių superekspresuotų vien bakterijų CagA baltymų sukelti kelis piktybiniai navikai [14], įskaitant skrandžio epitelio hiperplazija, polipai hiperplazinių, virškinimo trakto karcinomos ir piktybinių kraujo ligų. Pelėms neturime gastritas ar sisteminio uždegimo požymių, ir vėžio yra ląstelių autonomiškas. Šie rezultatai tiesiogiai rodo CagA vaidmenį skrandžio Tumorigenesis, nors dar reikia toliau nagrinėti išsamios mechanizmai.
WNT /β-kateninai ir ciklooksigenazę 2 keliai
H.pylori
infekcija suaktyvina WNT /ß-kateninai ir ciklooksigenazės 2 (COX2) /prostaglandinų E (2) keliai, kurie vaidina svarbų vaidmenį skrandžio kancerogenezėje. Ji buvo žinoma, kad H. pylori
infekcija sukelia ß-kateninai ir P120 išraišką, kuri tarpininkauti peroksisominių proliferatorių aktyvuota receptorių δ išraišką skrandžio epitelinių ląstelių, ir skatina skrandžio epitelio ląstelių proliferaciją, šis poveikis buvo priskirti prie APG
sekrecijos sistemos substratai CagA ir peptidoglikano [15]. Aktyvinimas β-kateninai keliu taip pat veda prie tikslinio transkripcijos iki reguliavimo genus, kuriuose nedalyvavo kancerogenezėje, pavyzdžiui, NFAT signalizacijos [10, 11].
Transgeninių pelių superekspresuotų COX2 ir Wnt1 kiekvienas atskirai negamina auglį, bet nedaug abu komponentai generuoti K19-Wnt1 /C2mE peles, kurios išreikšti tiek COX2 ir Wnt1, sukelti vėžį šių pelių. Be šių pelių skrandžio, makrofagai, taip pat įdarbinti skrandžio gleivinę, ir skatinti auglio susidarymą [13, 16], o tai rodo kartu veiksmus ar sinergetinį poveikį COX2 ir WNT signalizacijos kelius dėl vėžio formavimosi procesus.
Uždegiminių citokinų
infekcija H. pylori pat
sutrikdo skrandžio homeostazę ir sukelia išsėtinės uždegiminių citokinų gamybą per vietos gleivinės, komponentų, tokių kaip IL-1β, TNF-alfa, ir IL-10 genotipų yra susiję su padidėjusia rizika kuriant skrandžio vėžys [ ,,,0],17-19].
IL-1β yra prouždegiminių citokinų dalyvauja uždegimo ir imunitetui. IL-1β polimorfizmas yra susijęs su padidintu IL-1β gamybos ir padidėjusia rizika skrandžio vėžio [19], IL-1β taip pat slopina skrandžio rūgšties sekreciją. Transgeninių pelių, skrandžio konkrečių raiškos IL-1β skatina laipsniškas spontanišką skrandžio uždegimas, Metaplasia, displazija ir karcinoma. H. felis
infekcija rezultatai spartesnei progresavimo skrandžio atrofija ir vėžys. Padidėjusi IL-1β pat mobilizuoja mieloidinių gautas slopinančias ląsteles ir skatina NF-κB aktyvavimo, taip pat savo tolesnius genus IL-6, TNF-α išraiška šiose ląstelėse. Be to, vienas IL-1β yra nepakankamas, kad sukeltų skrandžio preneoplasia [17]; Tačiau nėra aišku, apie tai, kaip IL-1β per pati išraiška pagaliau atsiranda onkogeninė transformacija šiuo metu mechanizmus.
Įdomu tai, kad kitų uždegimo mediatorių gali daryti priešingą poveikį. Vienas iš pavyzdžių yra IFN-γ, kuris gaminamas pirmiausia aktyvuotų T ląstelių, NK ląstelė ir yra pagrindinis mediatorius įgimtą ir pritaikomas imunitetas. IFN-γ tarpininkauja atsakymus į bakterinės infekcijos ir autoimuninių ligų, ir veikia kaip naviko slopintuvas [18]. Pelėms, skrandžio konkrečių raiškos IFN-γ vien turi minimalius poveikį skrandžio gleivinę, bet slopina IL-1β- ir H. felis
indukuotų gastritas ir neoplazija. Mechanizmas buvo priskirtas IFN-γ slopina skrandžio epitelio ląstelių proliferaciją, greitina apoptozę skrandžio T limfocitų ir mažina gamybą prouždegiminių TH1 ir Th17 citokinų. Šie poveikiai gali subalansuoti epitelio ląstelių proliferaciją, sulaikyti uždegimą, ir galiausiai slopina auglio susidarymą [18]. Todėl sutrinka ląstelės šeimininkės uždegiminių citokinų gamybą dalyvauja skrandžio onkogenezėje.
Trilapis veiksniai
trilapis veiksnys šeimos baltymų (TFF1, 2, 3), reguliuoja gleivinės remontas ir slopinti auglio susidarymą skrandyje. TFF1 ir TFF2 neseniai buvo nustatyta, kad vaidina svarbų vaidmenį nuteikti skrandžio kancerogenezės [20, 21]. Tff1
veikia kaip auglio slopinamojo geno ir jo trūkumas sukelia spontanišką skrandžio vėžio pelių [21]. Tff2
trūkumas pelių rodomi tik subtilių pakitimus gleivinės proliferaciją; Išorinis ląstelių aktyvacijos pateikiami kaip padidėjusios rūgšties sekreciją ir padidėjęs jautrumas NVNU traumos. Genetinis abliacija Tff2
pagreitina naviko augimą ir skatina priešvėžine pakitimų pelių antralinėje dalyje [20]. Šiose pelių buvo pažymėta, kad disbalansas hormono ir citokinų gamybą, su sumažėjo gastrokine 1, 2 iRNR gamybą ir padidėjo Th1 atsaką, sumažėjo Th2 atsaką (IL-1α, β ir interferono-γ, sumažintas IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Tiek TFF1 ir TFF2 išraiška dažnai neteko skrandžio vėžio ir nukrypusiu nuo normos promotoriaus metilinimo buvo pasiūlyta būti svarbus mechanizmas. Įdomu tai, kad H. felis
infekcija didina TFF1 nuostolių, ir H. pylori
(SS1 padermės) infekcija padidina Tff2
promotorių metilinimas pelėms, dėl kurio žemesnio lygio baltymų raiškos [20, 21] , . Todėl šie duomenys rodo apsauginį poveikį TFF baltymų ir jų mažinimas skatina skrandžio kancerogenezės
Kartu pirmiau minėtų sistemų aiškiai išplėstas mūsų supratimą apie H. pylori vaidmenį
arba priimančiosios veiksniai skrandžio kancerogenezėje; Nors duomenys yra gana fragmentiški, jie gali būti susiliejęs ir potencialiai paveikti skrandžio kamieninių arba kamieninių ląstelių link kancerogenezėje. Tiesą sakant, kamieninių arba kamieninių ląstelių šių sistemų modeliavimas vaidmuo dar tik prasidėjo būti vertinama. Tyrimai dabar persikėlė spręsti naviko inicijavimui ir piktybinę transformaciją, sutelkiant dėmesį į kamieninių ląstelių, mikroaplinka bei įdarbinimo įvairių kamieninių ląstelių, kurios prisideda prie naviko augimas, kuris bus aptartas išsamiau.
Skrandžio kamienines ar kamieninės ląstelės ir jų žymekliai
skrandžio epitelio ląstelių, kurios sudaro skrandžio liaukos gleivinės yra duobę, pakauškaulio, sprando, zymogenic ląsteles, taip pat kamieninės ląstelės. Du svarbūs apribojimai kamieninių ląstelių tyrimams yra in vitro pervežimas kultūros sistemoje trūksta ir trūksta specifinių žymenų etapus kamieninėmis ląstelėmis. Naujausi tyrimai pradėti siekiant nustatyti šias ląsteles pele genetika Lineage atsekimo analizę, kuri yra galingas įrankis apibūdinimo ir įteisinimo kamieninių ląstelių žymenų ir jų funkcijas.
Originalios koncepcijos skrandžio vėžio kamieninių ląstelių hipotezė yra, kad ląstelės įsikūręs sąsmauka regionas skrandžio liaukos, morfologiškai nesubrendusios ląstelės su mažiau organoidinio, yra multipotent kamieninės ląstelės; jie yra atsakingas už gamybos keturis pagrindinius ląstelių tipų skrandžio liaukos [22]. Šios kamieninės ląstelės sukelti tranzito amplifikuoti (dukterinių /kamieninės) ląstelių, kurios gali išsivystyti į visų subrendusių ląstelių tipų. Šio proceso metu, palikuonys, gauti iš kamieninių ląstelių atlikti sudėtingą bipoliniu migraciją nuo kaklo /kyšulio regione, juda arba aukštyn arba žemyn. Pelių pilvo, buvo nustatyta, kad visos trys kamieninių ląstelių (prepit, preneck ir preparietal ląstelių), kilę iš multipotent granulių be ląstelių kyšulio regione [22]. Tačiau šis modelis neseniai buvo praturtintas su plinta Villin-promoter- ir Lgr5 pažymėtas ląsteles (žiūrėti žemiau) tuo pagrindu ir įvairias vietas prievarčio liaukų, kurios būdingos tiek savarankiškai atnaujinti ir gebėjimas generuoti visą diferencijuotą epitelio atradimas Mobilaus ryšio tipai ir prievarčio liaukos [23, 24]. Šios pastabos atvėrė naujas galimybes ištirti skrandžio kamieninių ląstelių biologijos ir Patobiologijos.
Genetinis Wierszówka atsekti pažymėti skrandžio kamienines ląsteles
Keletas neseniai nustatė skrandžio kamieninės arba kamieninių ląstelių žymenys naudojant genetinę Wierszówka sekimo technologijos išvardytos 2.Table Lentelė 2 skrandžio kamieninės ir kamieninių ląstelių žymenys
Vardas
Miestas
funkcija
Skelbimo pervežimas pervežimas Lgr5 pervežimas antralinių, liauka bazė
sukelti skrandžio vieneto, visų keturių tipų ląstelės
[23] pervežimas Villin palaikanti
antralinių, liaukos bazę
sukelti skrandžio vieneto, visų keturių tipų ląstelių
[24]
Tff2 iRNR
tekstyno, liaukos bazę
kilti tik Parietal, kaklo, ir aukštieji ląstelės
[27]
Mist1 (BHLHA15)
tekstyno, liauka bazė
vyriausiasis ląstelė SPEM kartos
[28]
Lgr5
leucinas turtingas pakartokite, kurių sudėtyje yra su G baltymu sujungto receptor5 (Lgr5); Villin palaikanti
Villin-rengėjas pažymėti kamienines ląsteles; Tff2 iRNR
, Trifold faktorius 2 iRNR pažymėti kamienines ląsteles; Mist1 (BHLHA15)
, pagrindinio Helix-kilpa-Helix šeimos narys A15.
Lgr5 pažymėti skrandžio kamienines ląsteles
Naudojant in vivo
Wierszówka sekimo analizė, Barkeris ir kolegos [23] matyti, kad Lgr5 ( leucinas-daug pakartoti, kurių sudėtyje yra su G baltymu sujungtas receptorius 5, Gpr49) pažymėti ląstelės yra tegyvuoja; gyvena liaukos bazę, morfologiškai nesubrendusios, su dideliu branduolinės-to-citoplazmos santykis ir ribotų organoidus. Lgr5 yra WNT taikinio geno nustatyta storosios žarnos vėžio ląstelių linijų ir žarnyno kriptos. Jis neseniai nustatė kaip naują kamieninių ląstelių persekiotoją skrandžio, žarnyno epitelio ir plaukų folikulus [23].
Pelių jaunikliams skrandžio [23], Lgr5 išreiškiamas ne iš tekstynų ir prievarčio liaukų bazę, o suaugusių pelių Lgr5 yra daugiausia tik brandžių prievarčio liaukų bazę. Skirtingai nuo bendros koncepcijos, kad kamieninių ląstelių yra ramus, Lgr5 pažymėtas ląsteles, dauginasi greitai ir gali sukurti visą skrandžio liaukos per trumpą laiką. in vitro
kultūros Per vieną Lgr5 teigiama ląstelė efektyviai generuoja ilgai gyveno organoidų, primenančių brandus prievarčio epitelis su įmontuotu atnaujinimo galimybes, architektūros ir ląstelių sudėtį.
Studijuokite Lgr5 ląstelių transcriptome [23] rodo, iš viso 153 pasikeitė genai išraiška Lgr5 kamieninių ląstelių /dukra ląstelių populiaciją, daugelis WNT tikslinės genai, įskaitant CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, nurodant kanoninę WNT signalizacijos veiklą ne iš prievarčio liaukų bazę. Keli enteroendokrininė konkrečių genų, įskaitant Chromogranin A &. B, somatostatin ir gastrinas G yra labai aktyvinama į Lgr5 dukra ląstelių populiacijos, o tai reiškia greitą diferenciaciją link enteroendokrininėmis linijos
Lgr5 kamieninės ląstelės taip pat tumorogeniškas, pelės išbraukus APC genas, esminis WNT signalizacijos genas sukėlė β-kateninai ląstelę tuo prievarčio liaukų bazę, ir per 2-3 savaites, šie Lgr5 ląstelės gali augti į labai proliferacijos, β-kateninai teigiamas adenomų. Šis efektas nėra aptikta skrandžio corpus, patvirtinantis Lgr5 nebuvimą šiame regione [23].
Dėl šių įdomių atradimų, platinimas Lgr5 ląstelių toliau nagrinėjamas žmogaus skrandį. Imunodažymu atskleidė perkėlimas Lgr5 ląstelių etapus skrandžio ligų [25]. Ne neoplastiniu skrandžio gleivinę, Lgr5 ląstelių randama daugiausia gleivinės kaklo srityje; per žarnyno metaplazijos, jie lokalizuoti ne kriptų bazę; ir GC, Lgr5 ląstelės yra dalyvauti luminal paviršiaus, naviko centro ir invazijos priekyje. Pasiskirstymas Lgr5 ląstelių naviko centro ir invazijos priešais GC gerai koreliuoja su naviko augimui ir mazgų plitimą. Be to, pacientams, sergantiems Lgr5 teigiamų GCS turi trumpesnį išgyvenamumo mediana nei pacientams, sergantiems Lgr5 neigiamų GCS. Navikų audiniuose, iš stemplės, skrandžio, kepenų, kasos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos visiems parodyti žymiai daugiau Lgr5 ląsteles ir aukštesnius lygius Lgr5-iRNR išraiškos, palyginti su ne navikų audiniuose [25].
Kartu šias pastabas pelių ir žmogaus turi dokumentais, kad kamieninės ląstelės yra kur kas mobilesni ir mažiau ribota į pozicijas, nes jie buvo iš pradžių mintis. Be to, Lgr5 pažymėti vėžinės ląstelės gali daugintis į įvairiomis kryptimis viduje gleivinės, nurodant invazinių augimo turtą ir reiškia, kad jie yra labai svarbus skrandžio vėžio išsivystymo ir progresavimo. Tolesni tyrimai turi suprasti savo vaidmenį skrandžio Tumorigenesis ypač per lėtinio H. pylori
infekcijos nustatymui. Įdomu tai, kad ši tendencija jau prasidėjo; bandomoji ataskaita parodė, kad H.pylori
infekcija yra susijusi su padidėjusia DNR žalą Lgr5 teigiamų ląstelių skrandžio vėžiu sergančių pacientų [26].
Villin-rengėjas pažymėti skrandžio kamienines ląsteles
Villin yra aktino-binding- baltymų, daugiausia išreikšta teptuku sienos žarnyno epitelio, vaidina svarbų vaidmenį microvilli morfogenezę suformuoti membrana išsikišimų, kurie didina ląstelių paviršiaus plotą ir įtraukti į mobilųjį absorbcijos, sekrecijos ir sukibimo. Villin yra labai išreikštas žarnyno ląstelės ir iš esmės neturi nuo skrandžio epitelio ląstelių.
Lineage sekimo tyrimai patvirtina, kad Villin palaikanti pažymėtos ląstelės gali būti rasta pelių skrandžio epitelio, jie ramus ir rasti ne, arba žemiau sąsmauka apatiniame trečdalyje dalis prievarčio liaukų ir reta corpus [24]. Šios ląstelės sukelti įvairių skrandžio linijų iš antralinių liaukų, įskaitant paviršiaus duobę ląstelių (gleivinių liaukų ląstelių) enteroendokrininė ląstelių, ir pakauškaulio ląsteles. Tačiau endogeninė Villin baltymų ekspresija yra nepastebimas skrandžio epitelyje šių pelių tikriausiai dėl genų struktūriniai sutrikimų; Todėl sunku nustatyti tikslią santykius aktyvių ir nesidalinančius kamieninių ląstelių populiacijose. Panašus į Lgr5, Villin-rengėjas pažymėti kamieninių ląstelių populiaciją, taip pat išvykęs į corpus regione ir nurodo skirtingą kamieninių ląstelių biologijos šioje skrandžio [24] regione.
Vienas svarbus išvadą iš šio elegantiško darbą yra tai, kad priverstinis IFN-γ ekspozicija pelėms imituoti uždegimas priežastis puikus išplėtimas Villin-rengėjo pažymėti ląstelių populiaciją antralinių gleivinės [24]. Pažymėti simboliu ląstelės gali būti nustatyta, kad rasti ne įvairiose padėtyse į apatinę dalį liaukos, tarp sąsmauka ir liaukos galiuko, ir esantis priešingoje pusėje liaukos bazę, o tai rodo uždegimą reguliuoja šias ląstelių proliferaciją ir migracijos. Nors naudojant CDX2 transgeninių pelių, modelis sukelti žarnyno Metaplasia, nerado jokių reikšmingų pokyčių tiek ląstelių skaičių ir vietas, implicating Villin palaikanti pažymėtos ląstelės nesukelia prie metaplazijos. Būtų įdomu pamatyti, jei kiti uždegimo mediatoriai gali turėti įtakos šių ląstelių ir pakeisti jų stiprinimas ir mobilumą, taip pat.
Trilapis faktorius 2 iRNR pažymėtas skrandžio kamieninių /kamieninių ląstelių
skrandžio liaukos, gleivės kaklo ląstelės rasti žemiau sąsmauka regionas ir išreikšti trilapis veiksnys šeimos 2 baltymai; bet TFF2 iRNR nuorašai yra sukoncentruota ląstelių virš kaklo srityje normaliai corpus gleivinę. Tai pozicinis pokytis rodo, kad TFF2 iRNR stenograma ekspresija ląstelės (TTE) gali būti skrandžio kamieninės ląstelės ir TFF2 iRNR nuorašai gali būti žymeklį [27].
Oxyntic gleivinės [27], Lineage sekimo įrodyti, kad TFF2 iRNR pažymėtos ląstelės migruoja link liaukos apačioje sukelti Parietal, gleivinės kaklo, ir vyriausiasis (zymogenic) ląstelių linijų, bet ne enterochromaffin-kaip-Cell. Paviršiaus gleivių ląstelės nėra kilęs iš TTE ląstelių ir TTE linijos palikuonys neišgyvena po 200 dienų [27]. Skirtingai corpus, kad antralinėje dalyje, TTE ląstelės neatrodo migruoti, nei jie atstovauja jokio stiebo arba kamieninių ląstelių tipą distalinės skrandžio, rodo telekomunikacijų ir energetikos pažymėtas ląsteles, esančių tik skrandžio corpus. Tačiau, funkciniai duomenys nėra šio tyrimo, ateities studijos privalo suprasti savo vaidmenį skrandžio liaukos atnaujinimo ir diferenciacijos uždegimas metu.
Mist1
pažymėtą skrandžio kamieninių /kamieninės ląstelės
Mist1 (BHLHA15) yra transkripcijos faktorius, išreikšta pagrindinių ląstelių ir yra labai svarbus vyriausiojo ląstelių baziniu lokalizavimo ir priežiūra. Jis išreiškiamas tuo skrandžio liaukos pagrindo ir ląstelėse esančių pereinamųjų zonų tarp kaklo ir bazinės regiono dalinių kaklo vyriausiasis ląstelių savybes [28].
Lineage sekimo ūmaus ir lėtinio oxyntic atrofija pelėmis modelių su Mist1 išreiškė ląstelių (naudojant cheminės L 635 apdorojimas ir H. felis
infekcija) įrodyti, kad vyriausiasis ląstelė gali sukelti visą spazmolitiniu polipeptido ekspresija Metaplasia (SPEM) linijos. SPEM yra neseniai įvertino forma skrandžio gleivinės metaplazijos be žarnyno metaplazijos, SPEM gauti pavadinimą, nes ji išreiškia TFF2 (spazmolitiniu polipeptidų), taip pat vadinamas pseudopyloric metaplazija ar gleivinės metaplazija arba antralization iš tekstyno [29]. Todėl aukštieji ląstelės gali atstovauti kamieninių ląstelių metaplazijos [28]. Praradimas parietalinėse ląstelėse sukelia transdifferentiation iš pagrindinių ląstelių į SPEM ir tai metaplazija gali atlikti išplėtimas pagal ūmaus arba lėtinio uždegimo įtakos.
Skrandžio atrofijos korpusų ir kūno yra susijęs su SPEM vystymosi, ir SPEM yra labai susijęs su plėtra skrandžio vėžio panaši į žarnyno metaplazijos. Tiek SPEM ir žarnyno metaplazija pastebimi skrandžio vėžiu sergantiems pacientams skrandžius. SPEM turi su antralinių metaplazijos savybes ir išreikšti TFF2 ir MUC6, o žarnyno metaplazija rodo aiškius Lineage charakteristikas dvylikapirštės žarnos ir žarnų, su išraiška TFF3 ir MUC2 [28, 29]. Šiuo metu nėra aišku, jei skrandžio vėžys gali kilti iš bet kurios vienos arba nė vienas iš abiejų metaplazijos tipų, būsimas darbas yra tikslingas siekiant įvertinti savo santykius ir SPEM vaidmenį skrandžio kancerogenezėje.
Spėjamas skrandžio kamieninių ląstelių ir vėžio kamieninių Mobilaus ryšio žymekliai
Dėl trumpa, keletas neseniai pranešė spėjamas skrandžio kamieninių ląstelių ir vėžio kamieninių ląstelių žymenys yra išvardytos lentelėje 3.Table 3 spėjamas skrandžio kamieninių ląstelių ir vėžio kamieninių ląstelių žymenų
Vardas pervežimas pervežimas Miestas
Savęs atnaujinimas

ksenografiniuose

Reference

CD44
liauka bazinę
sfera formavimas
tumorogeniškas
[32]
CD90
n /T
rutulys formavimas
tumorogeniškas
[35]
CD133
liauka bazė
taip
tumorogeniškas
[38]
Musashi-1
antralinių, sąsmauka /kaklo
N /T
N /T
[41]
pSmad2 /3L-Kt
kyšulio regionas
N /T
N /T
[43]
CD
klasteris diferenciacijos; N neišbandyta /T
; pSmad2 /3L-Kt
Smad2 /3 fosforilinamos esant konkrečiam jungtuko treoninas.
klasteris diferenciacijos 44 (CD44)
CD44 yra ląstelės paviršiaus transmembraninis glikoproteinas, kuris veikia kaip ekstraląsteliniuose matricų, pavyzdžiui, hialurono rūgšties receptorių, jo funkcija apima į mobilųjį ląstelių sąveiką, ląstelių sukibimą ir migracija. CD44 yra žinomas pasroviui tikslas WNT /β-kateninai keliu ir išreiškiama daugelio tipų audinių ir solidinių navikų, tokių kaip skrandžio, kasos, storosios žarnos vėžio [30-33]. CD44 turi sandūrų variantų (CD44v) [30] įvairovė ir yra nustatyta kaip solidinių navikų kamieninių ląstelių persekiotoją krūties vėžio [31]. CD44 išreikšti ląstelės turi vėžio kamieninių ląstelių (CSC) funkcijomis, įskaitant; tumorogeniškas, sugebėti savarankiškai atnaujinti ir sukurti fenotipą įvairūs (mišrių populiacijas) nontumorigenic ląsteles.
SCID (sunkus kombinuotas imunodeficitas) pelėms, CD44 teigiamų skrandžio vėžio ląstelės sugeba sukelti auglys [32], triuškinantis CD44 trumpu segtukas RNR sumažėja tumorogeniš-. Be to, šios ląstelės yra atsparios chemoterapijos arba spindulinės terapijos. Į tą patį eksperimentą, kiti potencialūs CSC žymekliai, pavyzdžiui, CD24, CD133, CD166, stadijos-specifinis embriono antigeno-1 (SSEA-1), ir SSEA-4, arba rūšiavimo už šoninės populiacijos ląstelių neturi jokių koreliaciją su tumorogeniš- in vitro
arba in vivo
[32]. Be to, naujausi pranešimai rodo, CD44, ADAM17 ir kitą spėjamą kamieninių ląstelių žymeklį, Musashi-1 coexpresses su kamieninių ląstelių žymenų Lgr5 tiek įprastos, tiek ir skrandžio vėžiu audiniuose [25] išraiška CD44.
Variantai skrandžio vėžiu sergančių pacientų, pavyzdžiui, CD44v6 ir CD44v9 yra susiję su progresavimo skrandžio vėžio [30]. Išraiška CD44v6 taip pat siejamas su limfmazgių metastazių, invazijos ir patologinės laipsnio navikas su stadijose pacientai, kurių CD44v6 teigiamų navikų turėti mažesnį išgyvenamumas [34]. Cd44v9 nėra išreikštas skrandžio epitelio H. pylori
neigiamas individo, bet būna per H. pylori pervežimas infekcijos [30]. Tačiau, ar CD44 variantai gali tarnauti kaip vėžio kamieninių ląstelių kūrėjai laukia tolesnių tyrimų.
Klasteris diferenciacijos 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) yra ląstelės paviršiaus glikoproteinas, molekulinė masė 25-37 kDa , Pelėms, ji yra išreikšta timocitų, neurono, T ląstelių; į žmogaus, CD90 yra išreikšta endotelio, lygiųjų raumenų, fibroblastų ir kamieninių ląstelių įvairovė; įskaitant kaulų čiulpų kilęs mezenchiminių kamieninių ląstelių, kepenų stiebo /kamieninių ląstelių, kraujodaros kamieninių ląstelių ir keratinocytic kamieninių ląstelių [35, 36]. CD90 pažymėti vėžio kamieninės ląstelės buvo nustatyti iš žmogaus kepenų vėžio, pelių krūties naviko ir klinikinių virškinimo trakto stromos navikų mėginiuose [36, 37].
CD90 yra neseniai pranešė apibūdinti CSC gyventojų skrandžio pirminių navikų [35]. Atskirtose žmogaus pirminių skrandžio naviko ląstelių, CD90 veikia kaip paviršiaus persekiotoją ir gali būti praturtintas pagal neadhezinę, be serumo ir sferos formavimo sąlygomis.

• Piktybinė melanoma skrandžio ataskaita, moteriai: byla report
• Angiotenzino II receptorių raiška ir santykis su Helicobacter pylori infekcijos, atsižvelgiant į mongolų gerbil