Porovnávacia štúdia medzi gastrinómy žalúdočné a non-žalúdočných pôvodu
abstraktné
pozadia
gastrinómy sú jedným z neuroendokrinných nádorov s potenciálnym vzdialených metastáz. Väčšina gastrinómy sú pochádzal z pankreasu a dvanástnika, ale tí žalúdočné pôvodu boli oveľa menej hlásené. Cieľom tejto štúdie je porovnať gastrinómy žalúdočné a non-žalúdočných pôvodu.
Metódy
Štyristo dvadsaťštyri pacienti s neuroendokrinný nádor histologického bremene v Chang Gung Memorial Hospital, vetva Linkou v posledných 10 rokoch boli hotela. Celkom 109 (25,7%) prípadoch boli identifikované z hornej časti gastrointestinálneho traktu pôvodu, z ktorých 20 (18,3%) bolo preukázaných gastrinómy. Tieto klinické charakteristiky boli zhromaždené a analyzované retrospektívne.
Výsledky
V našej štúdii, 21 nádorov z 20 prípadov boli identifikované patologickou dôkaz, 11 (55%) malo resekcii alebo endoskopické slizničné resekcia, 9 žalúdočných pôvodu, 9 duodenálnych pôvod, 2 pankreasu pôvodu a 1 pečeňových pôvodu. Jeden prípad mal mnohopočetné lézie. U pacientov so žalúdočnými gastrinómy mal vyšší vek, vyššie hladiny gastrínu, zdanlivo menšiu veľkosť nádoru (p = 0,024
, 0,030 a 0,065, príslušne), a zvyčajne nižší stupeň diferenciácie (p
= 0,035). Hoci žalúdočné gastrinómy mala vysokú opakovaciu frekvenciu (80%), v lymfatických uzlinách a zapojenie pečene bolo menej časté. Gastrinómy s postihnutím pečene /metastázy mala vysokú mieru úmrtnosti, kde 80% zomrelo poškodenie funkcie pečene.
Závery
gastrinómy pochádzajúci zo žalúdka mali vyššiu hladinu gastrínu a nižšie nádoru známkovania a prezentované vo vyššom veku. Dlhodobý výsledok bol pravdepodobne lepší ako non-žalúdočné pôvodu z dôvodu nižšieho triedenia a menej lymfatických uzlín a pečene.
Kľúčové
gastrinóm lymfatických uzlín pečeňových metastáz Prognóza pozadia
gastrických a pankreatických nádorov sú odlíšené od epitelové bunky gastrointestinálneho traktu alebo pankreasu. Aj keď menej časté ako iné gastrointestinálne malignít, výskyt neuroendokrinných nádorov sa výrazne zvýšil v posledných troch desaťročiach, pretože pokrok v diagnostike [1-8]. Tieto gastrických a pankreatických nádorov môže vylučovať rôzne druhy neuropeptidov alebo hormónov, čo vedie k široké spektrum klinických prejavov, od úplne bez príznakov k nepohodlie pacienta. Tieto neuroendokrinné nádory môžu byť zoskupené do funkčných alebo nefunkčných podľa klinických prejavov [2]. Gastrinómy, jedným zo spoločných funkčných neuroendokrinných nádorov, môžu cez-syntetizovať gastrín a sú zvyčajne prezentované ako opakujúce vredovej choroby, refluxnej choroby pažeráka, hnačka, bolesti brucha a alebo sú označované ako Zollinger-Ellisonovho syndrómu (ZES) [9-13 ].
viac ako 80% gastrinómy sa nachádzajú v gastrinóm trojuholníka, dôležité anatomické známky pre lokalizáciu [14-16]. Pokroky v zobrazovacích nástrojov, ako je počítačová tomografia a magnetickej rezonancie s dynamickými fázami, pomôcť pri identifikácii umiestnení gastrinómy. V poslednej dobe, endoskopická ultrazvuk a scintigrafia receptor somatostatínu poskytli lepšiu citlivosť pre subcentimeter gastrinómy [10]. Ale výskyt žalúdočných gastrinómy bolo za posledných 50 rokov zvýšil [2]. Gastrinómy v pankrease majú vyššiu mieru zhubný nádor v porovnaní s tými, v duodene [17]. Terapeutické stratégie pre gastrinómy zahŕňajú chirurgickú liečbu, miestne endoskopická slizničnej resekcii (EMR), cielená terapia, chemoterapia, rádioterapia a kyselina antisekrečnej lieky [18]. Chirurgia a lokálne resekcie, s úmyslom pre kuratívnu liečbu, má stále viac ako 30% recidívy, kde sa lymfatické uzliny a pečeň sú najbežnejšími metastatických miest pre relapsu (v 86 a 43% prípadov, v uvedenom poradí) [7, 14 , 19-21]. Rozptýlené nádor pečene infiltrácie nesie najhoršie mieru prežitia, a viac lymfatických uzlín sú spojené s rýchlym relapsu ochorenia [18]. Avšak, v jednej správe, kuratívne resekciu a regionálne lymfadenektómia poskytnutých lepšiu prognózu [19].
V posledných rokoch sa zvyšuje výskyt subklinických žalúdočných gastrinómy bolo zistené panendoscopic vyšetrenie. Žalúdočné siete sú rozdelené do štyroch skupín [22]. Typu 1 a typu 2 sú žalúdočné gastrinómy, ktoré spôsobujú hypergastrinémie a môžu byť liečené lokálne excízie, ako je endoskopická submukóznu pitvy alebo endoskopickou polypektómia, ale čiastočné alebo úplné gastrektómii môže byť potrebné, keď dôjde k recidíve [23, 24]. Typ 3 a 4 sú zriedkavé a nesúvisiace s výrobou gastrínu. Avšak rozdiel klinických obrazov a výsledkov medzi žalúdka, pankreatikoduodenální a pečeňových gastrinómy nebolo dobre preskúmaná z literatúry, s výnimkou niekoľkých štúdiách gastrinómy vo východnej Ázii [7, 23]. V tejto štúdii sme vykonali klinické hodnotenie kohortu prípadov gastrinóm v jedinom ústavu, a to najmä u týchto dvoch rôznych pôvodov.
Metódy
pacientov
retrospektívnej štúdie od 1. januára 2002 do 31. decembra 2012 bol schválený inštitucionálnym Review Boards, Chang Gung Memorial Hospital (IRB 102-2975B). Štyristo dvadsaťštyri pacienti s patologicky preverených neuroendokrinné nádory z onkologického registra z Cancer Center, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou vetva bolo skontrolovaných histológie a bolo vybraných 109 (25,7%) prípadov s nádormi hornej časti gastrointestinálneho traktu pôvodu. Diagnóza gastrinómy bol na základe klinických príznakov, ako je Zollinger-, vyššie hladiny sérového gastrínu, a kritériá patológie [25, 26]. Z nich bolo 20 pacientov (18,3%) bolo zapísané, a demografické dáta, peptický vred /liečba GERD, hladiny gastrín, veľkosť nádoru, nádor triedenie a metastázy boli zaznamenané, u ktorých 9 boli vzorky žalúdočné pôvodu, 9 exemplárov dvanástnika pôvod, 2 pankreasu pôvodu, a jeden z pečeňového pôvodu. Jeden pacient mal mnohopočetné lézie. Väčšina z nich bola sporadická gastrinómy, ale dva prípady z jednej rodiny boli typ MEN 1. liečebné metódy, vrátane resekciou, endoskopická slizničnej resekcie a adjuvantnej /boli analyzované záchranná liečba.
Všetci pacienti mali zobrazovacie vyšetrenie, pri stanovení diagnózy a následné-up použitím endoskopickej ultrazvuku (EUS), počítačová tomografia (CT) alebo magnetickej rezonancie (MRI). Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín podľa ich primárnej miesta pôvodu (žalúdočné alebo non-žalúdočné) a spojité a kategorické dáta boli analyzované pomocou t-testu Studentov a chi-square metód. Celkové prežívanie bola analyzovaná pomocou log-rank testu a signifikantný rozdiel bol definovaný ako P
hodnota < 0.05. (IBM SPSS Statistics 20.0.)
Imunohistochemické
formalínom pevné a vzorky resekcie parafínových boli narezané na 4 um hrúbky a zbavené parafínu, rehydratované, a spracované pre získanie antigénu. Sklíčka bola ďalej inkubované s príslušnými riedením týchto protilátok pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny. Po inkubácii bola sklíčka premytá trikrát vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku (PBS), inkubujú sa kôň červenkasté protilátky konjugovanej s peroxidázou polyméru (Zymed) pri teplote miestnosti po dobu 10 minút, a potom boli vyvinuté pôsobením 3,3'-Diaminobenzidine (Roche) sa pri teplote miestnosti po dobu 10 minút. Použité monoklonálne protilátky pre imunohistochémia (IHC) bolo proti Ki-67 (1: 1000, Dako) a chromograninu A (1: 500, Dako). Pre gastrínu farbenie sme použili polyklonálne protilátky proti gastrínu (Leica Biosystems) bez získania antigénu. Ki-67 farbenie a mitotické impulzy za 10 silnoprúdovej oblasti boli použité pre triedenie nádoru [25]. Stručne povedané, viac ako 20 mitotického indexu boli klasifikované ako G3. Nezávislé skúsení patológovia zaslepené charakteristík pacientov a výsledky študoval výsledky imunohistochemického farbenia pre diagnostiku a klasifikáciu [25].
Výsledky
podrobnosti 20 prípadoch sú uvedené v tabuľke 1. Priemerný vek bol 47,2 rokov s rovným pohlavia rozdelenie. Priemerná veľkosť nádoru bola 7,3 mm, a priemerná hladina gastrínu pri diagnóze bola 352,0 pg /ml. Sedem prípadov (36,8%) vyvinula opakovanie a väčšina mala metastáz do pečene a lymfatických uzlín. Štyri prípady boli stratené pre sledovanie, pretože pečeňových metastáz a dysfunkciou. Priemerná doba sledovania bola 73,2 mesiaca. Demografické údaje sú uvedené v tabuľke 2.Table 1 Osobné Údaje o dvadsiatich prípadov s gastrinóm
prípade nie.
Vek
Pohlavie
Klinické prejavy
Primárne lokalizácia
WHO triedenie
gastrín (pg /ml)
postupe
veľkosť nádoru (mm)
Výsledok
F /u doba (mesiace)
LN meta
pečene meta
Ďalšie meta
lekárske ošetrenie
01
51
Muž
GERD, začervenaná gastritída
žalúdka
G1
641
PES biopsiu
6,0
Žije s regionálnou nádorom
65,6
Níl
Níl
Níl
H2 blokátory
02
52
Male
epigastralgia, začervenaná zápal žalúdka, hnačka
Žalúdočné
G1
924
PES biopsia
2.0
Žije s regionálnymi tumor
111.5
Nil
Nil
Nil
Nil
03
50
Male
Epigastralgia
Stomach
G1
568
EMR
4.0
Free
127.8
Nil
Nil
Nil
Nil
04
75
Female
Epigastralgia, Erytematózna gastritídu
Žalúdok
G1
993
PES biopsiu
N /A
Žije s regionálnou nádorom
27,6
N /D
N /D
N /D
Níl
05
74
Žena
GERD, žalúdočné erózia
Žalúdok
G1
2878
PES biopsiu
6,0
živý s regionálnym nádorom
32,6
N /D
N /D
N /D
Níl
06
48
Žena FOTKY ZO syndróm, hnačka
Žalúdok
G1
671
Celková gastrektómii
N /A
Liver opakujúce sa
77,2
Níl
7 mm, S5 /8
Níl
Níl
07
58
Žena
Ugi krvácanie žalúdka
G1
1690
EMR
4.8
opakované, lokalizácia neznáma
80,4
Níl
Níl
Níl
H2 blokátory
08
56
Žena
GERD, začervenaná gastritída
Žalúdok
G1
1770
EMR
8,0
Regionálne opakujúce sa
94,8
Níl
Níl
Níl
H2 blokátory
09
do 43
Žena
dvanástnikové vredy Gerd značka A
žalúdka
G1
1817
EMR
5,2
regionálne recidivujúce
112,3
Níl
Níl
Níl
anti-H2
10
12
Male
Hnačka, pažeráka vredy, žalúdočný vred dvanástorníka
G3
8219
Pečeňová biopsia PES biopsiu
N /A
zlyhanie Neaktuálne pečene
9,44
Anoa
Áno
kostnej pľúc
Oktreotid LAR PPI Evolimus ČTc
11
35
Muž
Opakujte žalúdočného vredu epigastralgia
dvanástnika
G1
1179
Antrectomy + Duodenectomy s resekciou lymfatických uzlín
15,0
Žije s lymfatických uzlín
26,2
Áno, skupina 12
Níl
nil
Oktreotid LAR PPI
12
64
Male
Chronická gastritis
Duodenum
G1
75
EMR
5.0
Free
42.9
N/D
N/D
N/D
Nil
13
32
Male
GERD trieda povrchné zápal žalúdka, dvanástnikové erózie
dvanástnika
G1
58
PES biopsye
5.0
Žije s ochorením (MEN-1)
48,2
Níl
Níl Níl
Níl
14
34
Male
epigastralgia
dvanástnika a pankreasu
G1
35
Súčet gastrektómia + distálnej pancreatectomyf
6,0
žije s chorobou (MEN-1)
53
Yesb
Níl
Níl
Oktreotid LAR Evolimus PPI
15
39
Muž
žalúdočné vredy
duodenum
nA
105
PES biopsiu
8,0
Žije s regionálnymi tumor
127.3
N/D
Nil
N/D
PPI
16
25
Male
Diarrhea
Pancreas
G2
359
Liver biopsia
N /A
Neaktuálne
64
Áno
Áno
Níl
Oktreotid LAR PPI sunitinib-
17
55
Žena
Ugi krvácanie, peptický vred
duodenum
G2
nil
Pečeňová biopsia
N /A
Neaktuálne
27,1
Áno
Áno
Áno
PPI
18
72
Žena
hnačka, brušné pain
Duodenum
NA
1341
EMR
15.0
Free
80.3
Nil
Nil
Nil
PPI
19
36
Female
GERD
Duodenum a lymfatických uzlín
G1
217
LN vyrezanie EMR
60,0
Bezplatne 102,1
Áno
Níl
Níl
Níl
20
33
Žena
Peptický vred, krvácanie UGI
pečeň
G3
1570
hepatektomii
150,0 zlyhanie
Neaktuálne pečene
205,8
Níl
pečene pôvod
kostnej PC
Oktreotid LAR HAICd PPI
N /A
nie je k dispozícii,
ND nestalo, PES
panendoscopy, EMR
endoskopická slizničnej resekcie, LAR
dlhodobo pôsobiace opakovateľný PPI
inhibítor protónovej pumpy, ČT
chemoterapia, HAIC
pečeňové arteriálnej infúznu chemoterapiu Gerd
refluxná choroba pažeráka, PC
peritoneálnej karcinosou
aMediastinal a hepatis porta lymfatické uzliny
bMediastinal lymfatické uzliny
cChemotherapy s VP-16 /etopozid + cisplatina /CDDP
dHAIC s 5-FU + cisplatina
eSpecimen pozitívnych gastrínu a somatostatínu
fPositive gastrínu , glukagón a inzulín
Tabuľka 2 žalúdočné pôvod v porovnaní s non-gastrínu pôvodu
All
žalúdočné
non-žalúdočné
P
hodnota
n = 20
n
= 9 (45%)
n
= 11 (55%)
Vek (roky)
47,2 ± 16,8
56,3 ± 11,2
39,7 ± 17,4
0,024
Pohlavie (M /Ž)
10/10
3/6
7/4
0,370
(mm)
7,3 ± 4,3
5,1 ± 1,9
9,1 ± 5,0
0,065
Triedenie podľa toho, kto G1 /G2 /G3A
14/2/2 (78% /11% /11%)
9/0/0
5/2/2
0,035
úroveň gastrínu (pg /ml)
352,0 ± 313,7
512,3 ± 323,3
207,7 ± 234,7
0,030
Liečba (biopsia /resekcia)
9/11 (45% /55%)
4/5 (44% /56%)
5/6 (45% /55%)
1,000
Metastasisb
7 (36,8%)
1 (12,5%)
5 (45,5%)
0,080
Recurrencec
7 (63,6%)
4 (80%) Sims 3 (50%)
0,348
smrť, choroba špecifické
4 (20%) NETHRY.cz 0 (0%)
4 (36,4%)
0,068
atwo prípady biopsia neboli vhodné pre histologické triedenie
kosť prípad nemá dostatok nadväzujúce
C9 prípadoch mal biopsia a žiadna liečba
imaging CT bolo znázornené na obr. 1, s dôrazom na prezentáciu lymfatických uzlín. V porovnaní s tými, non-žalúdočné pôvodu, u pacientov so žalúdočnými gastrinómy mali významne staršieho veku (56,3 ± 11,2 vs. 39,7 ± 17,4, p = 0,024
) a vyššiu úroveň gastrín (512,3 ± 323,3 oproti 207,7 ± 234,7 mg /ml , p = 0,030
) a menšia veľkosť nádoru (7,3 mm vs. 5,1 mm, P
= 0,065). Štyri gastrinómy s vysokou alebo stredne nádoru-grade (G2, 3) všetci mali non-žalúdočné pôvod (p
= 0,035). Histológia, Ki-67 farbenie, a chromograninu farbenie sú uvedené na Obr. 2. Celková miera prežitia sa ukázalo na obr. 3. Pacienti s nízkym stupňom gastrinóm a v súvislosti s liečbou resekcia mal lepší výsledok prežitie. Okrem toho, z tých pacientov s nádorom žalúdka pôvodu, aj keď väčšina prijatých lokálnej liečby, zdá sa, že menej vzdialenej metastázy a lepšie dlhodobé prežitie; žiadny štatisticky významný rozdiel bol zistený v dôsledku malej skrinke čísel. Obr. 1 Axial so zvýšeným kontrastom CT scan hornej časti brucha (arteriálna fáza) ukazuje dva vylepšenú polypovitými hmotnosť (čierna šípka
) pri vysokej žalúdočnej tela pozdĺž menšej strane zakrivenie. b Coronal multiplanární reformácie obrazu. (1) axiálne dynamická tuk nasýtený T1 vážených obraz s vylepšenia gadolínia znázorňuje zväčšený lymfatické uzliny (*) v
peripankreatických oblasti (c). (2) Ga-68 DOTATOC-scan má silnú absorpciu na strednom aspektu háčkovitému procesu pankreasu (d). (3) infiltrative nádor v hlave pankreasu s difúznym pečeňových metastáz (biela šípka)
e Axiálne dynamické tuk nasýtený T2 váženom NMR s vylepšenia gadolínium. f Axial kontrastné CT v arteriálnej fáze
Obr. 2 Histológia a imunohistochémia farbenie gastrinómy. Horný panel predstavuje vysoko kvalitný non-žalúdočné a spodný panel je low-grade žalúdočné gastrinóm. Obrázok ukazuje histológiu, Ki-67 farbenie a farbenie Chromogranin zľava doprava, (100 x zväčšené)
Obr. 3 Kaplan-Meier celková miera prežitia medzi žalúdočné pôvodu (plná čiara
) a non-žalúdočné pôvodu (prerušovaná čiara
), b nízku a vysokú triedenie gastrinóm (G1 vs. G2, G3 plná čiara bodkovaný vs. čiara) a c s /bez resekčné (plná čiara
/prerušovaná čiara
). P
= 0,063, 0,001 a 0,041, v danom poradí. Kto klasifikovať bolo najdôležitejšie pre prognózu, ale žalúdočné gastrinómy ešte lepší mieru prežitia
Diskusia
Väčšina gastrinómy sú dobre diferencovaný endokrinný nádory s benígne alebo low-grade malígne povahy, zatiaľ čo zle diferencované neuroendokrinné nádory (siete) sú zriedkavé ( 1-3%) [25]. Prvé správy, ktoré preukázali pankreatické siete sú zvyčajne väčšie ako 1 cm a majú vyššie riziko pre pečeňových metastáz [14, 27]. Avšak, gastrinómy pochádzajúci zo žalúdka zriedka boli študované [17, 23, 24]. V tejto štúdii 20 prípadov boli identifikované s patológie dôkaz, v ktorom bolo 9 žalúdočné a 9 boli dvanástnikových pôvodu. bol identifikovaný jeden prípad s viac ako 10 rokov sledovania mať lézie iba v pečeni, a pečeňové primárne gastrinóm bol klasifikovaný. V porovnaní s tými pečeňových-slinivky brušnej a žlčových ciest pôvodu, žalúdočných gastrinómy mali významne vyššie hladiny gastrínu ale menšiu veľkosť tumorov, nižšie Ki-67 proliferáciu index a ďalšie dobre diferencovaných nádorov (G1). Dlhodobý výsledok sa zdá lepší žalúdočné pôvodu skupiny, ktorá mala žiadne prípady zapojenie lymfatických uzlín a len jeden mal pečeňových metastáz.
Všetkých deviatich prípadov žalúdočnej pôvodu vykazovali vyššiu hladinu gastrínu, zatiaľ čo tri prípady non-žalúdočné pôvodu mali normálnu gastrín úroveň (< 100 ng /ml) z našej štúdie. Keď žalúdočné typu gastrinómy I a II mali lepšie dlhodobé výsledky, je rýchlosť opakovania bola vyššia až o 80%, v tejto sérii. Regionálne opakovanie bolo bežné a inhibítory protónovej pumpy neboli podávané, pretože všetky mali dobrú kvalitu života. Regionálne recidíva bolo možné súvislosti s multicentricity alebo nedostatočné resekcii [28]. Pacienti by nechcel mať ďalšie nasledujúce opatrenia, ako sa v správe z Li et al [23]. Avšak, žalúdočné gastrinómy mohol byť liečený opakované resekcii v vybrané podmienky [24].
Až doteraz neznáme primárnej príčiny a distálnej metastázy majú najväčší problém. Výskyt subcentimeter žalúdočných pôvodu bola vyššia, než je hlásené inými, čo naznačuje, že v hornej časti gastrointestinálneho štúdie by mali byť považované za neznáme, keď boli pôvody zistil [29]. Oneskorené identifikácie nádorového pôvodu, došlo v jednom z našich pacientov. Podstúpila retroperitoneálny lymfatických uzlín resekciu spočiatku, a primárne dvanástnikové pôvod bol nájdený, kedy bola rutinné endoskopia vykonaná počas sledovania. Identifikácia primárny pôvod je stále veľkou výzvou. Štúdia, výsledkom analýza ukázala, že u pacientov s postihnutím lymfatických uzlín vzdialených metastáz mal horšie výsledky. Hoci použitie dlhodobo pôsobiace oktreotidu bola klinická prax je uspokojujúci výsledok stále nie je podporovaný silnejšie dôkazy [10, 30]. Jeden prípad pečeňového pôvodu hlásený pred rokmi dostali opakované resekcii pre jej nádorov pečene. Nemala prežiť s LAR liečby z dôvodu dysfunkcia pečene. V našom seriáli, pečeňové metastázy predstavil najhorší výsledok a štyri z piatich prípady mali úmrtnosť pri sledovaní. Ako bolo uvedené v niektorých štúdiách, agresívne LN pitva /resekcia stratégie zlepšil výsledok pacienta, a to bolo tiež v súlade s našimi zisteniami [31].
Jedna osobitný prípad v tejto štúdii je MEN-1 pacient s dvanástnika a pankreasu gastrinóm. histológie pacienta a špeciálne farbenie boli preskúmané a dvanástnika lézie a jeden zo štyroch pankreatických NET bolo pozitívnych na gastrínu škvrny. Ale MEN-1 u pacientov, ktorí mali pankreatické gastrinóm boli extrémne zriedkavé, a metastáz by mali byť považované [32]. Vzhľadom k tomu, že nemáme ďalšej štúdii pre nádorové genetickej rozmanitosti, tento prípad bol prevzatý ako dvanástnika a slinivky gastrinóm.
Závery
V súhrne možno konštatovať, pacienti so žalúdočnými gastrinómy majú zvyčajne vyšší vek, vyššiu hladinu gastrínu, väčšiu veľkosť nádoru subcentimeter, a výrazne nižšia nádor triedenia. Endoskopická slizničnej resekcie zvyčajne pomáha minimalizovať potrebu liekov núdzi, ale lokálne recidíva môže byť spoločné. Pravdepodobnosť, vzdialených metastáz je nízka a dlhodobý výsledok je lepší ako tie z dvanástnika, slinivky brušnej a pečene pôvodov.
Poznámky
Song-Fong Huang a I-Ming Kuo prispeli rovnakou mierou k tejto práci.
vyhlásenie
Poďakovanie
sme vďační všetkým našim kolegom a autorov v Ústave Cancer Center a Chang Gung univerzite za ich technickú pomoc. Táto štúdia bola podporená Memorial Foundation Chang Gung (CMRPG3C0711-2).
Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy. Podieľanie sa
autori '
HSF a KIM prispela k zberu dát , rukopis príprava, editácia rukopis, a bol primárne autor rukopisu. LCW, PKT, CTC, LCJ a HTL prispel k získavanie dát. YMC prispel k návrhu štúdie, kontrolu rukopisu a revízie. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.