Helicobacter pylori infeksjon forårsaket magekreft; avansere i mage stamcelleforskning og de resterende utfordringer

Helicobacter pylori
infeksjon forårsaket magekreft; avansere i mage stamcelleforskning og de gjenværende utfordringene
Abstract
Helicobacter pylori
infeksjon er den viktigste årsaken til magekreft, som fortsatt er en viktig helsevesenet utfordring. Nyere undersøkelser i mage stamcelle eller stamcellebiologi har avdekket verdifull informasjon for å forstå mage kjertel fornyelse og vedlikehold av homeostase, de gir også hint for videre definere mekanismer som magekreft kan stamme og fremgang. Lgr5, Villin-promoter, har TFF2-mRNA og Mist nylig blitt identifisert som gastric stilk /stamcellemarkører; deres identifikasjon beriket vår forståelse på mage stamcelle patobiologi ved kronisk betennelse og metaplasi. I tillegg avansere i mage kreft stamcellemarkører som CD44, CD90, CD133, Musashi-en avslører romanen informasjon om svulst celle atferd og sykdomsprogresjon innblandet for terapi. Men to kritiske spørsmål gjenstår å være av betydelige utfordringer for fremtidig leting; en er hvordan H. pylori
eller kronisk inflammasjon påvirker gastrisk stamceller eller deres forløpere, som gir opphav til mucus-, syre-, pepsinogen-, og hormon-utskillende celle linjer. En annen er hvor bakteriell infeksjon eller betennelse induserer onkogene transformasjon og forplanter seg inn i svulster. Fokus på interaksjoner av H. pylori
med mage stilk /stamceller og deres mikromiljøet vil være medvirkende til å dechiffrere initiering og opprinnelsen til magekreft. Fremtidige studier i disse områdene vil være avgjørende for å avdekke molekylære mekanismer for kronisk betennelse-mediert onkogene transformasjon og gi muligheter for kreft forebygging og intervensjon. Vi gjennomgår siste fremskritt og diskutere fremtidige forskning retninger i disse viktige forskningsfelt.
Nøkkelord
Helicobacter pylori (H. pylori)
Cancer Stamcelle Gastric epitelceller epigenetikk Innledning
Helicobacter pylori
, en mikroaerofil, spiralformet Gram-negativ bakterie, kolonisert i human mage, er den viktigste årsaken til kronisk gastritt, peptisk ulcus, og gastriske maligniteter, inkludert gastrisk ikke-cardia adenokarsinom og slimhinne-assosiert lymfoid vev (MALT) lymfom [1]. Epidemiologisk, H. pylori
infiserer halvparten av verdens befolkning, selv om de fleste smittede personer har ingen klinisk presentasjon, vil ca 1% smittede utvikle seg til magekreft [2]. Til tross for rikelig mengde arbeid i å undersøke sine patogeneserelaterte og verts patogen interaksjoner, de molekylære mekanismene for hvordan H. pylori
infeksjon induserer magekreft er fortsatt dårlig forstått.
Magekreft (GC) er den nest største årsaken til kreft relatert dødsfall blant alle krefttyper, ved bare å lungekreft. Selv om forholdet mellom H. pylori
infeksjon og magekreft har blitt svært godt etablert, mekanismene for hvordan startfasen og tidlig utvikling forblir unnvikende. Studier i siste tiårene har antydet at stamceller spiller en sentral rolle i initieringen av mage kreft, og svulsten kan stamme fra benmarg avledede celler [3]. Det er imidlertid ikke klart hvordan de gi opphav til svulster etter inflammatorisk fornærmelse eller bakterieinfeksjon; i dette arbeidet, vi kort diskutere dagens fremdrift og viktige utfordringer for fremtidig forskning.
H. pylori
virulens faktorer og vertscellen signal i mage epitelceller
Fire store virulens faktorer har blitt identifisert fra H. pylori product: (tabell 1),
inkludert cytotoxin assosiert antigen A (CagA), cag-
patogenitet øya (CAG
PAI), vacuolating cytotoxin (Vaca), og ytre membran proteiner (OMP). H. pylori CAG
PAI er en 40 kilobase område av H. pylori
genomet som koder for ca 30 gener, noen av dem kode type fire sekresjon system (TFSS), som er avgjørende for patogenesen og er ansvarlig for levering av CagA protein og peptidoglykan (PGN) i vertsceller [4, 5]. H. pylori
CagA kodes for av CagA
gen innenfor CAG
PAI, har en molekylvekt rundt 120 til 145 kDa, induserer multiple vertscelle singaling [6]. Vaca er en 88-kDa bakteriell protein og toksin, som kan gjennomgå begrenset proteolytisk spalting å gi to P33 og P55 subenheter. Store effekter av Vaca inkluderer forårsaker vertscelle vacuolization, apoptose og hemme celleproliferasjon [7]. OMP inkludert Hop (Helicobacter ytre membran poriner) og Hor (Hop-relaterte proteiner) grupper proteiner som omfatter 33 medlemmer, er deres funksjoner assosiert med økt mageslimhinnen betennelse og er nødvendige for bakterier adhesjon til epitelceller [8]. Infeksjon med CAG
PAI- og cagA-
positiv H. pylori
stammer er knyttet til økt magekreftrisiko [1, 2] .table en Major H. pylori virulensfaktorer og deres funksjoner
Name
Størrelse /gener
Effekter i vertscellen Book Reference
CagA
120-140 kDa
oncoprotein, forstyrre celle polaritet, multippel cellesignale product: [6]
CAG
PAI
ca 30 gener
Type VI sekresjon system for CagA, PGN injeksjon, og NF-kB aktivering product: [4, 5]
Vaca
88 kDa protein
vacuolization, apoptose og hemme celledeling product: [7]
OMP 33 medlemmer
Betennelse og heft product: [8]
CagA
cytotoksin-assosiert antigen A; cagPAI CAG
-pathogenicity øya; Vaca
vacuolating cytotoxin; PGN
peptidoglykan; OMP
ytre membran proteiner.
H. pylori
CagA og PGN injiseres i vertscellecytoplasma etter sin tilslutning til mage epitelceller, og indusere CagA- og CAG
PAI-avhengige effekter på epitelceller [4, 5]. Grunnlaget for patogenesen og klinisk presentasjon er at H. pylori
virulensfaktorer aktivere flere intracellulære reaksjonsveier i epitel-celler, slik som mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK), NF-kB, aktivator protein (AP) -1, Wnt /P-catenin, signal svinger og aktivator av transkripsjon 3 (STAT3) og fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K). Deres uttrykk fører til økt inflammatorisk cytokin produksjon, immuncelleinfiltrasjon, påvirker vertscellen apoptose, proliferasjon og differensiering, til slutt resultere i klinisk presentasjon og epitelcelledifferensiering onkogene transformasjon [2, 9].
CagA spesifikke effekter inkluderer aktivering av Src-homologi 2 domene-inneholdende tyrosin fosfatase (SHP-2), oppstrøms for Ras /Raf /Mek /Erk kaskade; avbrudd av epitelceller barrierefunksjon gjennom defosforylering av cortactin, ezrin, forbinder med ZO-1; og binding til par1 /MarkII kompleks som skader normal cellekontakt, celle polaritet, og epitelcelle-permeabilitet [6]. CagA aktiverer også nukleær faktor av aktiverte T-celler (NFAT) signal vei, og samhandler med E-cadherin å deregulere β-catenin signalering, som induserer β-catenin nedstrømsgener uttrykk som CDX1 Hotell og fremmer celle tarmtransdifferensiering [10 ].
Major CAG
PAI-avhengige vert signalebære innføre PGN inn vertscellecytoplasma og aktivere NF-kB av Nod en signale [4, 5]. Aktivering av NF-kB formidler ekspresjonen av multiple gener involvert i H. pylori
-indusert host reaksjoner, så som ekspresjon av interleukin (IL) -6, -8. I tillegg nyere studier indikerer H. pylori
infeksjon også forårsaker epigenetiske forandringer i mage epitelceller inkludert DNA metylering og histonmodifikasjonene [9]. Videre undersøkelser i disse områdene vil føre til oppdagelsen av viktige molekylære mekanismer i bakterier-indusert magekreft.
Bakterielle og vertsfaktorer som er involvert i magekreft knyttet til H. pylori
infeksjon
Infeksjon med H. pylori
i mus og gerbils, og infeksjon av H. felis
i mus resulterer i mage betennelse og til slutt fører til trinnvise histopatologiske forandringer presentert som kronisk atrofisk gastritt, intestinal metaplasi, dysplasi og adenokarsinom i ventrikkel [11-13 ]. Resultatene implisere synergis samspill mellom Helicobacter
komponenter, betennelser og vertsfaktorer for magekreftutvikling. Nyere studier har begynt å ta individuelle bakterie- og verts komponenter i patogenesen.
H. pylori
CagA
H. pylori
CagA er en bakteriell oncoprotein og er tilstrekkelig til å generere magekreft alene i mus. Transgene mus som overuttrykker bakteriell CagA protein alene indusere flere maligniteter [14], inkludert mage epiteliale hyperplasia, hyperplastiske polypper, gastrointestinale karsinomer, og hematologiske maligniteter. Musene har ingen tegn til gastritt eller systemisk betennelse og kreft er celle autonome. Disse resultatene direkte indikere hvilken rolle CagA i mage tumorigenesis, selv om de detaljerte mekanismer gjenstår å bli utforsket videre.
Wnt /β-catenin og cyklooksygenase 2 trasé
H. pylori
infeksjon aktiverer Wnt /β-catenin og cyklooksygenase 2 (COX2) /prostaglandin E (2) veier som spiller en avgjørende rolle i magekreftutvikling. Det har vært kjent at H. pylori-infeksjon induserer
β-catenin og P120 uttrykk som medierer peroxisome proliferator-aktivert reseptor δ ekspresjon i gastriske epitel-celler, og fremmer gastrisk epitelcelleproliferasjon, disse effektene har blitt tilskrevet den CAG
sekresjon system underlag CagA og peptidoglykan [15]. Aktivering av β-catenin vei fører også til målrettet transkripsjonen opp-regulering av gener som innblandet i karsinogenese, slik som NFAT signalering [10, 11].
Transgene mus som overuttrykker COX2 og Wnt1 hver alene ikke produserer tumor, men kryss de to komponentene til å generere K19-Wnt1 /C2mE mus som uttrykker både COX2 og Wnt1, indusere kreft hos disse musene. I magesekken av disse mus, er makrofager også rekruttert til den gastriske slimhinne, og fremme tumordannelse [13, 16], som tyder på kombinerte virkning eller synergistiske effekter av COX2 og Wnt signalveier på de kreft dannelsesprosesser.
Inflammatoriske cytokiner
Infeksjon av H. pylori
også forstyrrer gastrisk homeostase og induserer multiple inflammatorisk cytokinproduksjon innenfor lokal mukosal, er komponenter som for eksempel IL-1β, TNF-α, og IL-10-genotyper assosiert med øket risiko for utvikling av magekreft [ ,,,0],IL-1β 17-19].
er et proinflammatorisk cytokin involvert i betennelse og immunitet. IL-1 p polymorfismer er forbundet med øket IL-1β produksjon og økt risiko for magekreft [19], IL-1β også hemmer mavesyre-sekresjon. I transgene mus, induserer mage spesifikk overekspresjon IL-1β trinnvis spontan gastrisk inflammasjon, metaplasi, dysplasi, og carcinoma. H. felis
infeksjon resulterer i raskere progresjon til mage atrofi og kreft. Overekspresjon av IL-1β mobiliserer også myeloide-avledet suppressor-celler og indusere NF-kB-aktivering så vel som dens nedstrømsgener IL-6, TNF-α ekspresjon i disse cellene. I tillegg er IL-1β alene er tilstrekkelig til å indusere gastrisk preneoplasia [17]; imidlertid, er det ikke klart mekanismene for hvordan IL-1β i forhold til ekspresjon seg til slutt resulterer i onkogene transformasjon i dag.
Interessant nok andre inflammatoriske mediatorer kan utøve motsatte effekter. Et eksempel er IFN-γ, som produseres primært av aktiverte T-celler, naturlige dreperceller og er en viktig formidler av medfødt og adaptiv immunitet. IFN-γ medierer responser på bakterielle infeksjoner og autoimmune sykdommer, og fungerer som tumor-suppressor [18]. I mus, mage spesifikk overekspresjon av IFN-γ alene har minimal effekt på mageslimhinnen, men inhiberer IL-1β- og H. felis
-indusert gastritt og neoplasi. Mekanismen har blitt tilskrevet IFN-γ inhiberer gastrisk epitelcelleproliferasjon, akselererer apoptose av mage-T-lymfocytter og minsker produksjon av proinflammatoriske cytokiner Th1 og Th17. Disse effektene kan balansere epitelcelleproliferasjon, beherske betennelse, og derved hemme tumordannelse [18]. Derfor er med avbrudd av vertscellen inflammatorisk cytokinproduksjon i mave onkogenese.
Trekløver faktorer
Den trekløverfaktor familie proteiner (TFF1, 2, 3), regulerer mucosal reparasjon og undertrykke tumordannelse i mage. TFF1 og TFF2 har nylig blitt identifisert til å spille en avgjørende rolle i å antagonisere gastrisk karsinogenese [20, 21]. Tff1
fungerer som en tumor suppressor genet og dets mangel fører til spontan magekreft hos mus [21]. Tff2
mangelfull mus bare vise subtile endringer i slimhinnene spredning; parietalcellen aktivering presentert som økt syresekresjon og økt mottakelighet for NSAID skade. Genetisk ablasjon av Tff2
akselererer tumorvekst og fremmer preneoplastiske lesjoner i mus antrum [20]. I disse musene, ble ubalanse av hormon og cytokinproduksjon angitt, med redusert gastrokine 1, 2 mRNA produksjon og øket Th1-respons, redusert Th2-respons (IL-1α, β og interferon-γ, redusert IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Både TFF1 og TFF2 ekspresjon ofte går tapt i magekreft og avvikende promotor metylering er blitt foreslått å være en viktig mekanisme. Interessant, forbedrer H. felis
infeksjon tap av TFF1, og H. pylori plakater (SS1 stamme) infeksjoner øker Tff2
promoter metylering i mus som resulterer i lavere nivå av proteinekspresjon [20, 21] . . Derfor er disse data indikerer beskyttende effekten av TFF proteiner og deres reduksjon fremme mage karsinogenese
Sammen har de ovennevnte systemene klart utvidet vår forståelse av rollen H. pylori
eller vertsfaktorer i magekreftutvikling; Selv om dataene er nokså fragmentarisk, kan de konvergerte og potensielt påvirke mage stilk eller progenitorceller mot kreftutvikling. Faktisk har rollen stilk eller progenitorceller i slike modellsystemer nettopp begynt å bli verdsatt. Studier har nå beveget seg for å ta opp startfasen og ondartet transformasjon ved å fokusere på stamcelle, mikromiljøet, og rekrutteringen av forskjellige progenitorceller som bidrar til tumorvekst, noe som vil bli diskutert i mer detalj nedenfor.
Gastriske stilk eller progenitorceller og sine markører
gastric epitelceller som utgjør mage kjertel i slimhinner er pit, parietal, nakke, og zymogenic celler, samt stamceller. To viktige begrensninger i stamcelleforskning er mangel på in vitro
kultursystem og mangel på spesifikke markører for ulike stadier av stamceller. Nyere studier begynner å identifisere disse celler ved hjelp av muse genetikk avstamning tracing analyse, som er et kraftig verktøy for karakterisering og bekreftelse av stamcelle markører og deres funksjoner.
Opprinnelige konseptet av magekreft stamcelle hypotese er at celler som ligger i eidet region av mage kjertel, den morfologisk umoden celle med mindre organoid, er multipotente stamceller; de er ansvarlig for å generere de fire store celletyper av magekjertelen [22]. Disse stamcellene gi opphav til transitt forsterkende (datter /stamfar) celler, som kan differensiere til alle modne celletyper. I løpet av denne prosessen, etterkommere avledet fra stamceller gjennomgå en kompleks bipolar migrasjon fra nakke /eidet region, flytte enten oppover eller nedover. I mus magen, har alle tre typer stamceller (prepit, preneck og preparietal celler) er funnet å stamme fra multipotente granule frie celler i eidet region [22]. Imidlertid har denne modellen nylig blitt beriket med oppdagelsen av voksende Villin-promoter og Lgr5-merket celler (se nedenfor) i bunnen og i forskjellige områder av pyloriske kjertler, som viser både selvfornyelse og evnen til å generere alle differensiert epitel celletyper i pyloric kjertel [23, 24]. Disse observasjonene har åpnet nye veier for å undersøke magestamcellebiologi og patobiologi.
Genetisk linage tracing markert mage stamceller
Flere nylig identifiserte mage stilk eller stamcellemarkører ved hjelp av genetiske linage sporing teknologi er oppført i tabell 2.Table 2 gastric stilk og stamcellemarkører
Navn
Sted
Funksjon
Reference
Lgr5
Antral, kjertel basen
gi opphav til mage enhet, alle fire typer celler product: [23]
Villin-promoter
Antral, kjertel basen
gi opphav til mage enhet, alle fire typer celler product: [24]
Tff2 mRNA
Corpus, kjertel basen
gi opphav til bare parietal, nakke og sjef celler product: [27]
Mist1 (BHLHA15)
Corpus, kjertel basen
Chief celle for SPEM generasjon product: [28]
Lgr5
leucine-rik gjenta holdige G protein-koblede receptor5 (Lgr5); Villin-promoter
Villin-arrangøren merket stamceller; Tff2 mRNA
, Trifold faktor 2 mRNA merket stamceller; Mist1 (BHLHA15)
, grunnleggende helix-loop-helix familie medlem a15.
Lgr5 markert mage stamceller
Bruke in vivo
linage sporing analyse, Barker og kolleger [23] viser at Lgr5 ( leucine-rik gjenta holdige G protein-koblet reseptor 5, Gpr49) markerte cellene er lenge leve; bor i kjertelen base, morfologisk umoden, med en stor atom-til-cytoplasma ratio og begrenset organeller. Lgr5 er en Wnt target gen identifisert i tykktarm kreft cellelinjer, og tarm krypter. Det er nylig identifisert som en ny stamcelle markør av mage, tarm epitel og hårsekken [23].
I neonatale mus mage [23], Lgr5 er uttrykt på basis av korpus og pyloric kjertler, mens i voksen mus Lgr5 hovedsakelig begrenset til bunnen av modne pylorusstenose kjertler. I motsetning til den vanlige begrep som stamcelle er hvilende, Lgr5 merkede celler prolifererer raskt og er i stand til å bygge opp hele mage-kjertelen i løpet av en kort tid. Under in vitro
kultur, single Lgr5 positiv celle effektivt generert langlivede organoids likner moden pyloric epitel med selvfornyende evne, arkitektur og celle sammensetning.
Studer transkriptomet av Lgr5 celler [23] avsløre totalt 153 endret gener uttrykk i Lgr5 stamcelle /datter celle befolkning, mange er wnt målgener, inkludert CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5, indikerer kanoniske wnt signalaktivitet ved foten av pyloric kjertler. Flere enteroendocrine-spesifikke gener, inkludert Kromogranin A og. B, Somatostatin, og Gastrin G, er sterkt oppregulert i Lgr5 datter cellepopulasjon, noe som innebærer rask differensiering mot enteroendocrine linjen
Lgr5 stamceller er også tumorigen, mus med delesjon av APC gen, en vesentlig Wnt aliserte gen resulterte β-catenin oppregulering ved foten av pyloric kjertler, og i løpet av 2-3 uker, kan disse Lgr5 cellene vokse til meget proliferativ, β-catenin-positive adenomer. Denne effekten er ikke påvist i mage corpus, bekrefter fraværet av Lgr5 i denne regionen [23].
Grunn av disse spennende funn, er fordelingen av Lgr5 cellene videre undersøkt i menneskets mage. Farging avslørte flytting av Lgr5 celler i ulike stadier av mage sykdommer [25]. I ikke-neoplastisk mageslimhinnene, er Lgr5 celler finnes hovedsakelig i slimete nakkeregionen; i løpet av intestinal metaplasi, lokalisere de i krypten base; og i GC, Lgr5 celler er til stede ved luminal overflate, tumor senter og invasjonen foran. Fordeling av Lgr5 celler i tumor sentrum og invasjon foran GC korrelerer godt med tumorvekst og nodal spredning. I tillegg har pasienter med Lgr5 positive GCer har kortere median overlevelse enn pasienter med Lgr5 negative GCer. Tumorvev fra spiserør, mage, lever, bukspyttkjertel, tykktarm og endetarm alle viser signifikant flere Lgr5 celler og høyere nivåer av Lgr5-mRNA-ekspresjon sammenlignet med ikke-tumorvev [25].
Sammen danner disse observasjonene i mus og menneske har dokumentert at stamceller er langt mer mobile og mindre begrenset til stillingene som de var opprinnelig tanker. I tillegg Lgr5 merket kreftceller kan spre seg mot ulike retninger inne i slimhinnen, noe som indikerer en invasiv vekst eiendom og antyde at de er avgjørende for magekreft utvikling og progresjon. Videre studier er nødvendig for å forstå sine roller i mage tumorigenesis spesielt under kronisk H. pylori
infeksjon setting. Interessant, har trenden allerede begynt; pilot rapporten har vist at H. pylori
infeksjon er assosiert med økt DNA skade av Lgr5 positive celler i mage kreftpasienter [26].
Villin-arrangøren merket mage stamceller
Villin er en aktin-bindende protein, hovedsakelig uttrykt i børste grensen til tarmepitelet, spiller en nøkkelrolle i morfogenesen av mikrovilli for dannelse av membranfremspring som øker celleoverflate-området, og involverer i celle absorpsjon, sekresjon og adhesjon. Villin er sterkt uttrykt i intestinal celle og stort sett fri fra mage-epitelceller.
Avstamning tracing studier bekrefter at Villin-promoter-merkede celler kan finnes hos mus gastrisk epitelium, de er stillestående og lokalisere ved, eller under isthmus i den nedre tredje del av pyloric kjertler og sjelden i corpus [24]. Disse cellene gir opphav til flere mage linjer av antrum kjertler, inkludert overflate pit celle (slimete kjertel celler), enteroendocrine celler og parietalceller. Imidlertid er endogent Villin protein ekspresjon ikke ble observert i den gastriske epitel av disse mus sannsynligvis på grunn av strukturelle gen forstyrrelser; Derfor er det vanskelig å fastslå den nøyaktige forholdet mellom aktive og hvilende stamcellepopulasjoner. I likhet med Lgr5, Villin-promoteren merket stem cellepopulasjon er også fraværende i corpus region og inneholder en annen stilk cellebiologi i denne regionen i mage [24].
Et viktig funn fra dette elegante arbeidet er at tvunget IFN-γ eksponering hos mus å etterligne betennelse årsaken bemerkelsesverdig utvidelse av Villin-arrangøren merket cellepopulasjonen i antrum slimhinnen [24]. De merkede cellene kan bli funnet å lokalisere ved forskjellige posisjoner i den nedre del av kjertelen, mellom isthmus og kjertel spiss, og som ligger på motsatt side av pakkboksen base, noe som tyder på betennelse regulerer disse celleproliferasjon og migrasjon. Mens du bruker CDX2 transgene mus, til en modell indusere intestinal metaplasi, finner ingen signifikant endring i både celle nummer og steder, impliserer Villin-promoter merkede cellene ikke gi opphav til metaplasi. Det ville være interessant å se om andre inflammatoriske mediatorer kan påvirke disse cellene og endre sin forsterkning og mobilitet samt
Trefoil faktor 2 mRNA merket mage stilk /stamceller
I mage kjertel., Slim nakke celler finne under eidet region og hurtigtrekløverfaktor familie 2 proteiner; men TFF2 mRNA transkripter er konsentrert i cellene over halsregionen i normal corpus slimhinne. Denne posisjonsmessig endring antyder at TFF2 mRNA-transkript-uttrykkende celler (TTE) kan være gastriske progenitorceller og TFF2 mRNA-transkripter, kan være en markør [27].
I oxyntic mukosa [27], avstamning tracing demonstrere at TFF2 mRNA merket celler migrerer mot bunnen av kjertelen, gi opphav til parietal, slimete hals, og sjef (zymogenic) celle linjene, men ikke Enterochromaffin-like-celle. Overflateslimceller ikke er avledet fra TTE-celler og avkommet av det TTE avstamning ikke overlever mer enn 200 dager [27]. I motsetning til corpus, i antrum, TTE cellene ikke ut til å migrere, de er heller ikke representerer noen form for stilk eller stamceller i distal magen, noe som tyder på TTE merket celler bare ligger i mage corpus. Men funksjonelle data er ikke tilgjengelig fra denne studien, er fremtidige studier er nødvendig for å forstå sin rolle i mage kjertel fornyelse og differensiering ved betennelse.
Mist1
merket mage stilk /stamceller
Mist1 (BHLHA15) er en transkripsjonsfaktor, uttrykt i øverste cellene og er kritisk for sjef celle basal lokalisering og vedlikehold. Det er uttrykt på basis av mavekjertel og i celler som ligger på overgangssonene mellom halsen og basisområdet med delvis hals øverstcellekarakteristikker [28].
Avstamning sporing i akutte og kroniske oxyntic atrofi muse-modeller med Mist1 uttrykkende celler (ved hjelp av kjemisk L-635 behandling og H. felis
infeksjon) viser at sjef celle kan gi opphav til hele spasmolytic polypeptid-uttrykke metaplasi (SPEM) avstamning. SPEM er et nylig verdsatt form for mage mucosal metaplasi i tillegg til intestinal metaplasi, SPEM få det navnet på grunn av den uttrykker TFF2 (spasmolytic polypeptid), også kalt pseudopyloric metaplasi eller slimete metaplasi eller antralization av corpus [29]. Chief celler kan derfor representere stamceller for metaplasi [28]. Tap av parietalceller induserer transdifferensiering av sjef celle til SPEM og dette metaplasi kan gjennomgå ekspansjon under påvirkning av akutt eller kronisk betennelse.
Gastric atrofi av corpus og kroppen er forbundet med utviklingen av SPEM, og SPEM er sterkt knyttet til utvikling av magekreft i likhet med intestinal metaplasi. Både SPEM og intestinal metaplasi er observert i magen på mage kreftpasienter. SPEM besitter egenskapene til antrum metaplasi og uttrykke TFF2 og MUC6, mens intestinal metaplasi viser klare avstamning kjennetegn ved tolvfingertarm av tarmen, med uttrykk av TFF3 og MUC2 [28, 29]. I dag er det ikke klart om magekreft kan oppstå fra enten en eller ingen av begge typer metaplasi, fremtidig arbeid er garantert å evaluere deres forhold og rollen SPEM i magekreftutvikling.
Antatte gastrisk stamcelle og kreft stammen cellemarkører
For kort oppsummering, noen nylig rapportert antatte mage stamcelle og kreft stamcellemarkører er oppført i tabell 3.Table 3 antatte mage stamcelle og kreft stamcellemarkører
Navn
Location
selvfornyelse

Xenotransplantat
Reference
CD44
kjertel basen
sfære formasjon
tumorigent product: [32]
CD90
n /t
sfære formasjon
tumorigent product: [35]
CD133
kjertel basen
ja
tumorigent product: [38]
Musashi-en
antrum,
eidet /nakke n /t
n /t product: [41]
pSmad2 /3L-Thr
eidet omegn n /t
n /t product: [43]
CD
Cluster av differensiering; n /t
ikke testet; pSmad2 /3L-Thr
Smad2 /3 fosforylert ved spesifikk linker-treonin.
Cluster av differensiering 44 (CD44)
CD44 er et celleoverflate-transmembran-glykoprotein som fungerer som en reseptor for ekstracellulære matrikser slik som hyaluronsyre, dens funksjon innebærer i celle-celle-interaksjon, celle adhesjon og migrering. CD44 er et kjent nedstrøms mål for Wnt /β-catenin veien og er uttrykt i mange typer vev, og faste tumorer så som mage, bukspyttkjertel, coloncancere [30-33]. CD44 har en rekke spleisevarianter (CD44v) [30], og er identifisert som en fast tumor stamceller markør i brystkreft [31]. CD44 uttrykke celler har kreft stamcelle (CSC) funksjoner, inkludert; tumorigent, i stand til selvfornyelse og generere fenotypisk diverse (blandede bestander av) nontumorigenic celler.
I SCID (alvorlig kombinert immunsvikt) mus, CD44 positive magekreftceller er i stand til å indusere tumor [32], knockdown CD44 etter kort hårnål RNA reduserer tumorigenitet. Videre er disse cellene er resistente overfor kjemoterapi eller radioterapi. I det samme eksperiment, andre mulige CSC markører, slik som CD24, CD133, CD166, stadium-spesifikke embryonale antigen-1 (SSEA-1), og SSEA-4, eller sortering for side populasjon av celler som ikke viser noen sammenheng med tumorgenisitet in vitro eller in vivo
product: [32]. I tillegg de siste rapportene tyder på CD44, ADAM17 og en annen antatt stamcellemarkør, Musashi-1 coexpresses med stamcellemarkører Lgr5 i både normale og magekreft pasient vev [25].
Uttrykk av CD44 varianter i mage kreftpasienter som CD44v6 og CD44v9 er forbundet med utviklingen av magekreft [30]. Ekspresjon av CD44v6 er også forbundet med lymfeknutemetastase, invasjon og patologisk grad av tumor med fremskredne stadier, pasienter med CD44v6 positive tumorer har en lavere overlevelsesrate [34]. Cd44v9 uttrykkes ikke på gastrisk epitelium av H. pylori
negativ individ, men er til stede i løpet av H. pylori-infeksjon
[30]. Men om CD44 varianter kan tjene som kreft stamcellestakere venter på videre undersøkelser.
Cluster av differensiering 90 (CD90)
CD90 (Thy-1) er en celleoverflateglykoprotein, molekylvekt på 25-37 kDa . I mus, er det uttrykt i tymocytter, neuron, T-celler; i mennesker, blir CD90 uttrykkes på endotel, glatt muskulatur, fibroblaster og en rekke av stamceller; inkludert benmarg avledet stamceller, lever stilk /stamceller, blodkreft stamceller og keratinocytic stamceller [35, 36]. CD90 merket kreftstamceller har blitt identifisert fra human leverkreft, murine bryst svulst og i kliniske gastrointestinale stromale tumorprøver [36, 37].
CD90 er nylig rapportert å karakter CSC befolkningen i mage primærsvulster [35]. I isolerte humane primære gastrisk tumorceller, CD90 virker som en overflatemarkør og kan anrikes under ikke-adherente, serumfrie og sfæren dannende betingelser.

• Malignt melanom i magen presentere i en kvinne: en sak report
• Angiotensin II reseptor uttrykk og forhold til Helicobacter pylori-infeksjon i magen av den mongolske gerbil