Sammenligning undersøgelse af gastrinomas mellem gastrisk og ikke-gastrisk origins

Sammenligning undersøgelse af gastrinomas mellem mavesår og ikke-gastriske oprindelse
Abstract
Baggrund
gastrinomaer er en af ​​de neuroendokrine tumorer med potentiel fjernmetastaser. De fleste gastrinomas er stammer fra bugspytkirtlen og tolvfingertarmen, men de af gastrisk oprindelse have været langt mindre rapporteret. Formålet med undersøgelsen er at sammenligne gastrinomas af gastriske og ikke-gastriske oprindelse.
Metoder
Fire hundrede fireogtyve patienter med neuroendokrine tumor ved histologisk bevis i Chang Gung Memorial Hospital, Linkou filial i de seneste 10 år var inkluderet. I alt 109 (25,7%) tilfælde blev identificeret af øvre gastrointestinale oprindelse, hvoraf 20 (18,3%), blev bevist gastrinomas. De kliniske karakteristika blev indsamlet og analyseret med tilbagevirkende kraft.
Resultater
I vores undersøgelse, 21 tumorer i de 20 sager blev identificeret ved patologisk bevis, 11 (55%) havde resektion eller endoskopisk slimhinde resektion, 9 af gastrisk oprindelse, 9 af duodenale oprindelser, 2 af pancreas oprindelse, og en af ​​hepatiske oprindelse. Et tilfælde havde flere læsioner. Patienter med gastrisk gastrinomer havde ældre alder, højere niveauer af gastrin, tilsyneladende mindre tumorstørrelse (p
= 0,024, 0,030, og 0,065 henholdsvis), og som regel lavere kvalitet i differentiering (p
= 0,035). Selvom gastriske gastrinomer havde en høj tilbagevendende sats (80%), lymfeknude og lever involvering var mindre almindelige. Gastrinomas med lever involvering /metastaser havde en høj dødelighed, hvor 80% døde af leverdysfunktion.
Konklusioner
gastrinomaer oprindelse fra mave havde højere gastrin niveau og lavere tumor sortering og præsenteret på ældre alder. Den langsigtede udfald var sandsynligvis bedre end ikke-gastrisk oprindelse på grund af lavere sortering og mindre lymfeknude og lever involvering.
Nøgleord
gastrinom lymfeknudemetastase levermetastaser Prognose Baggrund
gastroenteropankreatiske neuroendokrine tumorer er differentieret fra epitel celler af mavetarmkanalen eller bugspytkirtel. Selvom mindre udbredt end andre gastrointestinale malignitet, er forekomsten af ​​neuroendokrine tumorer væsentligt forøget i de sidste tre årtier på grund af forskuddet i diagnosen [1-8]. De gastroenteropankreatiske neuroendokrine tumorer kan udskille forskellige slags neuropeptider eller hormoner, der fører til et bredt spektrum af kliniske præsentationer, der spænder fra helt asymptomatisk til patient ubehag. De neuroendokrine tumorer kan grupperes i funktionelle eller ikke-funktionelle ved klinisk præsentationer [2]. Gastrinomer, en af ​​de fælles funktionelle neuroendokrine tumorer, kan over-syntetisere gastrin og præsenteres sædvanligvis som tilbagevendende mavesår sygdom, gastroøsofageal refluks sygdom, diarré eller mavesmerter og omtales som Zollinger-Ellison-syndrom (ZES) [9-13 ].
Mere end 80% af gastrinomas findes i gastrinom trekant, en vigtig anatomisk mærke til lokalisering [14-16]. Fremskridt inden billeddiagnostiske værktøjer, såsom computertomografi og magnetisk resonans med dynamiske faser, hjælpe med at identificere placeringen af ​​gastrinomas. For nylig er endoskopisk ultralyd og somatostatinreceptor scintigrafi billede bedre følsomhed til subcentimeter gastrinomer [10]. Men forekomsten af ​​gastrisk gastrinomas blev øget i de sidste 50 år [2]. Gastrinomer i bugspytkirtlen har højere malignitet i sammenligning med dem i duodenum [17]. De terapeutiske strategier for gastrinomas omfatter kirurgisk behandling, lokal endoskopisk slimhinde resektion (EMR), målrettet terapi, kemoterapi, strålebehandling, og syre antisekretorisk medicin [18]. Kirurgi og lokal resektion, med en hensigt til helbredende behandling, har stadig mere end 30% af tilbagefald sats, hvor lymfeknuder og lever er de mest almindelige metastatiske steder for tilbagefald (i 86 og 43% af tilfældene, henholdsvis) [7, 14 , 19-21]. Spredt levertumor infiltration bærer den værste overlevelsesraten, og multiple lymfeknudemetastaser er forbundet med hurtig tumor tilbagefald [18]. Men i en rapport, kurativ resektion og regional lymfeknude dissektion billede bedre prognose [19].
I de senere år stigende forekomst af subkliniske gastriske gastrinomer det ved panendoscopic undersøgelse. Gastric net er inddelt i fire grupper [22]. Type 1 og type 2 er gastriske gastrinomer, som forårsager hypergastrinæmi og kan behandles med lokal excision, såsom endoskopisk submucosa dissektion eller endoskopisk polypektomi, men delvis eller total gastrektomi kan være nødvendige, når gentagelse opstår [23, 24]. Type 3 og 4 er sjældne og ikke er forbundet med gastrin produktion. Men forskellen af ​​kliniske billeder og resultater blandt gastriske, pancreaticoduodenal, og hepatiske gastrinomas er ikke blevet godt revideret fra litteraturen, bortset fra nogle få undersøgelser af gastrinomas i det østlige Asien [7, 23]. I denne undersøgelse, vi udført en klinisk kohorte gennemgang af gastrinoma tilfælde i en enkelt institut, især for disse to forskellige oprindelser.
Metoder
Patienter
En retrospektiv kohorteundersøgelse fra 1. januar 2002 til 31. december 2012 blev godkendt af Institutional Review Boards, Chang Gung Memorial Hospital (IRB 102-2975B). Fire hundrede fireogtyve patienter med patologisk bevist neuroendokrine tumorer fra Cancerregisteret af Cancer Center, Chang Gung Memorial Hospital, blev Linkou filial kontrolleret af histologi, og 109 (25,7%) tilfælde med tumorer af øvre gastrointestinale oprindelse blev udvalgt. Diagnosen gastrinomas var baseret på kliniske symptomer som Zollinger-Ellison-syndrom, højere serum gastrin niveau, og patologi kriterier [25, 26]. Af disse blev 20 patienter (18,3%) indskrevet, og de demografiske data, mavesår /GERD behandling, gastrin niveau, tumor størrelse, tumor sortering, og metastase blev registreret, hvor 9 prøver var af gastrisk oprindelse, 9 eksemplarer af duodenal oprindelse, 2 af pancreas oprindelser, og 1 af hepatisk oprindelse. En patient havde flere læsioner. De fleste var sporadiske gastrinomer, men to sager fra samme familie var MEN typen 1. behandlingsmetoder herunder resektion, endoskopisk slimhinde resektion, og adjuverende /bjærgning behandling blev analyseret.
Alle patienter havde billeddiagnostiske undersøgelser, ved diagnose og opfølgning under anvendelse endoskopisk ultralyd (EUS), computertomografi (CT), eller magnetisk resonans (MRI). Patienterne blev inddelt i to grupper efter deres primære sted for oprindelse (gastrisk eller ikke-gastrisk), og kontinuerlige og kategoriske data blev analyseret ved Students t-test og chi-square metoder. Den samlede overlevelse blev analyseret ved log-rank test, og signifikant forskel blev defineret som P
værdi < 0,05. (IBM SPSS Statistics 20.0.)
Immunhistokemi
Formalin-fikseret og paraffinindstøbte resektion prøver blev snittet til 4 um i tykkelse og afparaffineres, rehydreret, og behandlet for antigen hentning. Objektglassene blev inkuberet yderligere med passende fortyndinger af de følgende antistoffer ved stuetemperatur i 1 time. Efter inkubation blev objektglassene vasket tre gange i phosphatbufret saltvand (PBS), inkuberet med en hest rødlig peroxidasekonjugeret antistof polymer (Zymed) ved stuetemperatur i 10 min, og blev derefter fremkaldt ved behandling med 3,3'-diaminobenzidin (Roche) ved stuetemperatur i 10 min. Det anvendte monoklonale antistof til immunhistokemisk (IHC) var imod Ki-67 (1: 1000, Dako) og chromogranin A (1: 500, Dako). For gastrin-farvning anvendtes polyklonalt antistof mod gastrin (fra Leica Biosystems) uden antigen hentning. Ki-67-farvning og mitotiske tællinger pr 10 højstyrkefelt blev anvendt til tumor grading [25]. Kort fortalt blev mere end 20 mitoseindeks klassificeret som G3. Uafhængige erfarne patologer blindet af patientkarakteristika og resultater studerede resultaterne af immunhistokemisk farvning for diagnose og klassifikation [25].
Resultater
Detaljerne i 20 tilfælde er vist i tabel 1. Den gennemsnitlige alder var 47,2 år med lige køn fordeling. Den gennemsnitlige tumorstørrelse var 7,3 mm, og den gennemsnitlige gastrin niveau ved diagnose var 352,0 pg /ml. Syv tilfælde (36,8%) udviklede recidiv og de fleste havde metastaser til leveren og lymfeknude. Fire sager blev tabt for opfølgning på grund af levermetastaser og dysfunktion. Den gennemsnitlige opfølgningsperiode var 73,2 måneder. De demografiske data er vist i tabel 2.Table 1 Personlige karakteristiske data for tyve sager med gastrinoma
Sag nr.
Alder
Køn
Klinisk præsentation

primærtumor
WHO klassificering
Gastrin (pg /ml)
Procedure
Tumor størrelse (mm)
Outcome
F /u periode (måneder)
LN meta
Lever meta
Andre meta
Medicinsk behandling

01
51
Mand
GERD, Erytematøst gastritis
mave
G1
641
PES biopsi
6,0
Alive med regional tumor
65,6
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
02
52
Mand
epigastralgi, Erytematøst gastritis, diarré
mave
G1
924
PES biopsi
2,0
Alive med regional tumor
111.5
Nil
Nil
Nil
Nil
03
50
Male
Epigastralgia
Stomach
G1
568
EMR
4.0
Free
127.8
Nil
Nil
Nil
Nil
04
75
Female
Epigastralgia, Erytematøst gastritis
mave
G1
993
PES biopsi
N /A
Alive med regional tumor
27,6
N /D
N /D
N /D
Nil
05
74
Female
GERD, gastriske erosioner
mave
G1
2878
PES biopsi
6,0
Alive med regional tumor
32,6
N /D
N /D
N /D
Nil
06
48
Female
ZE syndrom, diarré
mave
G1
671
Total gastrektomi
N /A
Lever tilbagevendende
77,2
Nil
7 mm, S5 /8
Nil
Nil
07
58
Female
UGI blødning
mave
G1
1690
EMR
4,8
tilbagevendende, stedet ukendt
80,4
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
08
56
Female
GERD, Erytematøst gastritis
mave
G1
1770
EMR
8,0
Regional tilbagevendende
94,8
Nil
Nil
Nil
H2 blokker
09
43
Female
Duodenalsår , GERD klasse A
mave
G1
1817
EMR
5,2
Regional tilbagevendende
112,3
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
10
12
Mand
Diarré, Esophageal sår, mavesår
tolvfingertarm
G3
8219
Lever biopsi PES biopsi
N /A
Udløbet-leversvigt
9.44
Yesa
Ja
Bone Lung
octreotid LAR PPI Evolimus CTC
11
35
Mand
Gentag mavesår, epigastralgi
tolvfingertarm
G1
1179
antrektomi + Duodenectomy med lymfeknude resektion
15,0
Alive med lymfeknude metastaser
26,2
Ja, Gruppe 12
Nil
Nil
octreotid LAR PPI
12
64
Mand
Kronisk gastritis
Duodenum
G1
75
EMR
5.0
Free
42.9
N/D
N/D
N/D
Nil
13
32
Male
GERD lønklasse A overfladisk gastritis, Ulcus erosioner
tolvfingertarm
G1
58
PES biopsye
5,0
Alive med sygdom (MEN-1)
48,2
Nil
Nil
Nil
Nil
14
34
Mand
epigastralgi
tolvfingertarm og bugspytkirtel
G1
35
Subtotal gastrektomi + distal pancreatectomyf
6.0
Alive med sygdom (MEN-1)
53
Yesb
Nil
Nil
octreotid LAR Evolimus PPI
15
39
Mand
mavesår
tolvfingertarm
NA
105
PES biopsi
8,0
Alive med regional tumor
127.3
N/D
Nil
N/D
PPI
16
25
Male
Diarrhea
Pancreas
G2
359
Liver biopsi
N /A
Udløbet
64
Ja
Ja
Nil
octreotid LAR PPI Sunitinib
17
55
Female
UGI blødning, mavesår
tolvfingertarm
G2
nil
Lever biopsi
N /A
Udløbet
27,1
Ja
Ja
Ja
PPI
18
72
Female
Diarré, Abdominal pain
Duodenum
NA
1341
EMR
15.0
Free
80.3
Nil
Nil
Nil
PPI
19
36
Female
GERD
Duodenum og lymfeknude
G1
217
LN excision EMR
60,0
gratis 102,1
Ja
Nil
Nil
Nil
20
33
Female
mavesår, UGI blødning
lever
G3
1570
hepatektomi
150,0
Udløbet-leversvigt
205,8
Nil
Lever oprindelse
Bone PC
octreotid LAR HAICd PPI
N /A
ikke tilgængelig,
ND ikke gjort, PES
panendoscopy, EMR
endoskopisk slimhinde resektion, LAR
langtidsvirkende gentagelig, PPI
protonpumpehæmmer, CT
kemoterapi, HAIC
hepatisk arteriel infusion kemoterapi, GERD
gastroøsofageal reflukssygdom, PC
Peritoneal carcinomatose
aMediastinal og Porta hepatis lymfeknuder
bMediastinal lymfeknuder
cChemotherapy med VP-16 /etoposid + cisplatin /CDDP
dHAIC med 5-FU + Cisplatin
eSpecimen positive af gastrin og somatostatin
fPositive af gastrin , glucagon og insulin
tabel 2 gastrisk oprindelse sammenlignet med ikke-gastrin oprindelse
Alle
gastric
ikke-gastrisk
P
værdi
n
= 20
n
= 9 (45%)
n
= 11 (55%)

Alder (år)
47,2 ± 16,8
56,3 ± 11,2
39,7 ± 17,4
0,024
Køn (M /F)
10/10
3/6
7/4
0.370
Størrelse (mm)
7,3 ± 4,3
5,1 ± 1,9
9,1 ± 5,0
0,065
Grading af WHO G1 /G2 /G3A
14/2/2 (78% /11% /11%)
9/0/0
5/2/2
0,035
Gastrin niveau (pg /ml)
352,0 ± 313,7
512,3 ± 323,3
207,7 ± 234,7
0,030
Behandling (biopsi /resektion)
9/11 (45% /55%)
4/5 (44% /56%)
5/6 (45% /55%)
1,000
Metastasisb
7 (36,8%)
1 (12,5%)
5 (45,5%)
0.080
Recurrencec
7 (63,6%)
4 (80%)
3 (50%)
0,348
Død, sygdom specifik
4 (20%)
0 (0%)
4 (36,4%)
0,068
aTwo tilfælde af biopsi ikke var egnet til histologi sortering
knogle tilfælde ikke har nogen nok opfølgning
C9 tilfælde havde biopsi og ingen behandling
CT-billeddannelse blev vist i fig. 1, med vægt på præsentationen af ​​lymfeknude metastaser. Sammenlignet med de ikke-gastrisk oprindelse, patienter med gastrisk gastrinomer havde betydeligt ældre alder (56,3 ± 11,2 vs. 39,7 ± 17,4, s
= 0,024) og højere gastrin niveau (512,3 ± 323,3 vs. 207,7 ± 234,7 mg /ml , s
= 0,030), dog mindre tumorstørrelse (7,3 mm versus 5,1 mm, P
= 0,065). Fire gastrinomas med høj eller moderat tumor-grade (G2, 3) alle havde ikke-gastrisk oprindelse (p
= 0,035). Den histologi, Ki-67-farvning, og chromogranin A farvning er vist i fig. 2. Samlet overlevelse var viste i fig. 3. Patienter med lav kvalitet gastrinoma og med resektion behandling havde bedre overlevelse resultat. Desuden af ​​de patienter med tumor af gastrisk oprindelse, selv om de fleste fået lokal behandling, synes at have mindre fjernmetastaser og bedre overlevelse på lang sigt; ingen statistisk signifikant forskel blev fundet på grund af små sagsnumre. Fig. 1 Axial kontrastforbedret CT-scanning af øvre del af maven (arteriel fase) viser en to forbedret polypoid masse (sort pil
) ved høj gastrisk krop langs mindre krumning side. b koronal multiplan reformation billede. (1) Axial dynamisk fedt-mættede T1-vægtet billede med gadolinium ekstraudstyr viser forstørret lymfeknude (*
) ved peripancreatic område (c). (2) Ga-68 DOTATOC-scanning viser stærk optagelse ved mediale side af uncinate proces med bugspytkirtlen (d). (3) infiltrativ tumor ved pancreas hoved med diffuse levermetastaser (hvid pil
) e Axial dynamisk fedt-mættede T2-vægtet billede med gadolinium ekstraudstyr. f Axial kontrast CT-scanning i arteriel fase
fig. 2 Histologi og immunhistokemi farvning af gastrinomas. Øverste panel repræsenterer høj kvalitet ikke-gastrisk og nederste panel er lav kvalitet gastrisk gastrinoma. Billedet viser histologi, Ki-67 farvning, og chromogranin farvning fra venstre til højre, (100 × forstørrelse)
Fig. 3 Kaplan-Meier samlede overlevelsesrate mellem en gastrisk oprindelse (fast linie
) og ikke-gastrisk oprindelse (stiplet linje
), b lav og høj grading gastrinoma (G1 vs. G2, G3 optrukket linje vs. stiplet linje), og c med /uden resektion (optrukket linje
/punkteret linie
). P
= 0,063, 0,001, og 0,041, henholdsvis. WHO sortering var vigtigst for prognose, men gastrisk gastrinomas fik bedre overlevelsesrate
Diskussion
fleste gastrinomas er godt differentierede endokrine tumorer med godartede eller lav kvalitet maligne adfærd, hvorimod dårligt differentierede neuroendokrine tumorer (net) er sjældne ( 1-3%) [25]. Tidlige rapporter, som har vist pancreas NET er som regel større end 1 cm og har højere risiko for levermetastaser [14, 27]. Men gastrinomer stammer fra maven har sjældent blevet undersøgt [17, 23, 24]. I denne undersøgelse blev 20 tilfælde identificeret med patologi bevis, hvor 9 var af gastrisk og 9 var af duodenale oprindelse. Et tilfælde med mere end 10 års opfølgning blev identificeret til at have læsioner kun i leveren, og den primære liver gastrinoma blev klassificeret. Sammenligning med de hepatiske-pancreas-galde oprindelse, gastrisk gastrinomas havde signifikant højere gastrinniveauer men mindre tumorstørrelse, lavere ki-67 spredning indeks, og mere godt differentierede tumorer (G1). Den langsigtede resultat synes bedre i gastrisk oprindelse gruppe, ingen tilfælde havde lymfeknude engagement og kun én havde levermetastaser.
Alle ni tilfælde af gastrisk oprindelse viste højere gastrin niveau, mens tre tilfælde af ikke-gastrisk oprindelse havde normal gastrin niveau (< 100 ng /ml) fra vores undersøgelse. Selvom gastrisk gastrinomaer type I og II havde bedre langsigtet resultat, gentagelse var højere op til 80% i denne serie. Regional gentagelse var almindeligt og protonpumpehæmmere ikke givet, fordi de alle havde god livskvalitet. Regional gentagelse var muligvis relateret til multicentricity eller utilstrækkelig resektion [28]. Patienter vil ikke gerne have en anden efter behandling, som rapporten fra Li, et al [23]. Imidlertid kunne gastrisk gastrinomas behandles med gentagne resektion i udvalgte forhold [24].
Hidtil ukendte primære oprindelse og distale metastaser er af den største bekymring. Forekomsten af ​​subcentimeter gastrisk oprindelse var højere end rapporteret af andre, hvilket tyder på, at der skal overvejes øvre gastrointestinale undersøgelser, når ukendte oprindelser opstod [29]. Forsinket identifikation af tumor oprindelse forekom hos en af ​​vores patienter. Hun gennemgik retroperitoneal lymfeknude resektion i første omgang, og den primære duodenal oprindelse blev fundet, når rutinemæssig endoskopi blev udført under opfølgning. Identifikation af primære oprindelse stadig af stor udfordring. Resultatet analyse undersøgelser viste, at patienter med lymfeknude involvering fjernmetastaser havde dårligere resultater. Selvom brugen af ​​langtidsvirkende octreotid har været den kliniske praksis er tilfredsstillende resultat stadig ikke understøttes af stærkere beviser [10, 30]. Et tilfælde af lever- oprindelse rapporterede år siden modtog gentagen resektion for hendes levertumorer. Hun overlevede ikke med LAR behandlinger på grund af nedsat leverfunktion. I vores serie, levermetastaser præsenterede den værste udfald og fire ud af fem tilfælde havde dødelighed ved opfølgning. Som rapporteret i nogle undersøgelser, aggressiv LN dissektion /resektion strategi forbedret patientens udfald, og det var også kompatibel med vores resultater [31].
Et særligt tilfælde i denne undersøgelse er et MEN-1 patient med duodenal og bugspytkirtlen gastrinoma. Patientens histologi og særlige farvning blev gennemgået, og duodenal læsion og en af ​​fire pancreas NET var positive for gastrin pletten. Men MEN-1 patienter, som havde bugspytkirtlen gastrinoma var yderst sjældne, og bør overvejes metastaser [32]. Fordi vi har ikke yderligere undersøgelse for tumor genetisk heterogenitet, blev sagen antaget som duodenal og pancreas gastrinoma.
Konklusioner
Sammenfattende patienter med gastrisk gastrinomer har normalt højere alder, højere gastrin niveau, mere subcentimeter tumorstørrelse, og væsentligt lavere tumor grading. Endoskopisk slimhinde resektion hjælper normalt minimere behovet for medicinering behov, men lokalt recidiv kan være fælles. Sandsynligheden for fjernmetastaser er lav, og langsigtet resultat er bedre end duodenum, bugspytkirtel og lever oprindelse.
Noter
Song-Fong Huang og jeg-Ming Kuo bidrog ligeligt til dette arbejde.
erklæringer
Taksigelser
Vi er taknemmelige for alle vores kolleger og forfattere i Department of Cancer center og Chang Gung University for deres tekniske bistand. Denne undersøgelse blev støttet af Chang Gung Memorial Foundation (CMRPG3C0711-2).
Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere bidrag
HSF og KIM bidraget til dataindsamling , manuskript forberedelse, manuskript redigering, og var den primære forfatter af manuskriptet. LCW, PKT, CTC, LCJ, og HTL bidraget til erhvervelsen af ​​data. YMC bidrog til udformningen af ​​undersøgelsen, manuskript anmeldelse, og revision. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Funktionelle resultater ved genopbygning teknik efter laparoskopisk proksimal gastrektomi for mavekræft: dobbelt-tarmkanalen versus jejunal indskydning
• Primær gastrisk tuberkulose præsentere som gastrisk stikkontakt obstruktion: en case-rapport og gennemgang af litteraturen