Helicobacter-pylori-Infektion Magenkrebs induziert wird; Fortschritt in der Magenstammzellforschung und die verbleibenden Herausforderungen

Helicobacter-pylori-Infektion
Magenkrebs induziert wird; Fortschritt in der Magenstammzellforschung und die verbleibenden Herausforderungen
Zusammenfassung Helicobacter pylori
Infektion ist die Hauptursache für Magenkrebs, die eine wichtige Gesundheitsversorgung Herausforderung bleibt. Aktuelle Untersuchung der Magen-Stammzellen oder Vorläufer Zellbiologie hat das Verständnis der Magen-Drüse wertvolle Informationen aufgedeckt Erneuerung und Aufrechterhaltung der Homöostase, bieten sie auch Hinweise für die Mechanismen zu definieren, durch die Magenkrebs stammen und Fortschritt kann. Lgr5, Villin-Promotor, TFF2-mRNA und Mist sind kürzlich als Magen-Stammzellen /Vorläuferzellmarker identifiziert worden; ihre Identifizierung bereichert unser Verständnis auf die Magen-Stammzellen Pathobiologie während einer chronischen Entzündung und Metaplasie. Darüber hinaus vorrücken bei Magenkrebs Stammzellmarker wie CD44, CD90, CD133, offenbaren Musashi-1 neue Informationen über Tumorzellverhalten und Krankheitsprogression für die Therapie beteiligt. Jedoch sind zwei kritische Fragen bleiben von großen Herausforderungen für die künftige Exploration zu sein; ist, wie H. in oder chronische Entzündung pylori Magen Stammzellen oder deren Vorläufern beeinflusst, die zu mehr mucus-, säure-, pepsinogen- und hormonsezernierenden Zelllinien. Ein weiterer ist, wie eine bakterielle Infektion oder Entzündung induziert onkogene Transformation und breitet sich in Tumoren. Konzentrieren Sie sich auf die Wechselwirkungen von H. pylori
mit Magen-Stammzellen /Vorläuferzellen und deren Mikroumgebung wird maßgeblich an der Initiierung und Herkunft von Magenkrebs zu entziffern. Zukünftige Studien in diesen Bereichen wird entscheidend sein, die molekularen Mechanismen der chronischen Entzündung vermittelte onkogene Transformation aufzudecken und Optionen für die Krebsprävention und Intervention bieten. Wir überprüfen die jüngsten Fortschritte und zukünftige Forschungsrichtungen in diesen wichtigen Forschungsfeldern zu diskutieren.
Schlüsselwörter Helicobacter pylori (H. pylori)
Krebsstammzellen Magenepithelzellen Epigenetik Einführung Helicobacter pylori
ein microaerophilic, spiralförmige Gram-negative Bakterium im menschlichen Magen besiedelt, ist die Hauptursache für chronische Gastritis, Magengeschwüren und Magenmalignomen, einschließlich Magen-nicht-Cardia Adenokarzinom und Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebe (MALT) Lymphom [1]. Epidemiologisch H. pylori infiziert
die Hälfte der Weltbevölkerung, obwohl die meisten Infizierten keine klinischen Präsentation haben, etwa 1% infizierten Menschen in Magenkrebs entwickeln [2]. Trotz reichliche Menge an Anstrengungen in der Pathogenese und Wirt-Pathogen-Wechselwirkungen zu untersuchen, um die molekularen Mechanismen, wie H. pylori-Infektion
Magenkrebs induziert noch schwer abzuschätzen.
Magenkrebs (GC) ist die zweithäufigste Ursache von Krebs verwandten Tod unter allen Krebsarten, neben nur an Lungenkrebs. Obwohl die Beziehung zwischen H.
Infektion und Magenkrebs pylori sehr gut etabliert wurde, werden die Mechanismen, wie Tumorinitiation und der frühen Entwicklung bleiben schwer fassbar. Studien in den vergangenen Jahrzehnten haben vorgeschlagen, dass Stammzellen eine zentrale Rolle bei der Initiierung von Magenkrebs zu spielen, und der Tumor aus dem Knochenmark stammenden Zellen entstehen können [3]. Es ist jedoch nicht klar, wie sie Anlass zu Tumoren nach entzündliche Beleidigung oder bakterielle Infektion geben; In dieser Arbeit diskutieren wir kurz den aktuellen Fortschritt und wichtige Herausforderungen für die zukünftige Forschung.
H. pylori
Virulenzfaktoren und Wirtszelle in Magenepithelzellen Signalgebung
Vier große Virulenzfaktoren von H. pylori identifiziert wurden,
(Tabelle 1), einschließlich
Cytotoxin-assoziiertes Antigen A (CagA) cag-
Pathogenitätsinsel (cag
PAI), vakuolisierendes Cytotoxin (VacA) und äußere Membranproteine ​​(OMPs). H. pylori cag
PAI ist ein 40 Kilobasen Region von H. pylori
Genom, das etwa 30 Gene kodiert, von denen einige Vier Sekretionssystem (TFSS) kodieren, die für die Pathogenese von wesentlicher Bedeutung sind und sind verantwortlich für die Lieferung von CagA Protein und Peptidoglykan (PGN) in Wirtszellen [4, 5]. H. pylori
CagA durch cagA
Gens innerhalb des CAG kodiert wird
PAI, ein Molekulargewicht von etwa 120-145 kDa hat, induziert multiple Wirtszelle singaling [6]. VacA ist ein 88-kDa Bakterienprotein und Toxin, das begrenzte proteolytischen Spaltung unterliegen können zwei p33 und p55-Untereinheiten zu erhalten. Wesentliche Auswirkungen von VacA umfassen verursacht Wirtszelle Vakuolen, Apoptose und Hemmung der Zellproliferation [7]. OMPs einschließlich Hop (Helicobacter äußeren Membran Porine), und Hor (Hop-verwandte Proteine) Gruppen Proteine, die 33 Mitglieder umfassen, sind ihre Funktionen mit erhöhter Magenschleimhaut Entzündung und sind notwendig für Bakterien Adhäsion an Epithelzellen [8]. Eine Infektion mit cag
PAI und cagA-
positive H. pylori-Stämme
zu einem erhöhten Magenkrebsrisiko verbunden ist [1, 2] .Tabelle 1-Dur H. pylori Virulenzfaktoren und deren Funktionen
Namen
Größe /Gene
Effekte in Wirtszelle
Referenz
CagA
120-140 kDa
Onkoprotein, stören die Zellpolarität, multiple Zell-signal~~POS=TRUNC
[6]
cag
PAI
etwa 30 Gene
Typ VI-Sekretionssystem für CagA, PGN Injektion und NF-kappaB Aktivierung
[4, 5]
VacA
88 kDa Protein
Vakuolisierung, Apoptose und Hemmung der Zellproliferation
[7]
OMP
33 Mitglieder
Entzündungen und Adhäsion
[8]
CagA
Cytotoxin-assoziiertes Antigen A; cagPAI cag
-pathogenicity Insel; VacA
vacuolating cytotoxin; PGN
peptidoglycan; OMP
äußeren Membranproteinen.
H. pylori
CagA und PGN werden in Wirtszellcytoplasma injiziert nach ihrer Einhaltung Magenepithelzellen und induzieren CagA- und cag
PAI-abhängige Effekte auf den Epithelzellen [4, 5]. Die Grundlage für die Pathogenese und Klinik ist, dass H. pylori
Virulenzfaktoren multiple intrazelluläre Wege in Epithelzellen, wie Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK), NF-kappaB, Aktivatorprotein (AP) -1, Wnt /aktivieren ß-Catenin, Signalgeber und Aktivator der Transkription 3 (STAT3) und Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K). Ihre Expression führen zu einer erhöhten inflammatorischen Zytokins Produktion, Immunzellinfiltration, beeinflussen Wirtszelle Apoptose, Proliferation und Differenzierung ergeben sich schließlich in der klinischen Präsentation und der Epithelzellen onkogene Transformation [2, 9].
CagA spezifische Effekte umfassen die Aktivierung von Src-Homologie 2-Domäne enthaltenden Tyrosinphosphatase (SHP-2), stromaufwärts von Ras /Raf /Mek /Erk-Kaskade; Störung der epithelialen Zellbarrierefunktion durch Dephosphorylierung von Cortactin, Ezrin, assoziieren mit ZO-1; und die Bindung an Par1 /Mark II-Komplex, der die normale Zellkontakt, Zellpolarität beschädigen und epithelialen Zelldurchlässigkeit [6]. CagA aktiviert auch den Kernfaktor von aktivierten T-Zellen (NFAT) Signalweg, und interagiert mit E-Cadherin β-Catenin-Signalweg zu deregulieren, die β-Catenin nachgeschalteten Gene Expression wie CDX1
induziert und fördert die Zell Darm transdifferentiation [10 ].
Haupt cag
PAI-abhängigen Host Einführung PGN in Wirtszellcytoplasma beinhalten Signalisierung und NF-kappaB von Nod 1-Signalisierung [4, 5] aktivieren. Aktivierung von NF- &kgr; B vermittelt die Expression von mehreren Genen involviert in H. pylori
-induzierte Wirtsreaktionen, wie die Expression von Interleukin (IL) -6, -8. Darüber hinaus deuten neuere Studien an H. pylori-Infektion
auch epigenetische Veränderungen im Magen-Epithelzellen einschließlich DNA-Methylierung und Histon-Modifikationen verursachen [9]. Weitere Untersuchungen in diesen Bereichen zur Entdeckung der wichtigen molekularen Mechanismen in Bakterien-induzierten Magenkrebs führen.
Bakterien- und Wirtsfaktoren bei Magenkrebs beteiligt im Zusammenhang mit H. pylori-Infektion

Infektion mit H. pylori
in Mäuse und Wüstenrennmäuse und Infektion von H. felis
in Mäusen zu einer Magenentzündung und führt schließlich zu den stufenweise histopathologischen Veränderungen dargestellt, als chronische atrophische Gastritis, intestinale Metaplasie, Dysplasie und Adenokarzinom des Magens [11-13 ]. Die Ergebnisse implizieren synergistische Interaktionen zwischen Helicobacter
Komponenten, Entzündungen und Wirtsfaktoren für Magen-Krebsentstehung. Jüngste Studien haben einzelne Bakterien und Wirts Komponenten in der Pathogenese zur Adresse begonnen.
H. pylori
CagA
H. pylori
CagA eine bakterielle oncoprotein ist und reicht aus, um in Mäusen Magenkrebs allein zu erzeugen. Transgene Mäuse, die bakterielle CagA-Protein überexprimieren allein multiple Malignitäten [14], einschließlich Magen epitheliale Hyperplasie, hyperplastische Polypen, Magen-Darm-Karzinome und hämatologischen Malignitäten induzieren. Die Mäuse haben keine Anzeichen einer Gastritis oder systemische Entzündung, und die Krebserkrankungen sind Zelle autonom. Diese Ergebnisse zeigen direkt die Rolle von CagA in Magen tumorigenesis, obwohl die detaillierten Mechanismen weiter erforscht werden bleiben.
Wnt /I ²-Catenin und Cyclooxygenase 2 Wege
H. pylori
Infektion aktiviert Wnt /β-Catenin und Cyclooxygenase 2 (COX-2) /Prostaglandin E (2) Wege, die eine entscheidende Rolle bei Magen-Krebsentstehung spielen. Es ist bekannt, dass H. pylori Infektion
β-Catenin und p120-Expression induziert, die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor δ Expression in Magenepithelzellen vermitteln, und Magen Epithelzellvermehrung fördert, haben diese Effekte der cag
Sekretionssystem Substrate CagA und Peptidoglycan [15]. Die Aktivierung von β-Catenin-Weg führt auch zu einer gezielten Transkriptionshochregulation von Genen, die in der Karzinogenese beteiligt, wie NFAT Signalisierung [10, 11].
Transgene Mäuse, die überexprimiert COX2 und Wnt1 jeder allein nicht Tumor produzieren, sondern Quer die beiden Komponenten K19-Wnt1 /C2mE Mäuse zu erzeugen, die sowohl COX2 und Wnt1 exprimieren, induzieren Krebs in diesen Mäusen. Im Magen dieser Mäuse werden Makrophagen auch auf die Magenschleimhaut rekrutiert, und die Tumorbildung zu fördern [13, 16], kombinierten Wirkungen oder synergistische Wirkungen von COX2 und Wnt-Signalwege darauf hindeutet, auf den Krebsbildungsprozesse.
Inflammatorische Zytokine
Die Infektion von H. pylori
stört auch Magen-Homöostase und multiple inflammatorische Zytokin Produktion innerhalb der lokalen Schleimhaut induziert, Komponenten wie IL-1β, TNF-α und IL-10-Genotypen sind mit einem erhöhten Risiko für Magenkrebs [Entwicklungs ,,,0],17-19].
IL-1β ist ein proinflammatorische Zytokin bei der Entzündung und Immunität beteiligt. IL-1β Polymorphismen mit erhöhter IL-1β Produktion und erhöhten Risiko für Magenkrebs assoziiert sind [19], IL-1β hemmt auch die Magensäuresekretion. In transgenen Mäusen induziert Magen spezifische Überexpression von IL-1β schrittweise spontane Magen-Entzündung, Metaplasie, Dysplasie und Karzinom. H. felis
Infektion führt zu einer schnelleren Progression zu Magen-Atrophie und Krebs. Überexpression von IL-1β mobilisiert auch myeloische abgeleitetes Suppressorzellen induziert und NF &kgr; B-Aktivierung sowie die nachgeschalteten Gene IL-6, TNF-α-Expression in diesen Zellen. Zusätzlich allein IL-1β ist ausreichend Magen preneoplasia zu induzieren [17]; es ist jedoch nicht klar, die Mechanismen, wie IL-1β über Ausdruck selbst führt schließlich in onkogene Transformation zu präsentieren.
Interessanterweise andere Entzündungsmediatoren können entgegengesetzte Wirkungen ausüben. Ein Beispiel dafür ist IFN-γ, die in erster Linie durch aktivierte T-Zellen produziert wird, natürliche Killerzellen und ist ein wichtiger Mediator der angeborenen und adaptiven Immunität. IFN-γ vermittelt Reaktionen auf bakterielle Infektionen und Autoimmunerkrankungen, und wirkt als Tumorsuppressor [18]. Bei Mäusen, Magen spezifische Überexpression von IFN-γ allein hat nur minimale Auswirkungen auf die Magenschleimhaut, sondern hemmt IL-1β- und
-induzierte Gastritis und Neoplasie felis H.. Der Mechanismus hat zugeschrieben worden IFN-γ Magenepithelzellen Zellproliferation hemmt, beschleunigt die Apoptose von Magen-T-Lymphozyten, und verringert die Produktion von proinflammatorischen Th1 und Th17 Zytokinen. Diese Effekte können Epithelzellproliferation balancieren, hemmen Entzündungen und schließlich die Tumorbildung hemmen [18]. Daher Unterbrechung der Wirtszelle inflammatorische Zytokin Produktion beteiligt sich an Magen oncogenesis.
Trefoil Faktoren, Die Dreiblatt Faktor-Familie Proteine ​​(TFF1, 2, 3), regulieren Schleimhaut Reparatur und die Tumorbildung im Magen unterdrücken. TFF1 und TFF2 wurden kürzlich identifiziert worden in Antagonisierung Magen Karzinogenese [20, 21] eine entscheidende Rolle zu spielen. TFF1
wirkt als Tumor-Suppressor-Gen und seine Mangel führt zu spontanen Magenkrebs bei Mäusen [21]. TFF2
defiziente Mäuse zeigen nur subtile Veränderungen in der Schleimhaut Proliferation; Belegzellen Aktivierung als erhöhte Säuresekretion vorgestellt und die Anfälligkeit für NSAID Verletzung erhöht. Genetischen Ablation von TFF2
beschleunigt das Tumorwachstum fördert und präneoplastischen Läsionen in Mäusen Antrum [20]. In diesen Mäusen Ungleichgewicht von Hormon- und Zytokinproduktion wurde festgestellt, mit Gastrokine 1 verringert, 2 mRNA-Produktion und Th1-Reaktion erhöht, verringert Th2-Antwort (IL-1α, β und Interferon-γ, reduzierte IL-13, IL-4) [ ,,,0],20, 21].
Beide TFF1 und TFF2 Ausdruck werden häufig bei Magenkrebs und anomale Promotor-Methylierung verloren ist vorgeschlagen worden, ein wichtiger Mechanismus sein. Interessanterweise verbessert H. felis
Infektion den Verlust von TFF1 und H. pylori
(SS1 Stamm) Infektion erhöht TFF2
Promotor-Methylierung in Mäusen, die in der unteren Ebene der Proteinexpression führt [20, 21] . . Daher sind diese Daten schützende Wirkung von TFF-Proteine ​​zeigen und deren Reduktion Magen-Krebsentstehung fördern
Zusammen bilden die oben genannten Systeme haben fortschrittliche klar unser Verständnis der Rolle von H. oder in Wirtsfaktoren im Magen Karzinogenese pylori; obwohl die Daten ziemlich fragmentarisch sind, können sie konvergiert und möglicherweise Auswirkungen auf die Magen-Stamm- oder Vorläuferzellen in Richtung der Karzinogenese werden. In der Tat hat die Rolle der Stamm- oder Vorläuferzellen in diesen Modellsystemen nur geschätzt begonnen werden. Studien haben bewegt nun durch die Konzentration auf Stammzelle, Mikroumgebung, und die Rekrutierung von verschiedenen Vorläuferzellen des Tumors Initiierung und maligne Transformation zu adressieren, die zum Tumorwachstum beitragen, die im Folgenden näher eingegangen wird. Gastric Stamm- oder Vorläuferzellen
und ihre Marker
Magenepithelzellen, die den Magen-Drüse in Schleimhaut sind Grube, parietalen, Hals und zymogenic Zellen, sowie die Vorläuferzellen bilden. Zwei wichtige Einschränkungen in der Stammzellenforschung sind der Mangel an in vitro
Kultursystem und Mangel an spezifischen Marker für verschiedene Stufen von Stammzellen. Jüngste Studien beginnen, diese Zellen durch Mausgenetik Linie Tracing-Analyse zu identifizieren, die ein leistungsfähiges Werkzeug zur Charakterisierung und Validierung von Stammzellmarkern und ihre Funktionen.
Das ursprüngliche Konzept von Magenkrebs Stammzellhypothese ist, dass die Zellen in den Isthmus gelegen Region von Magen-Drüse, die morphologisch unreifen Zelle mit weniger organoiden, sind multipotente Stammzellen; sie sind verantwortlich für die vier wichtigsten Zelltypen von Magen-Drüse zu erzeugen [22]. Diese Stammzellen verursachen Transit Verstärken (Tochter /Vorläufer) Zellen, die sich in allen reifen Zelltypen differenzieren können. Während dieses Prozesses Nachkommen aus Stammzellen abgeleitet werden einer komplexen bipolaren Migration vom Hals /Isthmus Region, entweder nach oben oder nach unten zu bewegen. In Maus Magen, alle drei Arten von Vorläuferzellen (Prepit, preneck und preparietal Zellen) wurden aus multi Granulat freien Zellen in Isthmus Region [22] stammen gefunden. Allerdings hat dieses Modell vor kurzem mit der Entdeckung von wuchernden Villin-Promotor und Lgr5-markierten Zellen (siehe unten) an der Basis und in verschiedenen Orten von Pylorusdrüsen bereichert worden, die sowohl Selbsterneuerung und die Fähigkeit aufweisen, alle differenzierten epithelialen zu erzeugen Zelltypen des Pylorus Drüse [23, 24]. Diese Beobachtungen haben neue Wege eröffnet, um Magen-Stammzellbiologie und Pathobiologie untersuchen.
Genetische linage Verfolgung markiert Magen-Stammzellen
Mehrere kürzlich identifizierten Magen-Stamm- oder Vorläuferzellmarker mit genetischen linage Technologie Tracing sind in Tabelle 2 2.Table Magen Stamm- und Vorläuferzellmarker
Namen
Ort Bei
Funktion
Referenz
Lgr5
Antral, Abdichtbasis
Anlass geben magenEinheit, alle vier Typen von
Zellen [23]
Villin-Promotor
Antral, Abdichtbasis
verursachen Magen-Einheit, alle vier Arten von Zellen
[24]
TFF2 mRNA
Corpus, Abdichtbasis
verursachen nur parietalen, Hals und
Hauptzellen [27]
Mist1 (BHLHA15)
Corpus, Abdichtbasis
Hauptzelle für SPEM Generation
[28]
Lgr5
Leucin-rich repeat enthaltenden G-Protein-gekoppelten receptor5 (Lgr5); Villin-Promotor
Villin-Promotor Stammzellen markiert; TFF2 mRNA
, Trifold Faktor 2-mRNA-Stammzellen markiert; Mist1 (BHLHA15)
, basischen Helix-Loop-Helix-Familie, Mitglied a15.
Lgr5 Magen Stammzellen markiert
Verwendung in vivo
linage Tracing-Analyse, Barker und Kollegen [23] zeigen, dass Lgr5 ( Leucin-rich repeat enthaltenden G-Protein-gekoppelten Rezeptor 5, sind GPR49) markierten Zellen lange leben; befinden sich in der Drüse Basis, morphologisch unreif, mit einem großen Kern-Plasma-Verhältnis und begrenzten Organellen. Lgr5 ist ein Gen, Darmkrebs-Zelllinien identifiziert Wnt Ziel in und Darmkrypten. Es ist vor kurzem als neuartige Stammzellmarker des Magens, Darmepithel und Haarfollikel [23].
Neugeborenen Mäusen Magen [23], Lgr5 wird an der Basis des Korpus und Pylorusdrüsen, während bei erwachsenen Mäusen Lgr5 ausgedrückt identifiziert wird überwiegend auf der Basis von reifen Pylorusdrüsen beschränkt. Im Gegensatz zu dem gemeinsamen Konzept, das Stammzell sind ruhig, markiert Lgr5 Zellen vermehren sich schnell und sind in der Lage den gesamten Magen-Drüse über eine kurze Zeit aufzubauen. Während in vitro
Kultur, effizient einzelne Lgr5 positive Zelle erzeugt langlebigen Organoiden ähnlich reifen pyloric Epithel mit sich selbst erneuernden Fähigkeit, Architektur und Zellzusammensetzung.
Das Transkriptom von Lgr5 Zellen Studie [23] zeigen insgesamt 153 geändert Gene Expression in Lgr5 Zelle /Tochter Zellpopulation einzudämmen, sind viele Wnt Zielgenen, einschließlich CD44, Sox9, Sord, Prss23, SP5 kanonische Wnt-Signalaktivität an der Basis der Pylorusdrüsen anzeigt. Mehrere enteroendokrinen-spezifische Gene, einschließlich Chromogranin A & B, Somatostatin und Gastrin G sind sind sehr upregulated in Lgr5 Tochter Zellpopulation, was impliziert eine schnelle Differenzierung in Richtung der enteroendokrinen Linie
Lgr5 Stammzellen auch tumorigenen, Mäuse mit einer Deletion von APC. Gen, ein wesentlicher Wnt signal Gen resultierte β-Catenin upregulation an der Basis der Pylorusdrüsen und innerhalb von 2-3 Wochen können diese Lgr5 Zellen in stark proliferative, β-Catenin-positive Adenome wachsen. Dieser Effekt wird nicht in Magencorpus erfasst, in dieser Region das Fehlen von Lgr5 bestätigt [23]. Aufgrund dieser spannenden Entdeckungen
, die Verteilung von Lgr5 Zellen wird weiter in den menschlichen Magen untersucht. Immunostaining ergab Verlagerung von Lgr5 Zellen in verschiedenen Stadien der Magenerkrankungen [25]. In nichtneoplastische Magenschleimhaut werden Lgr5 Zellen vorwiegend im Schleim Halsbereich gefunden; während intestinale Metaplasie, lokalisieren sie in der Krypta Basis; und in der GC sind Lgr5 Zellen, die an der luminalen Oberfläche, Tumorzentrum und der Invasionsfront. Aufteilung der Lgr5 Zellen in Tumorzentrum und Invasion vor GC korreliert gut mit Tumorwachstum und Knoten Ausbreitung. Darüber hinaus Patienten mit Lgr5 positive GCs haben eine kürzere mediane Überlebenszeit als Patienten mit Lgr5 negativen GCs. Tumorgewebe von Speiseröhre, Magen, Leber, Pankreas, Kolon und Rektum alle zeigen deutlich mehr Lgr5 Zellen und höhere Lgr5-mRNA-Expression, wenn sie mit Nicht-Tumorgewebe verglichen [25].
Zusammen diese Beobachtungen an Mäusen und menschlichen haben weit mehr mobile und weniger beschränkt auf die Positionen dokumentiert, dass Stammzellen sind, wie sie ursprünglich Gedanken waren. Zusätzlich kann Lgr5 markierten Zellen Krebs gegenüber verschiedenen Richtungen innerhalb der Schleimhaut proliferieren, eine invasive Wachstumseigenschaft angibt und impliziert, dass sie Magenkrebs Entwicklung und Progression von entscheidender Bedeutung sind. Weitere Studien sind erforderlich, ihre Rolle in der Magen tumorigenesis zu verstehen, vor allem während der chronischen H. pylori-Infektion
Einstellung. Interessanterweise hat sich der Trend bereits begonnen; Pilotbericht hat gezeigt, dass H. pylori-Infektion
mit einer erhöhten DNA-Schäden von Lgr5 positiven Zellen in Patienten mit Magenkrebs assoziiert ist [26].
Villin-Promotor Magen-Stammzellen markiert
Villin ist ein Aktin-Bindungs- Protein, hauptsächlich im Bürstensaum der intestinalen Epithel exprimiert wird, spielt eine wichtige Rolle bei der Morphogenese von Mikrovilli Membran Vorsprünge zu bilden, die Zelloberfläche zu erhöhen und in Zell Absorption, Sekretion und Adhäsion beinhalten. Villin ist stark in Darmzellen exprimiert und weitgehend frei von Magenepithelzellen Zelle.
Lineage Tracing Studien bestätigen, dass Villin-Promotor markierten Zellen können Magenepithels bei Mäusen gefunden werden, sind sie ruhig und suchen Sie bei oder unter Isthmus im unteren Drittel Teil Pylorusdrüsen und selten in Corpus [24]. Diese Zellen verursachen mehrere Magen-Abstammungslinien von antralen Drüsen, einschließlich Oberflächengrube Zelle (Schleimdrüsenzellen), enteroendokrinen Zellen und Belegzellen. Allerdings ist die endogene Villin Proteinexpression nicht in der Magen-Epithelien dieser Mäuse wahrscheinlich durch Gen strukturelle Störungen beobachtet; daher ist es schwierig, das genaue Verhältnis von aktiven und ruhenden Stammzellpopulationen herzustellen. Ähnlich wie Lgr5, markiert Villin-Promotor Bevölkerung Stammzellen sind auch fehlen im Corpus Region und zeigen verschiedene Stammzellbiologie in dieser Region des Magens [24]. Eine wichtige Erkenntnis aus dieser eleganten Arbeit
ist, dass Zwangs IFN-γ Exposition bei Mäusen Entzündungen verursachen bemerkenswerte Expansion von Villin-Promotor markierte Zellpopulation in Antrum-Schleimhaut [24] zu imitieren. Die markierten Zellen finden sich an verschiedenen Stellen im unteren Teil der Drüse zu lokalisieren, zwischen Isthmus und Drüse Spitze, und auf der gegenüberliegenden Seite der Drüse Basis gelegen, was darauf hindeutet, Entzündung reguliert diese Zellproliferation und Migration. Bei der Verwendung von CDX2 transgenen Mäusen, um ein Modell intestinale Metaplasie induzieren, keine signifikante Veränderung in beiden Zellzahl und Orte zu finden, Verwicklung Villin-Promotor markierten Zellen geben keinen Anlass zur Metaplasie. Es wäre interessant zu sehen, ob andere Entzündungsmediatoren auf diesen Zellen auswirken könnten und deren Verstärkung und Mobilität sowie zu verändern.
Trefoil Faktor 2-mRNA-Magen-Stamm- /Vorläuferzellen
Magen-Drüse markierte, Schleim Hals Zellen lokalisieren unterhalb der Isthmus Region und Express Dreiblatt Faktor Familie 2-Proteine; aber TFF2 mRNA-Transkripte werden in Zellen über den Halsbereich in normalen Corpusmukosa konzentriert. Diese Positionsänderung schlägt vor, dass TFF2 mRNA-Transkript-exprimierenden Zellen (TTE) könnte im Magen-Vorläuferzellen und TFF2 mRNA-Transkripte sein kann, ein Marker sein [27]. In oxyntic Schleimhaut
[27], Lineage Tracing zeigen, dass TFF2 mRNA markierte Zellen wandern in Richtung der Unterseite der Drüse, geben Anlass zu parietalen, Schleim Hals und Chef (zymogenic) Zelllinien, aber enterochromaffinen-like-Zelle nicht. Oberflächenschleimzellen nicht von TTE-Zellen und die Nachkommen der TTE-Linie abgeleitet nicht überleben jenseits der 200 Tage [27]. Im Gegensatz zu den Korpus in Antrum, TTE Zellen scheinen nicht wandern, noch sind sie jede Art von Stamm- oder Vorläuferzellen in den distalen Magen dar, was darauf hindeutet TTE Zellen markiert nur im Magenkorpus befindet. Allerdings sind funktionelle Daten aus dieser Studie nicht verfügbar ist, werden zukünftige Studien benötigt, um ihre Rolle in der Magen-Drüse Erneuerung und Differenzierung während der Entzündung zu verstehen. Mist1 Bei
Magen-Stammzellen /Vorläuferzellen
Mist1 (BHLHA15) markiert ist Transkriptionsfaktor, ausgedrückt in Hauptzellen und ist von entscheidender Bedeutung für den Leiter der Zelle basalen Lokalisierung und Wartung. Es ist an der Basis der Magen-Drüse und in Zellen in Übergangszonen zwischen dem Hals und Basisbereich mit teilweise hals Chef Zelleigenschaften [28].
Lineage Tracing bei akuten und chronischen oxyntic Atrophie Mäuse Modelle mit Mist1 exprimierenden Zellen befindet ausgedrückt (unter Verwendung von chemischen L-635-Behandlung und H. felis
Infektion) zeigen, dass Chef Zelle zu ganzen mildernde Polypeptid-exprimierenden geben kann Metaplasie (SPEM) Linie. SPEM ist ein kürzlich geschätzt Form der Magenschleimhaut Metaplasie neben intestinale Metaplasie, SPEM es nennen bekommen wegen es TFF2 (krampflösend Polypeptid) zum Ausdruck bringt, auch pseudopyloric Metaplasie oder Schleimhaut Metaplasie oder antralization des Corpus [29] genannt. Chef-Zellen können daher Vorläuferzellen für Metaplasie [28] darstellen. Der Verlust der Belegzellen induziert transdifferentiation der Chef Zelle in SPEM und diese Metaplasie kann Expansion unter dem Einfluss von akuten oder chronischen Entzündung zu unterziehen. Gastric Atrophie des Korpus und Körper Was sind mit der Entwicklung von SPEM verbunden sind, und SPEM ist stark mit der damit verbundenen Entwicklung von Magenkrebs ähnlich wie intestinale Metaplasie. Sowohl SPEM und intestinale Metaplasie sind in den Mägen von Magenkrebs-Patienten beobachtet. SPEM besitzt die Eigenschaften von antral Metaplasie und Express TFF2 und MUC6, während intestinale Metaplasie klare Linie Eigenschaften des Duodenum des Darmes zeigt, mit der Expression von TFF3 und MUC2 [28, 29]. Derzeit ist es nicht klar, ob Magenkrebs von entweder einer oder keiner der beiden Arten von Metaplasie entstehen könnten, werden zukünftige Arbeit gerechtfertigt, ihre Beziehung und die Rolle der SPEM in Magen-Krebsentstehung zu untersuchen.
Vermeintliche Magen-Stammzellen und Krebsstammzellen Zellmarker
Für kurze Zusammenfassung, einige vor kurzem berichtet, mutmaßliche Magen Stammzellen und Krebsstammzell-Marker in Tabelle 3.Table 3 vermeintliche aufgeführt sind Magen-Stammzellen und Krebsstammzellmarker
Namen
Ort
Selbsterneuerung Bei
Xenograft
Referenz
CD44
Abdichtbasis
tumorigenen
Kugelbildung [32]
CD90
n /t
Kugelbildung
tumorigenen
[35]
CD133
Abdichtbasis
ja
tumorigenen
[38]
Musashi-1

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