Sammenligningsstudie av gastrinomas mellom mage og ikke-mage opprinnelse

Sammenligningsstudie av gastrinomas mellom mage og ikke-mage opprinnelse
Abstract
Bakgrunn
gastrinomas er en av de nevroendokrine svulster med potensial fjernmetastaser. De fleste gastrinomas er stammer fra bukspyttkjertelen og tolvfingertarmen, men de av mage opprinnelse har vært mye mindre rapportert. Målet med studien er å sammenligne gastrinomas av mage og ikke-mage opprinnelse.
Metoder
Fire hundre tjuefire pasienter med nevroendokrine svulster ved histologiske bevis i Chang Gung Memorial Hospital, Linkou gren i de siste 10 årene var inkludert. Totalt 109 (25,7%) tilfeller ble identifisert av øvre gastrointestinale opprinnelse, hvorav 20 (18,3%) ble påvist gastrinomer. De kliniske kjennetegn ble samlet inn og analysert i ettertid.
Resultater
I vår studie, 21 svulster i de 20 sakene ble identifisert ved patologisk bevis, 11 (55%) hadde reseksjon eller endoskopisk slimhinnene reseksjon, ni av mage opprinnelse, 9 av duodenal opprinnelse, to av bukspyttkjertelen opprinnelse, og en av lever opprinnelse. Ett tilfelle hadde flere lesjoner. Pasienter med mage gastrinomas hadde høy alder, høyere nivåer av gastrin, tilsynelatende mindre tumorstørrelse (p
= 0,024, 0,030 og 0,065, henholdsvis), og vanligvis lavere karakter i differensiering (p
= 0,035). Selv om gastrisk gastrinomer hadde en høy tilbakevendende sats (80%), lymfeknute og leveren engasjement var mindre vanlig. Gastrinomas med lever involvering /metastaser hadde en høy dødelighet hvor 80% døde av leversvikt.
Konklusjoner
gastrinomas stammer fra magen hadde høyere gastrin nivå og lavere svulst gradering og presentert på eldre alder. Den langsiktige utfallet var trolig bedre enn ikke-mage opprinnelse på grunn av lavere gradering og mindre lymfeknute og lever engasjement.
Nøkkelord
Gastrinoma lymfeknutemetastaser levermetastaser Prognose Bakgrunn
Gastroenteropancreatic nevroendokrine svulster er differensiert fra epitel cellene i mage-tarmkanalen eller bukspyttkjertel. Selv om mindre vanlig enn andre gastrointestinale malignitet, har forekomsten av nevroendokrine svulster betydelig økt i de siste tre tiårene på grunn av fremskritt i diagnostikk [1-8]. De gastroenteropancreatic nevroendokrine svulster kan skille ut forskjellige typer nevropeptider eller hormoner, noe som fører til et bredt spekter av kliniske presentasjoner, alt fra helt symptomfri til ubehag for pasienten. De nevroendokrine svulster kan grupperes i funksjonelle eller ikke-funksjonelle ved kliniske presentasjoner [2]. Gastrinomer, en av de vanlige funksjonelle nevroendokrine tumorer, kan over-syntetisere gastrin og er vanligvis presentert som tilbakevendende mavesår, gastroøsofageal reflukssykdom, diaré, eller magesmerter og er referert til som Zollinger-Ellisons syndrom (ZES) [9-13 ].
Mer enn 80% av gastrinomas er funnet i gastrinoma trekant, et viktig anatomisk mark for lokalisering [14-16]. Fremskritt innen bildebehandling verktøy, for eksempel computertomografi og magnetisk resonanstomografi med dynamiske faser, bidra til å identifisere plasseringen av gastrinomer. Nylig har endoskopisk ultralyd og somatostatin reseptor scintigrafi gitt bedre følsomhet for subcentimeter gastrinomas [10]. Men forekomsten av mage gastrinomas ble økt de siste 50 årene [2]. Gastrinomer i bukspyttkjertelen har høyere ondartethet rate i forhold til de i tolvfingertarmen [17]. Den terapeutiske strategier for gastrinomas inkluderer kirurgisk behandling, lokal endoskopisk mucosal reseksjon (EPJ), målrettet terapi, kjemoterapi, strålebehandling, og syre antisekretorisk medisiner [18]. Kirurgi og lokal reseksjon, med en intensjon for kurativ behandling, har fortsatt mer enn 30% av tilbakefall, der lymfeknuter og lever er de vanligste metastaser for tilbakefall (i 86 og 43% av tilfellene, henholdsvis) [7, 14 , 19-21]. Diffust levertumorinfiltrasjon bærer det verste overlevelse, og flere lymfeknutemetastaser er assosiert med rask svulst tilbakefall [18]. Imidlertid, i en rapport, kurativ reseksjon og regional lymfeknute tilgjengelig bedre prognose [19].
I de siste årene økende forekomst av subklinisk gastriske gastrinomer har blitt funnet av panendoscopic undersøkelse. Gastric NET er delt inn i fire grupper [22]. Type 1 og type 2 er mage gastrinomas, som forårsaker hypergastrinemi og kan behandles med lokal eksisjon, for eksempel endoskopisk submucosal disseksjon eller endoskopisk polypectomy, men delvis eller total gastrektomi kan være nødvendig ved tilbakefall skjer [23, 24]. Type 3 og 4 er sjeldne og ikke forbundet med gastrin produksjon. Men forskjellen på kliniske bilder og resultater blant mage, pancreaticoduodenal, og lever gastrinomas har ikke vært godt anmeldt fra litteraturen, bortsett fra noen få studier av gastrinomas i Øst-Asia [7, 23]. I denne studien har vi utført en klinisk kohort gjennomgang av gastrinoma tilfeller i en enkelt institutt, spesielt for disse to ulike opphav.
Metoder
Pasienter
En retrospektiv kohortstudie fra 1. januar 2002 til 31 desember 2012 ble godkjent av Institutional Review Boards, Chang Gung Memorial Hospital (IRB 102-2975B). Fire hundre tjuefire pasienter med patologisk påvist nevroendokrine svulster fra Kreftregisteret Cancer Center, Chang Gung Memorial Hospital, ble Linkou gren sjekket av histologi, og 109 (25,7%) tilfeller med svulster i øvre gastrointestinale opprinnelse ble valgt. Diagnosen gastrinomas var basert på kliniske symptomer som Zollinger-Ellison syndrom, høyere serum gastrin nivå, og patologi kriterier [25, 26]. Av disse ble 20 pasienter (18,3%) deltok, og de demografiske data, magesår /GERD behandling, gastrin nivå, tumor størrelse, svulst gradering, og metastase ble registrert, hvor 9 prøvene var av gastrisk opprinnelse, 9 eksemplarer av duodenal opprinnelse, to av pancreatic opprinnelse, og en av lever opprinnelse. En pasient hadde flere lesjoner. De fleste var sporadiske gastrinomas, men to saker fra samme familie ble MEN type 1. De behandlingsmetoder inkludert reseksjon, endoskopisk mucosal reseksjon og adjuvant /berging behandling ble analysert.
Alle pasientene hadde imaging studier, ved diagnostisering og oppfølging ved hjelp av endoskopisk ultralyd (EUS), computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI). Pasientene ble delt inn i to grupper etter deres primære stedet for opprinnelse (mage eller ikke-mage), og kontinuerlige og kategoriske data ble analysert ved Student T test og chi-square metoder. Den total overlevelse ble analysert ved log-rank test, og signifikant forskjell ble definert som P
verdi < 0,05. (IBM SPSS statistikk 20,0.)
Immunohistochemistry
Formalin-fiksert og parafininnstøpte reseksjon prøvene ble seksjonert til 4 mikrometer i tykkelse og deparaffinized, utvannet, og behandlet for antigen gjenfinning. Platene ble inkubert ytterligere med egnede fortynninger av de følgende antistoffer ved romtemperatur i 1 time. Etter inkubering ble objektglassene skylt tre ganger i fosfat-bufret saltvann (PBS), inkubert med en hest rødlig peroksidase konjugert antistoff polymer (Zymed) ved romtemperatur i 10 min, og ble deretter fremkalt ved behandling med 3,3'-diaminobenzidin (Roche) ved romtemperatur i 10 min. Den anvendte monoklonale antistoff for Immunhistokjemi (IHC) var mot Ki-67 (1: 1000, Dako) og kromogranin A (1: 500, Dako). For gastrin farging vi brukt polyklonale antistoff mot gastrin (Leica Biosystems) uten antigen henting. Ki-67 farging og mitotiske tellinger per 10 høyeffekts feltet ble brukt for svulst gradering [25]. I korte trekk, ble mer enn 20 i mitotisk indeks klassifisert som G3. Uavhengige erfarne patologer blindet av pasientkarakteristika og utfall studert resultatene av immunhistokjemisk farging for diagnose og klassifisering [25].
Resultater
Detaljene i 20 tilfeller er vist i Tabell 1. Gjennomsnittsalderen var 47,2 år med jevn kjønns distribusjon. Den midlere tumorstørrelse var 7,3 mm, og den midlere gastrin nivå ved diagnose var 352,0 pg /ml. Syv tilfeller (36,8%) utviklet tilbakefall og de fleste hadde metastaser til leveren og lymfeknute. Fire saker ble tapt for oppfølging på grunn av levermetastaser og dysfunksjon. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 73,2 måneder. De demografiske data er vist i tabell 2.Table 1 Personlige karakteristiske data for tjue tilfeller med gastrinoma
Sak nr.
Age
Kjønn
Klinisk presentasjon

Primær nettstedet
WHO gradering
Gastrin (pg /ml)
Prosedyre
Tumor størrelse (mm)
Outcome
F /u periode (måneder)
LN meta
Liver meta
Andre meta
Medisinsk behandling

01
51
Mann fra GERD, Erytematøst gastritt
magen
G1
641
PES biopsi
6,0
Alive med regional tumor
65,6
Nil
Nil
Nil
H2 blocker
02
52
Mann fra Epigastralgia, Erytematøst gastritt, diaré
mage
G1
924
PES biopsi
2.0
Alive med regional tumor
111.5
Nil
Nil
Nil
Nil
03
50
Male
Epigastralgia
Stomach
G1
568
EMR
4.0
Free
127.8
Nil
Nil
Nil
Nil
04
75
Female
Epigastralgia, Erytematøse gastritt
Magen
G1
993
PES biopsi
N /A
Alive med regional tumor
27,6
N /D
N /D
N /D
Nil
05
74
Kvinne
GERD, mage erosjoner
magen
G1
2878
PES biopsi
6,0
Alive med regional tumor
32,6
N /D
N /D
N /D
Nil
06
48
Kvinne
ZE syndrom, Diaré
magen
G1
671
Total gastrektomi
N /A
Liver gående
77,2
Nil
7 mm, S5 /8
Nil
Nil
07
58
Kvinne
UGI blødning
magen
G1
1690
EPJ
4,8
Regelmessig, site ukjent
80,4
Nil
Nil
Nil
H2 blocker
08
56
Kvinne
GERD, gastritt Erytematøst
magen
G1
1770
EPJ
8,0
Regional tilbakevend
94,8
Nil
Nil
Nil
H2 blocker
09
43
Kvinne
Duodenalsår Gerd klasse A
mage
G1
1817
EPJ
5,2
Regional tilbakevend
112,3
Nil
Nil
Nil
H2 blocker
10
12
Mann fra Diaré, Esophageal sår, magesår
tolvfingertarmen
G3
8219
leverbiopsi PES biopsi
N /A
utløpt-leversvikt
9.44
Yesa
Ja
Bone Lung
Octreotide LAR PPI Evolimus CTC
11
35
Mann
Gjenta magesår, Epigastralgia
tolvfingertarmen
G1
1179
antrectomy + Duodenectomy med lymfeknute reseksjon
15,0
Alive med lymfeknutemetastase
26,2
Ja, Gruppe 12
Nil
Nil
Octreotide LAR PPI
12
64
Mann fra Kronisk gastritis
Duodenum
G1
75
EMR
5.0
Free
42.9
N/D
N/D
N/D
Nil
13
32
Male
GERD grade en overfladisk gastritt, duodenal erosjoner
tolvfingertarmen
G1
58
PES biopsye
5.0
Alive med sykdom (MEN-1)
48,2
Nil
Nil
Nil
Nil
14
34
Mann fra Epigastralgia
tolvfingertarmen og bukspyttkjertelen
G1
35
Subtotal gastrektomi + distal pancreatectomyf
6,0
Alive med sykdom (MEN-1)
53
Yesb
Nil
Nil
Octreotide LAR Evolimus PPI
15
39
Mann
magesår
tolvfingertarmen hoteller, NA
105
PES biopsi
8,0
Alive med regional tumor
127.3
N/D
Nil
N/D
PPI
16
25
Male
Diarrhea
Pancreas
G2
359
Liver biopsi
N /A
utgått
64
Ja
Ja
Nil
Octreotide LAR PPI Sunitinib
17
55
Kvinne
UGI blødninger, magesår
tolvfingertarmen
G2
nil
leverbiopsi
N /A
utgått
27,1
Ja
Ja
Ja
PPI
18
72
Kvinne
diaré, mage pain
Duodenum
NA
1341
EMR
15.0
Free
80.3
Nil
Nil
Nil
PPI
19
36
Female
GERD
Duodenum og lymfeknute
G1
217
LN excision EPJ
60,0
gratis 102,1
Ja
Nil
Nil
Nil
20
33
Kvinne
magesår, UGI blødning
Liver
G3
1570
hepatectomy
150,0
Utløpt-leversvikt
205,8
Nil
Liver opprinnelse
Bone PC
Octreotide LAR HAICd PPI
N /A
ikke er tilgjengelig, ND
ikke gjort, PES
panendoscopy, EPJ
endoskopisk mucosal reseksjon, LAR
langtidsvirkende repeterbare, PPI
protonpumpehemmer, CT
kjemoterapi,
HAIC lever arteriell infusjon kjemoterapi, GERD
gastroøsofageal reflukssykdom, PC
Peritoneal karsinomatose
aMediastinal og Porta hepatis lymfeknuter
bMediastinal lymfeknuter
cChemotherapy med VP-16 /Etoposide + Cisplatin /CDDP
dHAIC med 5-FU + cisplatin
eSpecimen positive av gastrin og somatostatin
fPositive av gastrin , glukagon og insulin
Tabell 2 gastric opprinnelse sammenlignet med ikke-gastrin opprinnelse
All
gastric
non-mage
P
verdi
n
= 20
n
= 9 (45%)
n
= 11 (55%)

Alder (år)
47,2 ± 16,8
56,3 ± 11,2
39,7 ± 17,4
0,024
Kjønn (M /F)
10/10
3/6
7/4
0,370
Størrelse (mm)
7,3 ± 4,3
5,1 ± 1,9
9.1 ± 5.0
0,065
Gradering av WHO G1 /G2 /G3A
14/2/2 (78% /11% /11%)
9/0/0
5/2/2
0,035
Gastrin nivå (pg /ml)
352,0 ± 313,7
512,3 ± 323,3
207,7 ± 234,7
0,030
Treatment (Biopsi /reseksjon)
9/11 (45% /55%)
4/5 (44% /56%)
5/6 (45% /55%)
1,000
Metastasisb
7 (36,8%)
1 (12,5%)
5 (45,5%)
0.080
Recurrencec
7 (63,6%)
fire (80%)
3 (50%)
0,348
Død, sykdom spesifikk
fire (20%)
0 (0%)
4 (36,4%)
0,068
atwo tilfeller av biopsi var ikke egnet for histologi gradering
bein saken har ingen nok oppfølging
C9 tilfeller hadde biopsi og ingen behandling
CT-avbildning er vist i fig. 1, med vekt på presentasjonen av lymfeknutemetastaser. Sammenlignet med de ikke-gastrisk opprinnelse, pasienter med mage gastrinomas hadde signifikant eldre alder (56,3 ± 11,2 vs. 39,7 ± 17,4, p
= 0,024) og høyere gastrin nivå (512,3 ± 323,3 g 207,7 ± 234,7 mg /ml , p
= 0,030), men mindre tumorstørrelse (7,3 mm kontra 5,1 mm, P
= 0,065). Fire gastrinomas av høy eller moderat tumorKarakter (G2, 3) hadde ikke-mage opprinnelse (p
= 0,035). Den histologi, Ki-67-farging, og kromogranin En farge er vist i fig. 2. Samlet overlevelse ble vist i Fig. 3. Pasienter med lav karakter gastrinoma og med reseksjon behandling hadde bedre overlevelse utfallet. Dessuten av de pasientene med svulst i mage opprinnelse, selv om de fleste fikk lokal behandling, ser ut til å ha mindre fjernmetastaser og bedre langsiktig overlevelse; ingen statistisk signifikant forskjell ble funnet på grunn av små saksnummer. Fig. 1 Axial kontrastforsterket CT av øvre del av magen (arteriell fase) viser en to forbedret polypoid masse (svart pil
) ved høy gastric kroppen sammen mindre kurvatur side. b Koronale flere plan reformasjon bilde. (1) aksial dynamisk fett-mettet T1-vektede bilde med gadolinium forbedring viser forstørret lymfeknute (*
) ved peripancreatic område (c). (2) Ga-68 DOTATOC-scan viser sterk opptaket ved mediale aspektet av uncinate fremgangs bukspyttkjertel (d). (3) infiltrerende svulst i bukspyttkjertelen hodet med diffuse levermetastaser (hvit pil
) e Axial dynamisk fett-mettet T2-vektet bilde med gadolinium ekstrautstyr. f Axial kontrast CT scan i arteriell fase
Fig. 2 histologi og immunhistokjemi farging av gastrinomer. Øvre panel representerer høy grad av ikke-mage og nedre panel er lavgradig mage gastrinoma. Bildet viser histologi, Ki-67 flekker, og kromogranin flekker fra venstre til høyre, (100 × forstørrelse)
Fig. 3 Kaplan-Meier samlet overlevelse mellom en mage opprinnelse (heltrukket linje
) og ikke-mage opprinnelse (stiplet linje
), b lav og høy gradering gastrinoma (G1 vs. G2, G3 heltrukken linje vs. stiplet linje), og c med /uten reseksjon (heltrukket linje Twitter /stiplet linje
). P
= 0,063, 0,001, og 0,041, respektivt. WHO gradering var mest viktig for prognosen, men mage gastrinomas fikk bedre overlevelse
Diskusjon
fleste gastrinomas er godt differensiert endokrine svulster med godartet eller lavgradig malignt atferd, mens dårlig differensierte nevroendokrine svulster (nett) er sjeldne ( 1-3%) [25]. Tidlige rapporter som har vist bukspyttkjertelen NET er vanligvis større enn 1 cm og har høyere risiko for levermetastaser [14, 27]. Imidlertid gastrinomer som stammer fra magesekken har sjelden blitt undersøkt [17, 23, 24]. I denne studien ble 20 tilfeller identifisert med patologi bevis, hvor 9 var av gastrisk og 9 var av duodenal opprinnelse. Ett tilfelle med mer enn 10 års oppfølging ble identifisert til å ha lesjoner bare i leveren, og primær lever gastrinoma ble klassifisert. Sammenligning med de av lever-bukspyttkjertelen og galle opprinnelse, mage gastrinomas hadde signifikant høyere gastrin nivåer, men mindre tumorstørrelse, lavere ki-67 spredning indeks, og mer godt differensierte tumorer (G1). Den langsiktige resultatet virker bedre i mage opprinnelse gruppe som ingen tilfeller hadde spredning til lymfeknuter og bare én hadde levermetastaser.
Alle ni tilfeller av mage opprinnelse viste høyere gastrin nivå, mens tre tilfeller av ikke-mage opprinnelse hadde normal gastrin nivå (< 100 ng /ml) fra vårt studium. Selv om mage gastrinomas type I og II hadde bedre langsiktig resultat, tilbakefall var høyere opp til 80% i denne serien. Regional gjentakelse var vanlig og protonpumpehemmere ble ikke gitt, fordi de alle hadde god livskvalitet. Regional gjentakelse var mulig relatert til multicentricity eller utilstrekkelig reseksjon [28]. Pasienter ville ikke like å ha en annen etter behandling, som rapporten fra Li, et al [23]. Imidlertid kan mage gastrinomas behandles med gjentatte operasjoner i utvalgte forhold [24].
Hittil ukjente primære opprinnelse og distal metastaser er av størst bekymring. Forekomsten av subcentimeter gastrisk opprinnelse var høyere enn rapportert av andre, noe som tyder på at øvre gastrointestinale studier bør tas i betraktning når ukjent opprinnelse ble påtruffet [29]. Forsinket identifisering av tumor opprinnelse skjedde i en av våre pasienter. Hun gjennomgikk retroperitoneal lymfeknute reseksjon i utgangspunktet, og den primære duodenal opprinnelse ble funnet da rutineendoskopi ble gjort under oppfølging. Identifisere primære opprinnelse er fortsatt av stor utfordring. Utfalls analyse studier viste at pasienter med spredning til lymfeknuter fjernmetastaser hadde dårligere resultater. Selv om bruken av langtidsvirkende oktreotid har vært klinisk praksis, er den tilfredsstillende resultat ennå ikke er understøttet av sterkere bevis [10, 30]. Ett tilfelle av lever opprinnelse rapporterte år siden fikk gjentatte operasjoner for hennes leversvulster. Hun overlevde ikke med LAR behandling på grunn av nedsatt leverfunksjon. I vår serie, levermetastaser present verste utfall og fire av fem tilfeller hadde dødelighet ved oppfølging. Som rapportert i enkelte studier, aggressiv LN disseksjon /reseksjon strategi forbedret pasientens utfall, og det var også kompatibel med våre funn [31].
En spesiell sak i denne studien er et MEN-en pasient med duodenal og bukspyttkjertelen gastrinoma. Pasientens histologi og spesialfarging ble anmeldt, og duodenal lesjon og en av fire pankreas NET var positiv for gastrin flekken. Men MEN-1 pasienter som hadde bukspyttkjertel gastrinoma var ekstremt sjeldne, og metastaser bør vurderes [32]. Fordi vi ikke har videre studier for svulst genetisk heterogenitet, var dette tilfellet antatt som duodenal og bukspyttkjertel gastrinoma.
Konklusjoner
I sammendraget, pasienter med mage gastrinomas vanligvis har høy alder, høyere gastrin nivå, mer subcentimeter tumorstørrelse, og betydelig lavere svulst gradering. Endoskopisk slimhinnene reseksjon hjelper vanligvis minimere behovet for medisinering behov, men lokalt tilbakefall er vanlig. Sannsynligheten for fjernmetastaser er lav, og langsiktige resultatet er bedre enn de av tolvfingertarmen, bukspyttkjertelen og leveren opprinnelse.
Merknader
Song-Fong Huang og I-Ming Kuo bidratt likt til dette arbeidet.
Erklæringer
Takk
Vi er takknemlige til alle våre kolleger og forfattere i Department of Cancer Center og Chang Gung Universitetet for deres teknisk assistanse. Denne studien ble støttet av Chang Gung Memorial Foundation (CMRPG3C0711-2).
Konkurrerende interesser
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser. Bidrag
Forfatternes HSF og KIM bidratt til datainnsamling , manuskript forberedelse, manuskript redigering, og var den viktigste forfatteren av manuskriptet. LCW, PKT, CTC, LCJ, og HTL bidratt til innsamling av data. YMC bidratt til utformingen av studien, manuskript gjennomgang og revisjon. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Funksjonelle utfall etter rekonstruksjon teknikk følgende laparoskopisk proksimale gastrektomi for magekreft: dobbel kanalen versus jejunal interposition
• Primær mage tuberkulose presentere som mage utsalgsstedet hindringer: en kasuistikk og gjennomgang av litteraturen