Vergelijkende studie van gastrinomas tussen de maag en niet-maag origins

vergelijkende studie van gastrinomas tussen de maag en niet-maag afkomst
Abstracte achtergrond
Gastrinomen zijn een van de neuro-endocriene tumoren met potentiële verre metastase. Gastrinomas meeste zijn afkomstig uit pancreas en de twaalfvingerige darm, maar die van maag herkomst minder gemeld. Het doel van de studie is om gastrinomas van maag en niet-maag afkomst te vergelijken.
Methods
Vierhonderd vierentwintig patiënten met neuro-endocriene tumor door histologisch bewijs in Chang Gung Memorial Hospital, Linkou tak in de afgelopen 10 jaar waren inbegrepen. Een totaal van 109 (25,7%) gevallen werden geïdentificeerd van de bovenste gastro-intestinale oorsprong, waarvan er 20 (18,3%) werden bewezen gastrinomas. De klinische kenmerken werden verzameld en retrospectief geanalyseerd. Resultaten

In onze studie, 21 tumoren van de 20 gevallen werden geïdentificeerd door pathologische bewijs, 11 (55%) hadden resectie of endoscopische mucosa resectie, 9 van gastrische oorsprong, 9 van duodenale afkomst, 2 van de alvleesklier ontstaan, en 1 van de lever oorsprong. Één geval had meerdere letsels. Patiënten met een gastric gastrinomas had hogere leeftijd, hogere niveaus van gastrine, schijnbaar kleinere tumorgrootte (p
= 0,024, 0,030 en 0,065, respectievelijk), en meestal lagere rang in differentiatie (p
= 0,035). Hoewel maag gastrinomas had een hoge recidief percentage (80%), de lymfeklieren en betrokkenheid lever minder gebruikelijk. Gastrinomen met de betrokkenheid van de lever /metastase hadden een hoog sterftecijfer, waar 80% overleed aan lever disfunctioneren.
Conclusies
Gastrinomen afkomstig uit de maag hadden hogere gastrine niveau en lagere tumor sorteren en gepresenteerd op oudere leeftijd. De lange-termijn resultaat was waarschijnlijk beter dan niet-maag oorsprong als gevolg van lagere inschaling en minder lymfeklieren en lever betrokkenheid.
Sleutelwoorden
Gastrinoma lymfekliermetastasen lever metastase Prognose Achtergrond
gastroenteropancreatische neuro-endocriene tumoren worden onderscheiden van epitheliale cellen van het maagdarmkanaal of alvleesklier. Hoewel minder vaak voor dan andere gastro-intestinale maligniteit, is de incidentie van neuro-endocriene tumoren aanzienlijk toegenomen in de afgelopen drie decennia als gevolg van de vooruitgang in de diagnose [1-8]. De neuro-endocriene gastroenteropancreatische tumoren kunnen verschillende neuropeptiden en hormonen afscheiden, waardoor een breed spectrum van klinische presentaties, variërend van geheel asymptomatisch ongemak voor de patiënt. De neuro-endocriene tumoren kunnen worden gegroepeerd in functionele of niet-functionele klinische presentaties [2]. Gastrinomen, een conventionele functionele neuroendocriene tumoren, kan over-gastrine synthetiseren en worden gewoonlijk gepresenteerd als terugkerende maagzweren, gastro-oesofageale refluxziekte, diarree of buikpijn en worden aangeduid als Zollinger-Ellison syndroom (ZES) [9-13 ].
Meer dan 80% van gastrinomas zijn te vinden in de gastrinoom driehoek, een belangrijke anatomische keurmerk voor lokalisatie [14-16]. Vooruitgang in de imaging-tools, zoals computertomografie en magnetische resonantie beeldvorming met dynamische fasen, helpen bij het identificeren van de locatie van gastrinomas. Onlangs hebben endoscopische echografie en somatostatine receptor scintigrafie betere gevoeligheid voor subcentimeter gastrinomas [10] verstrekt. Maar de incidentie van gastrische gastrinomas verhoogd in de afgelopen 50 jaar [2]. Gastrinomen in de pancreas hogere maligniteit percentage in vergelijking met die in de twaalfvingerige darm [17]. De therapeutische strategieën voor gastrinomas omvatten chirurgie, plaatselijke endoscopische mucosale resectie (EMR), gerichte therapie, chemotherapie, radiotherapie en maagzuursecretie medicatie [18]. Chirurgie en lokale resectie, met een intentie voor curatieve behandeling, heeft nog steeds meer dan 30% van de recidieven, waar de lymfeklieren en lever zijn de meest voorkomende metastatische plaatsen voor recidief (in 86 en 43% van de gevallen, respectievelijk) [7, 14 , 19-21]. Diffuus levertumor infiltratie draagt ​​de slechtste overleving en meerdere metastasen zijn geassocieerd met snelle tumorrecidief [18]. In één verslag curatieve resectie en regionale lymfklierdissectie ontvangen betere prognose [19].
Laatste jaren toenemende incidentie van subklinische maag gastrinomas is gebleken panendoscopic onderzoek. Maag-NET's zijn onderverdeeld in vier groepen [22]. Type 1 en Type 2 zijn maag gastrinomen, die hypergastrinemia veroorzaken en kan worden behandeld met lokale excisie, zoals endoscopische submucosale dissectie of endoscopische polypectomy, maar gedeeltelijke of totale gastrectomie noodzakelijk zijn bij herhaling optreedt [23, 24]. Type 3 en 4 zijn zeldzaam en zijn niet aan gastrine productie. Het verschil van ziektebeelden en resultaten tussen maag, pancreaticoduodenalis en hepatische gastrinomas niet goed beoordeeld uit de literatuur, met uitzondering van enkele onderzoeken van gastrinomas in Oost Azië [7, 23]. In deze studie hebben we een klinisch cohort onderzoek van gastrinoma gevallen in één instituut, in het bijzonder voor deze twee verschillende oorsprong.
Methods
Patiënten
Een retrospectieve cohortstudie van 1 januari 2002 tot 31 december 2012 werd goedgekeurd door de Institutional review Boards, Chang Gung Memorial Hospital (IRB 102-2975B). Vierhonderd vierentwintig patiënten met pathologisch bewezen neuro-endocriene tumoren van de griffie van het Cancer Cancer Center, Chang Gung Memorial Hospital, werden Linkou tak gecontroleerd van histologie, en 109 (25,7%) gevallen tumoren van de bovenste gastro-intestinale oorsprong werden geselecteerd. De diagnose gastrinomas was gebaseerd op klinische symptomen Zollinger-Ellison syndroom, hoger serumgastrinespiegel niveau en pathologie criteria [25, 26]. Hiervan werden 20 patiënten (18,3%) ingeschreven, en de demografische gegevens, maagzweer /GERD behandeling, gastrine niveau, tumorgrootte, tumor sorteren, en metastase werden opgenomen, waarin 9 monsters waren van maag- afkomst, 9 exemplaren van de twaalfvingerige darm oorsprong, 2 van de alvleesklier ontstaan, en 1 van de lever oorsprong. Eén patiënt had meerdere laesies. De meesten waren sporadisch gastrinomas, maar twee gevallen van dezelfde familie waren MEN type 1. De behandeling methoden, met inbegrip resectie, endoscopische mucosale resectie en adjuvante /salvage behandeling werden geanalyseerd.
Alle patiënten hadden imaging studies, bij de diagnose en follow-up , endoscopische echografie (EUS), computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI). Patiënten werden op basis van hun primaire plaats van herkomst verdeeld in twee groepen (maag of niet-maag) en continue en categorische gegevens werden geanalyseerd met Student's T-test en chi-kwadraat methode. De totale overleving werd geanalyseerd door log-rank test, en significant verschil werd gedefinieerd als P
waarde < 0,05. (IBM SPSS Statistics 20.0.)
Immunohistochemie
formaline gefixeerde en in paraffine ingebedde resectie monsters werden in dikte coupes tot 4 pm en ontdaan van paraffine, opnieuw gehydrateerd, en verwerkt voor antigen herstel. De objectglaasjes werden verder geïncubeerd met geschikte verdunningen van de volgende antilichamen bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Na incubatie werden de objectglaasjes drie keer gewassen in fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS), geïncubeerd met een paard roodachtige peroxidase geconjugeerd antilichaam polymeer (Zymed) bij kamertemperatuur gedurende 10 min en werd vervolgens ontwikkeld door behandeling met 3,3'-diaminobenzidine (Roche) bij kamertemperatuur gedurende 10 min. De gebruikte monoklonale antilichaam voor immunohistochemie (IHC) was tegen Ki-67 (1: 1000, Dako) en chromogranine A (1: 500, Dako). Voor gastrine kleuring gebruikten we polyklonaal antilichaam tegen gastrine (LEICA Biosystems) zonder antigen herstel. Ki-67 kleuring en mitotische tellingen per 10 high power veld werden gebruikt voor tumor grading [25]. Kortom, meer dan 20 in mitotische index geclassificeerd als G3. Onafhankelijke ervaren patholoog geblindeerd van patiëntkarakteristieken en resultaten bestudeerden de resultaten van immunohistochemische kleuring voor diagnose en classificatie [25].
Resultaten
De data van 20 gevallen zijn getoond in tabel 1. De gemiddelde leeftijd was 47,2 jaar bij gelijke geslacht distributie. De gemiddelde grootte van de tumor was 7,3 mm en de gemiddelde gastrine niveau diagnose was 352,0 pg /ml. Zeven gevallen (36,8%) ontwikkeld recidief en de meesten hadden uitzaaiingen naar de lever en lymfeklieren. Vier zaken werden verloren voor de follow-up als gevolg van de lever metastase en dysfunctie. De gemiddelde follow-up periode was 73,2 maanden. De demografische gegevens zijn weergegeven in tabel 2.Table 1 Persoonlijke karakteristieke gegevens van twintig gevallen gastrinoom
zaak no.
Leeftijd
Geslacht
Klinische presentatie

Primaire website
WHO indeling
Gastrine (pg /ml)
Procedure
Tumor grootte (mm)
Outcome
F /u periode (maanden)
LN meta
lever meta
Andere meta
Medische behandeling

01
51
Man
GERD, Erythemateuze gastritis
Maag
G1
641
PES biopsie
6.0
Alive met de regionale tumor
65,6
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
02
52
Man
Epigastralgia, Erythemateuze gastritis, diarree
Maag
G1
924
PES biopsie
2,0
Alive met de regionale tumor
111.5
Nil
Nil
Nil
Nil
03
50
Male
Epigastralgia
Stomach
G1
568
EMR
4.0
Free
127.8
Nil
Nil
Nil
Nil
04
75
Female
Epigastralgia, Erythemateuze gastritis
Maag
G1
993
PES biopsie
N /A
Alive met regionale tumor
27,6
N /D
N /D
N /D
Nil
05
74
Female
GERD, Maag erosie
Maag
G1
2878
PES biopsie
6.0
Alive met de regionale tumor
32,6
N /D
N /D
N /D
Nil
06
48
Female
ZE syndroom, diarree
Maag
G1
671
Totaal gastrectomy
N /A
lever terugkerende
77,2
Nil
7 mm, S5 /8
Nil
Nil
07
58
Female
UGI bloeden
Maag
G1
1690
EMR
4.8
Recidiverende, plaats onbekend
80,4
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
08
56
Female
GERD, Erythemateuze gastritis
Maag
G1
1770
EMR
8,0
Regionale terugkerende
94,8
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
09
43
Female
Darmzweren , GERD klasse A
Maag
G1
1817
EMR
5.2
Regionale terugkerende
112,3
Nil
Nil
Nil
H2-blokker
10 | 12
Man
Diarree, slokdarmkanker zweren, maagzweer
Duodenum
G3
8219
leverbiopsie PES biopsie
N /A
verlopen-leverfalen
9.44
Yesa
Ja
Been Lung
Octreotide LAR PPI Evolimus CTC
11
35
Man
Herhaal maagzweer, Epigastralgia
Duodenum
G1
1179
Antrectomy + Duodenectomy met lymfeklier resectie
15,0
Alive met lymfekliermetastasen
26,2
Ja, Group 12
Nil
Nil
Octreotide LAR PPI
12
64
Male
Chronic gastritis
Duodenum
G1
75
EMR
5.0
Free
42.9
N/D
N/D
N/D
Nil
13
32
Male
GERD rang A Oppervlakkige gastritis, duodenale erosies
Duodenum
G1
58
PES biopsye
5.0
Alive met de ziekte (MEN-1)
48,2
Nil
Nil
Nil
Nil
14
34
Man
Epigastralgia
twaalfvingerige darm en alvleesklier
G1
35
Subtotaal gastrectomie + distale pancreatectomyf
6.0
Alive met de ziekte (MEN-1)
53
Jab
Nil
Nil
Octreotide LAR Evolimus PPI
15
39
Male
maagzweren
Duodenum
NA
105
PES biopsie
8,0
Alive met de regionale tumor
127.3
N/D
Nil
N/D
PPI
16
25
Male
Diarrhea
Pancreas
G2
359
Liver biopsie
N /A
Verlopen
64
Ja
Ja
Nil
Octreotide LAR PPI Sunitinib
17
55
Female
UGI bloeden, maagzweer
Duodenum
G2
nihil
leverbiopsie
N /A
Verlopen
27,1
Ja
Ja
Ja
PPI
18
72
Female
diarree, pain
Duodenum
NA
1341
EMR
15.0
Free
80.3
Nil
Nil
Nil
PPI
19
36
Female
GERD
Duodenum en lymfeklieren
G1
217
LN uitsnijding EMR
60,0

102,1
Ja
Nil
Nil
Nil
20
33
Female
maagzweer, UGI bloeding
lever
G3
1570
hepatectomy
150,0
Verlopen-leverfalen
205,8
Nil
lever oorsprong
Bone PC
Octreotide LAR HAICd PPI
N /A
niet beschikbaar,
ND niet gedaan, PES
Panendoscopie, EMR
endoscopische mucosale resectie, LAR
langwerkende herhaalbare, PPI
protonpompremmer, CT
chemotherapie, HAIC
hepatische arteriële infusie chemotherapie, GERD
gastro-oesofageale refluxziekte, PC
peritoneale carcinomatosa
aMediastinal en Porta hepatis lymfeklieren
bMediastinal lymfeklieren
cChemotherapy met VP-16 /Etoposide + Cisplatine /CDDP
dHAIC met 5-FU + cisplatine
eSpecimen positieve van gastrine en somatostatine
fPositive van gastrine , glucagon en insuline
Tabel 2 Gastric oorsprong in vergelijking met niet-gastrine oorsprong
Alle
Gastric
non-gastric
P
waarde
n
= 20
n
= 9 (45%)
n
= 11 (55%)

Leeftijd (jaar)
47,2 ± 16,8
56,3 ± 11,2
39,7 ± 17,4
0,024
Geslacht (M /V)
10/10
3/6
7/4
0.370
Maat (mm)
7,3 ± 4,3
5,1 ± 1,9
9,1 ± 5,0
0,065
Grading door de WHO G1 /G2 /G3a
14/2/2 (78% /11% /11%)
9/0/0
5/2/2
0.035
Gastrine niveau (pg /ml)
352,0 ± 313,7
512,3 ± 323,3
207,7 ± 234,7
0,030
Treatment (biopsie /resectie)
9/11 (45% /55%)
4/5 (44% /56%)
5/6 (45% /55%)
1.000
Metastasisb
7 (36,8%)
1 (12,5%)
5 (45,5%)
0.080
Recurrencec
7 (63,6%) verhuur 4 (80%)
3 (50%)
0,348
dood, ziekte-specifieke verhuur 4 (20%)
0 (0%) verhuur 4 (36,4%)
0,068
ATwo gevallen van biopsie niet geschikt waren voor histologie grading
bot geval geen genoeg follow-up
c9 gevallen moest biopsie en geen behandeling
CT beeldvorming werd aangetoond in Fig. 1, met de nadruk op de presentatie van lymfeklier metastase. Vergeleken met die van niet-gastrische oorsprong patiënten met maag gastrinomen significant oude dag (56,3 ± 11,2 versus 39,7 ± 17,4, p = 0,024
) en gastrine hoger niveau (512,3 ± 323,3 vs. 207,7 ± 234,7 mg /ml , p
= 0,030), maar kleiner tumorgrootte (7,3 mm versus 5,1 mm, P
= 0,065). Vier gastrinomas van hoge of matige tumor-grade (G2, 3) hadden allemaal non-gastric afkomst (p
= 0,035). De histologie, Ki-67 kleuring en chromogranine A kleuring wordt getoond in Fig. 2. Algemene overleving werd geshowd in Fig. 3. Patiënten met een lage rang gastrinoom en met resectie behandeling had betere overleving uitkomst. Trouwens, van die patiënten met een tumor van de maag oorsprong, hoewel de meeste kreeg lokale behandeling, lijkt minder metastasen op afstand en een betere overleving op lange termijn hebben; geen statistisch significant verschil werd gevonden als gevolg van kleine zaak nummers. Fig. 1 Axial contrast versterkte CT-scan van de bovenbuik (arteriële fase) toont een twee verbeterde polypoid massa (zwarte pijl
) bij hoge maag lichaam samen mindere kromming kant. b image coronale multiplanar reformatie. (1) Axial-T1-gewogen beeld dynamische vet verzadigd met gadolinium enhancement toont vergrote lymfeklieren (*
) aan peripancreatic gebied (c). (2) Ga-68 DOTATOC-scan toont sterke groei bij mediale aspect van uncinate proces van de alvleesklier (d). (3) Infiltratieve tumor aan de alvleesklier hoofd met diffuse levermetastasen (witte pijl
) e Axial T2-gewogen beeld dynamische vet verzadigd met gadolinium enhancement. f Axial contrast CT-scan van de arteriële fase
Fig. 2 histologie en immunohistochemie kleuring van gastrinomas. Bovenste paneel vertegenwoordigt hoogwaardige non-maag- en onderste paneel is low-grade maag gastrinoom. Het beeld toont histologie, Ki-67 kleuring en chromogranine kleuring van links naar rechts, (100 x vergroting)
Fig. 3 Het Kaplan-Meier algehele overleving tussen een gastric (vaste lijn
) en niet-maag oorsprong (stippellijn
), b lage en hoge grading gastrinoom (G1 vs. G2, G3 doorgetrokken lijn versus gestippelde lijn) en c met /zonder resectie (vaste lijn Twitter /gestippelde lijn
). P
= 0,063, 0,001 en 0,041, respectievelijk. WHO indeling was het meest belangrijk voor de prognose, maar de maag gastrinomas kregen betere overleving
Discussie
meeste gastrinomas zijn goed gedifferentieerde endocriene tumoren met een goedaardige of low-grade maligne gedrag, terwijl slecht gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren (NET) zijn zeldzaam ( 1-3%) [25]. Vroege rapporten die de alvleesklier NET's hebben aangetoond zijn meestal groter dan 1 cm en hebben hogere risico's voor de leveruitzaaiingen [14, 27]. Echter, gastrinomas afkomstig van maag zelden onderzocht [17, 23, 24]. In deze studie werden 20 gevallen geïdentificeerd met pathologie bewijs, waarbij 9 waren maag- en 9 waren duodenale oorsprong. Een geval met meer dan 10 jaar follow-up werd geïdentificeerd laesies alleen in de lever en primaire leverkanker gastrinoma werd geclassificeerd. Te vergelijken met die van de lever-alvleesklier en gal afkomst, maag gastrinomas hadden significant hogere gastrinewaarden maar kleiner grootte van de tumor, lager ki-67 proliferatie-index, en nog veel meer goed gedifferentieerde tumoren (G1). De lange-termijn resultaat lijkt beter in de maag oorsprong groep die geen gevallen hadden betrokkenheid van de lymfeklieren en slechts één had levermetastasen.
Alle negen gevallen van maag- oorsprong vertoonden hogere gastrine niveau, terwijl drie gevallen van niet-maag oorsprong hadden een normale gastrine level (< 100 ng /ml) uit onze studie. Hoewel de maag gastrinomas type I en II beter resultaat op lange termijn had, de herhaling was hoger tot 80% in deze serie. Regionaal recidief was het gebruikelijk en protonpompremmers werden niet toegediend omdat ze allemaal hadden een goede kwaliteit van leven. Regionaal recidief was mogelijk gerelateerd aan multicentriciteit of onvoldoende resectie [28]. Patiënten zou niet graag naar een andere na de behandeling hebben, aangezien het verslag van Li, et al [23]. Echter kan maag gastrinomas worden behandeld met herhaalde resectie geselecteerde voorwaarden [24].
Tot nu toe onbekende primaire oorsprong en distale metastase van het grootste belang. De incidentie van subcentimeter gastrische oorsprong hoger dan gemeld door anderen, wat suggereert dat het bovenste maagdarmkanaal studies moeten worden overwogen bij onbekende oorsprong [29] werden aangetroffen. Vertraagde identificatie van tumor oorsprong deed zich voor in een van onze patiënten. Ze onderging retroperitoneale lymfeklieren resectie aanvankelijk de primaire duodenale oorsprong bleek dat dagelijks endoscopie werd gedaan tijdens de follow-up. Het identificeren van de primaire oorzaak is nog steeds van grote uitdaging. De uitkomst analyse studies toonden aan dat patiënten met lymfeklieren uitzaaiingen op afstand hadden slechtere resultaten. Hoewel het gebruik van langwerkende octreotide de klinische praktijk is geweest, is de bevredigende uitkomst nog niet ondersteund door sterker bewijs [10, 30]. Eén geval van lever oorsprong gemeld jaar geleden kreeg herhaalde resectie voor haar levertumoren. Ze heeft het niet overleefd met LAR behandelingen als gevolg van de lever disfunctioneren. In onze reeks, lever metastase presenteerde de slechtste uitkomst en vier van de vijf gevallen had de sterfte bij de follow-up. Zoals gemeld in sommige studies, agressieve LN dissectie /resectie strategie verbeterde uitkomst van de patiënt, en het was ook compatibel is met onze bevindingen [31].
Een speciaal geval in deze studie is een MEN-1 patiënt met de twaalfvingerige darm en alvleesklier gastrinoom. histologie van de patiënt en de speciale kleuring werden beoordeeld, en de twaalfvingerige darm letsel en één van de vier alvleesklier NET's waren positief voor gastrine vlek. Maar MEN-1 patiënten alvleesklier gastrinoma hadden waren uiterst zeldzaam en metastase worden beschouwd [32]. Omdat we geen verdere studie voor tumor genetische heterogeniteit, werd dit geval als de twaalfvingerige darm en alvleesklier gastrinoom aangenomen.
Conclusies
Kortom, patiënten met maag- gastrinomas hebben meestal oudere leeftijd, hoger gastrine niveau, meer subcentimeter tumorgrootte en significant lager tumor indeling. Endoscopische mucosale resectie meestal helpt het minimaliseren van de behoefte aan medicijnen nodig, maar lokaal recidief kan gemeenschappelijk zijn. De kans op metastasen op afstand is laag, en de lange-termijn resultaat is beter dan die van de twaalfvingerige darm, alvleesklier en de lever afkomst.
Notes
Song-Fong Huang en I-Ming Kuo eveneens bijgedragen aan dit werk.
verklaringen
Dankwoord
Wij zijn dankbaar voor al onze collega's en schrijvers in het Department of Cancer Center en Chang Gung University voor hun technische bijstand. Deze studie werd ondersteund door de Chang Gung Memorial Foundation (CMRPG3C0711-2).
Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen.
Auteurs bijdragen
HSF en KIM bijgedragen aan het verzamelen van gegevens , manuscript voorbereiding, manuscript uitgeven, en was de belangrijkste schrijver van het manuscript. LCW, PKT, CTC, LCJ en HTL heeft bijgedragen aan de overname van de gegevens. YMC bijgedragen aan de opzet van de studie, manuscript beoordeling en revisie. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Functionele resultaten door reconstructie techniek volgende laparoscopische proximale gastrectomie voor maagkanker: double-darmkanaal versus jejunale tussenkomst
• Primaire maag tuberculose presenteren als de maag obstructie: een case report en overzicht van de literatuur