studio di confronto di gastrinomi fra gastrici e non gastrici origini

studio di confronto di gastrinomi tra origini gastriche e non gastrici
Abstract
sfondo
Gastrinomi sono uno dei tumori neuroendocrini con potenziale di metastasi a distanza. La maggior parte dei gastrinomi sono originati dal pancreas e del duodeno, ma quelli di origine gastrica sono stati molto meno segnalati. Lo scopo dello studio è quello di confrontare gastrinomi di origine gastrica e non gastrici.
Metodi
quattrocento ventiquattro pazienti con tumore neuroendocrino dalla prova istologica di Chang Gung Memorial Hospital, ramo Linkou negli ultimi 10 anni sono stati incluso. Un totale di 109 casi (25,7%) sono stati identificati di origine gastrointestinale superiore, di cui 20 (18,3%) sono stati provati gastrinomi. Le caratteristiche cliniche sono stati raccolti e analizzati in modo retrospettivo.
Risultati
Nel nostro studio, 21 tumori dei 20 casi sono stati identificati dalla prova patologica, 11 (55%) ha avuto la resezione o la resezione mucosa endoscopica, 9 di origine gastrica, 9 di origini duodenali, 2 di origine pancreatica e 1 di origine epatica. Un caso ha avuto lesioni multiple. I pazienti con gastrinomi gastrici avevano età avanzata, livelli più elevati di gastrina, dimensioni apparentemente più piccolo tumore (p = 0,024
, 0,030, e 0,065, rispettivamente), e di solito più basso grado di differenziazione (p = 0,035
). Anche se gastrinomi gastrici avevano un alto tasso di recidiva (80%), il linfonodo e il coinvolgimento del fegato era meno comune. Gastrinomi con coinvolgimento epatico /metastasi avevano un alto tasso di mortalità in cui l'80% è morto di disfunzione epatica.
Conclusioni
gastrinomi proveniente dallo stomaco avevano più alto livello di gastrina e più basso grado tumorale e presentati in età avanzata. Il risultato a lungo termine è stato probabilmente migliore di origine non-gastrico a causa della bassa gradazione e meno coinvolgimento linfonodale e del fegato.
Parole
Gastrinoma metastasi linfonodali fegato metastasi prognosi Sfondo
tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici sono differenziati da epiteliale cellule del tratto gastrointestinale o del pancreas. Anche se meno comune rispetto ad altri tumori maligni gastrointestinali, l'incidenza dei tumori neuroendocrini è notevolmente aumentato negli ultimi tre decenni a causa dell'anticipo nella diagnosi [1-8]. I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici possono secernere diversi tipi di neuropeptidi o ormoni, portando ad un ampio spettro di manifestazioni cliniche, che vanno da completamente asintomatico al disagio del paziente. I tumori neuroendocrini possono essere raggruppati in presentazioni funzionali o non funzionali dalla clinica [2]. Gastrinomi, uno dei tumori neuroendocrini comuni funzionali, in grado di sintetizzare un eccesso di gastrina e sono di solito presentata come malattia ricorrente ulcera peptica, malattia da reflusso gastroesofageo, diarrea o dolori addominali e sono indicati come sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) [9-13 ].
Più del 80% dei gastrinomi si trovano nel triangolo gastrinoma, un segno importante per la localizzazione anatomica [14-16]. I progressi nella strumenti di imaging, come la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica con fasi dinamiche, consentono di identificare la posizione di gastrinomi. Recentemente, ecografia endoscopica e la somatostatina scintigrafia del recettore hanno fornito una migliore sensibilità per gastrinomi subcentimetriche [10]. Ma l'incidenza di gastrinomi gastrica è stata aumentata negli ultimi 50 anni [2]. Gastrinomi nel pancreas hanno un tasso di malignità più elevato rispetto a quelli nel duodeno [17]. Le strategie terapeutiche per gastrinomi includono il trattamento chirurgico, locale endoscopica della mucosa resezione (EMR), terapia mirata, chemioterapia, radioterapia e farmaci inibitori della secrezione acida [18]. Chirurgia e la resezione locale, con l'intento di trattamento curativo, ha ancora più del 30% del tasso di recidiva, in cui i linfonodi e fegato sono i siti metastatici più comuni per recidiva (in 86 e il 43% dei casi, rispettivamente) [7, 14 , 19-21]. Diffusa l'infiltrazione del tumore al fegato porta il tasso di sopravvivenza peggiore, e più metastasi linfonodali sono associati a recidiva tumorale rapida [18]. Tuttavia, in un rapporto, la resezione curativa e regionale dissezione linfonodale fornito una migliore prognosi [19].
Negli ultimi anni, l'aumento dell'incidenza di gastrinomi gastrici subcliniche, all'atto di un esame panendoscopic. NET gastrico sono divisi in quattro gruppi [22]. Tipo 1 e di tipo 2 sono gastrinomi gastrici, che causano ipergastrinemia e possono essere trattati con escissione locale, come ad esempio endoscopica della sottomucosa dissezione o polipectomia endoscopica, ma gastrectomia parziale o totale possono essere necessari quando si verifica recidiva [23, 24]. Tipo 3 e 4 sono rari e non associati con la produzione di gastrina. Tuttavia, la differenza di quadri clinici e dei risultati tra gastrinomi gastrici, pancreaticoduodenali, ed epatica non è stato ben recensito dalla letteratura, ad eccezione di alcuni studi di gastrinomi in Asia orientale [7, 23]. In questo studio, abbiamo effettuato una revisione di coorte clinica dei casi gastrinomi in un unico Istituto, in particolare per queste due origini diverse.
Metodi
pazienti
Uno studio di coorte retrospettivo dal 1 ° gennaio 2002 al 31 dicembre 2012 è stato approvato dalle Institutional Review Boards, Chang Gung Memorial Hospital (IRB 102-2975B). Quattrocento ventiquattro pazienti con patologicamente provata tumori neuroendocrini del Registro Tumori di Cancer Center, Chang Gung Memorial Hospital, ramo Linkou sono stati controllati di istologia, e sono stati selezionati 109 casi (25,7%) con tumori di origine gastrointestinale superiore. La diagnosi di gastrinomi era basata su sintomi clinici, come la sindrome di Zollinger-Ellison, più alto livello sierico di gastrina, e criteri di patologia [25, 26]. Di questi, 20 pazienti (18,3%) sono stati arruolati, ei dati demografici, ulcera peptica /trattamento GERD, livello gastrina, dimensioni del tumore, di classificazione del tumore e metastasi sono stati registrati, in cui 9 esemplari sono stati di origine gastrica, 9 esemplari di duodenale origine, 2 di origine pancreatica, e 1 di origine epatica. Un paziente ha avuto lesioni multiple. La maggior parte erano gastrinomi sporadici, ma due casi di una stessa famiglia sono stati di tipo UOMINI 1. I metodi di trattamento, tra cui la resezione, la resezione endoscopica della mucosa, e coadiuvante /sono stati analizzati il ​​trattamento di salvataggio.
Tutti i pazienti avevano studi di imaging, alla diagnosi e follow-up , utilizzando l'ecografia endoscopica (EUS), la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI). I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base al loro sito primario di origine dei dati (gastrici o non-gastrico), e continui e categoriali sono stati analizzati mediante test t di Student e metodi di chi-quadrato. La sopravvivenza globale è stata analizzata con log-rank test, e la differenza significativa è stata definita come valore di P
< 0.05. (IBM SPSS Statistics 20.0.)
Immunoistochimica
fissati in formalina campioni di resezione inclusi in paraffina sono stati sezionati a 4 micron di spessore e deparaffinate, reidratate e trattati per il recupero antigene. I vetrini sono stati ulteriormente incubati con opportune diluizioni dei seguenti anticorpi a temperatura ambiente per 1 h. Dopo incubazione, i vetrini sono stati lavati tre volte in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS), incubate con un polimero cavallo rossastro perossidasi coniugato (Zymed) a temperatura ambiente per 10 min, e sono stati poi sviluppati mediante trattamento con 3,3'-diaminobenzidina (Roche) a temperatura ambiente per 10 min. L'anticorpo monoclonale utilizzato per immunoistochimica (IHC) erano contro Ki-67 (1: 1000, Dako) e cromogranina A (1: 500, Dako). Per gastrina colorazione abbiamo usato anticorpi policlonali contro gastrina (Biosystems LEICA) senza recupero antigene. Ki-67 colorazione e conta mitosi per 10 campo ad alta potenza sono stati utilizzati per la classificazione del tumore [25]. In breve, più di 20 coefficiente mitotico sono stati classificati come G3. patologi esperti indipendenti in cieco delle caratteristiche del paziente e dei risultati hanno studiato i risultati di colorazione immunoistochimica per la diagnosi e la classificazione [25].
Risultati
I dettagli di 20 casi sono indicate nella Tabella 1. L'età media era di 47,2 anni con uguale genere distribuzione. La dimensione media del tumore è stata 7,3 millimetri, e il livello medio di gastrina alla diagnosi era di 352,0 pg /ml. Sette casi (36,8%) hanno sviluppato recidive e la maggior parte aveva metastasi al fegato e linfonodi. Quattro casi sono stati persi per il follow-up a causa di metastasi epatiche e disfunzione. Il periodo di follow-up medio è stato di 73.2 mesi. I dati demografici sono riportati nella tabella 1 2.Table personali dati caratteristici di venti casi con gastrinoma
causa n.
Età
Sesso
Clinical presentazione
Il portale di primaria
OMS classificazione
gastrina (pg /ml)
procedura
Le dimensioni del tumore (mm)
Esito
F /u periodo (mesi)
LN meta
Fegato meta
Altra meta
Il trattamento medico

01
51
Maschio
GERD, eritematosa gastrite
stomaco
G1
641
PES biopsia
6.0
Alive con tumore regionale
65,6
Nil Nil

Nil
H2 bloccanti
02
52
Maschio
epigastralgia, gastrite eritematosa, diarrea
stomaco
G1
924
PES biopsia
2.0
Alive con regionale tumor
111.5
Nil
Nil
Nil
Nil
03
50
Male
Epigastralgia
Stomach
G1
568
EMR
4.0
Free
127.8
Nil
Nil
Nil
Nil
04
75
Female
Epigastralgia, gastrite eritematose
stomaco
G1
993
PES biopsia
N /A
Alive con tumore regionale
27,6
N /D
N /D
N /D
Nil
05
74
femminile
GERD, erosioni gastriche
stomaco
G1
2878
PES biopsia
6.0
Alive con tumore regionale
32,6
N /D
N /D
N /D
Nil
06
48 sindrome
femminile
ZE, diarrea
stomaco
G1
671
gastrectomia totale
N /A
Fegato
ricorrenti 77,2
Nil
7 millimetri, S5 /8
Nil
Nil
07
58
femminile
UGI sanguinamento
stomaco
G1
1690
EMR
4.8
ricorrente, sito sconosciuto
80,4
Nil Nil

Nil
H2 bloccanti
08
56
femminile
GERD, eritematosa gastrite
stomaco
G1
1770
EMR
8,0
ricorrente regionale
94,8
Nil Nil

Nil
H2 bloccanti
09
43
femminile
ulcera duodenale , GERD grado A
stomaco
G1
1817
EMR
5.2
ricorrente regionale
112,3
Nil Nil

Nil
H2 bloccanti 10
12
Maschio
diarrea, ulcere esofagee, ulcera gastrica
duodeno
G3
8219
biopsia epatica PES biopsia
N /A
insufficienza epatica scaduto-
9.44
Yesa
Sì
Bone Lung
octreotide LAR PPI Evolimus CTc
11
35
Maschio
Ripetere ulcera peptica, epigastralgia
duodeno
G1
1179
antrectomia + duodenectomia con resezione linfonodale 15,0
Alive
con metastasi linfonodali
26,2
Sì, Gruppo 12
Nil
Nil
octreotide LAR PPI
12
64
Maschio
cronica gastritis
Duodenum
G1
75
EMR
5.0
Free
42.9
N/D
N/D
N/D
Nil
13
32
Male
GERD grado A gastrite superficiale, erosioni duodenali
duodeno
G1
58
PES biopsye
5.0
Alive con la malattia (MEN-1)
48,2
Nil
Nil Nil

Nil
14
34
Maschio
epigastralgia
duodeno e pancreas
G1
35
subtotale gastrectomia distale + pancreatectomyf
6.0
Alive con la malattia (MEN-1)
53
Yesb
Nil Nil

octreotide LAR Evolimus PPI
15
39
Maschio Le ulcere gastriche
duodeno
NA
105
PES biopsia
8.0
Alive con regionale tumor
127.3
N/D
Nil
N/D
PPI
16
25
Male
Diarrhea
Pancreas
G2
359
Liver biopsia
N /A
Scaduto
64
Si
Si
Nil
Octreotide LAR PPI Sunitinib
17
55
femminile
UGI sanguinamento, ulcera peptica
duodeno
G2
nil
biopsia epatica
N /A
scaduto
27,1
Si
Si
Si
PPI
18
72
femminile
Diarrea, addominale pain
Duodenum
NA
1341
EMR
15.0
Free
80.3
Nil
Nil
Nil
PPI
19
36
Female
GERD
Duodenum e linfonodo
G1
217
LN escissione EMR
60,0
Gratuito 102,1
Sì
Nil Nil

Nil
20
33
femminile
ulcera peptica, emorragia UGI
fegato
G3
1570
epatectomia
150,0 fallimento
scaduto-fegato
205,8
Nil origine
Fegato
Bone PC
octreotide LAR HAICd PPI
N /A
non disponibile, ND non
fatto, PES
panendoscopy, EMR
endoscopica della mucosa resezione, LAR
lunga durata d'azione ripetibile, PPI
inibitore della pompa protonica, CT
chemioterapia, HAIC
chemioterapia per infusione arteriosa epatica, malattia da reflusso gastroesofageo
malattia da reflusso gastroesofageo, PC
carcinosi peritoneale
aMediastinal e Porta hepatis linfonodi
bMediastinal linfonodi
cChemotherapy con VP-16 /Etoposide + cisplatino /CDDP
dHAIC con 5-FU + cisplatino
eSpecimen positivi di gastrina e somatostatina
fPositive di gastrina , glucagone e insulina
Tabella 2 origine gastrica rispetto ai origine non gastrina
tutti
gastrico
non-gastrico
P
valore
n = 20

n
= 9 (45%)
n
= 11 (55%)

Età (anni)
47,2 ± 16,8
56,3 ± 11,2
39,7 ± 17,4
0,024
Sesso (M /F)
10/10
3/6
7/4
0,370
Dimensioni (mm)
7.3 ± 4.3
5.1 ± 1.9
9.1 ± 5.0
0,065
classificazione OMS G1 /G2 /G3a
14/2/2 (78% /11% /11%)
9/0/0
5/2/2
0.035
livello gastrina (pg /ml)
352,0 ± 313,7
512,3 ± 323,3
207,7 ± 234,7
0,030
Trattamento (biopsia /resezione)
9/11 (45% /55%)
4/5 (44% /56%)
5/6 (45% /55%)
1.000
Metastasisb
7 (36,8%)
1 (12,5%)
5 (45,5%)
0.080
Recurrencec
7 (63,6%)
4 (80%) Sims 3 (50%)
0,348
morte, malattia specifica
4 (20%)
0 (0%)
4 (36,4%)
0,068
casi atwo di biopsia non erano adatti per la classificazione istologica
caso osso non ha abbastanza di follow-up
casi C9 avuto la biopsia e nessun trattamento
Il TC è stato mostrato in fig. 1, con l'accento sulla presentazione di metastasi linfonodali. Rispetto a quelli di origine non-gastrica, i pazienti con gastrinomi gastrici avevano età significativamente maggiore (56,3 ± 11,2 vs 39,7 ± 17,4, p
= 0,024) e più alto livello di gastrina (512,3 ± 323,3 vs 207,7 ± 234,7 mg /ml , p = 0,030
), tuttavia, le dimensioni del tumore più piccolo (7,3 millimetri contro 5,1 millimetri, P = 0,065
). Quattro gastrinomi di tumore di grado elevato o moderata (G2, 3) tutti avevano origini non-gastrico (p = 0,035
). L'istologia, Ki-67 colorazione e cromogranina A colorazione sono mostrati in Fig. 2. tasso di sopravvivenza globale è stato mostrato in fig. 3. I pazienti con bassa gastrinoma grado e con trattamento di resezione ha avuto esito migliore sopravvivenza. Inoltre, di quei pazienti con tumore di origine gastrica, anche se la maggior parte ha ricevuto il trattamento locale, sembra avere metastasi a meno distante e una migliore sopravvivenza a lungo termine; Nessuna differenza statisticamente significativa è stata trovata a causa di numeri piccolo caso. Figura. 1 di contrasto assiale maggiore TC dell'addome superiore (fase arteriosa) mostra una maggiore massa di due polipoide (nero freccia
) ad alta corpo gastrico lungo il lato piccola curvatura. immagine coronale b multiplanare riforma. (1) immagine T1 pesate assiali dinamica grassi saturi con gadolinio mostra nodo allargata linfa (*
) a zona peripancreatici (c). (2) Ga-68 DOTATOC-scan mostra forte assorbimento nella parte mediale della processo uncinato del pancreas (d). (3) del tumore infiltrativa alla testa del pancreas con metastasi epatiche diffuse (freccia bianca
) e immagini pesata in T2 assiale dinamica grassi saturi con gadolinio. f assiale TAC contrasto in fase arteriosa
Fig. 2 Istologia e immunoistochimica colorazione dei gastrinomi. Pannello superiore rappresenta ad alto grado non-gastrico e il pannello inferiore è di basso grado gastrinoma gastrica. L'immagine mostra l'istologia, Ki-67 colorazione e colorazione cromogranina da sinistra a destra, (100 × ingrandimenti)
Fig. 3 Il tasso di sopravvivenza globale di Kaplan-Meier tra una origine gastrica (linea continua
) e origine non-gastrico (tratteggiata la linea
), b gastrinoma classificazione bassa e alta (G1 vs G2, G3 linea continua vs. punteggiata line), e C con /senza la resezione (linea continua
/linea tratteggiata
). P = 0,063
, 0.001 e 0.041, rispettivamente. CHI grading è stato più importante per la prognosi, ma gastrinomi gastrici sono migliorate tasso di sopravvivenza
Discussione
La maggior parte dei gastrinomi sono ben differenziati tumori endocrini con un comportamento maligno o benigno di basso grado, mentre i tumori neuroendocrini scarsamente differenziati (reti) sono rare ( 1-3%) [25]. I primi rapporti che hanno mostrato NET pancreatici sono solitamente più grandi di 1 cm e hanno maggiori rischi di metastasi epatiche [14, 27]. Tuttavia, gastrinomi provenienti dallo stomaco sono raramente stati studiati [17, 23, 24]. In questo studio, 20 casi sono stati identificati con la prova patologia, in cui 9 erano di gastrica e 9 erano di origine duodenali. Un caso con più di 10 anni di follow-up è stato identificato per avere lesioni solo nel fegato, e gastrinoma primario del fegato è stato classificato. Confronto con quelli di origine epatica-pancreatica-biliare, gastrinomi gastrici avevano livelli significativamente più elevati di gastrina, ma le dimensioni del tumore più piccolo, inferiore ki-67 indice di proliferazione, e tumori più ben differenziati (G1). Il risultato a lungo termine sembra migliore nel gruppo di origine gastrica che nessun caso aveva coinvolgimento linfonodale, e solo uno aveva metastasi epatiche.
Tutti nove casi di origine gastrica ha mostrato il livello più alto di gastrina, mentre tre casi di origine non-gastrico avevano normale gastrina livello (< 100 ng /ml) dal nostro studio. Anche se gastrica tipo gastrinomi I e II fatto meglio a risultati a lungo termine, il tasso di recidiva è stata superiore fino al 80% in questa serie. recidiva regionale era comune e inibitori della pompa protonica non sono stati somministrati perché tutti avevano una buona qualità della vita. recidiva regionale era possibilmente correlati a multicentricità o la resezione inadeguata [28]. I pazienti non vorrebbe avere un altro dopo il trattamento, come la relazione Li, et al [23]. Tuttavia, gastrinomi gastrico potrebbero essere trattati con resezione ripetuta in condizioni selezionate [24].
Fino ad ora, sconosciute origini primari e le metastasi distali sono di grande preoccupazione. L'incidenza di origini gastrici subcentimetriche era superiore a quella della riportata da altri, suggerendo che gli studi gastrointestinale superiore devono essere considerati quando si sono verificate [29] origini sconosciute. individuazione ritardata di origine del tumore si è verificato in uno dei nostri pazienti. Ha subito retroperitoneale a resezione linfonodale inizialmente, e l'origine del duodeno primario è stato trovato quando l'endoscopia di routine è stato fatto durante il follow-up. Identificare l'origine principale è ancora di grande sfida. Gli studi di analisi di outcome rivelato che i pazienti con coinvolgimento dei linfonodi metastasi a distanza avuto esiti più poveri. Sebbene l'uso di azione prolungata octreotide è stata la pratica clinica, il risultato soddisfacente è ancora supportato da solidi dati [10, 30]. Un caso di origine fegato riferito anni fa ha ricevuto la resezione ripetuta per i suoi tumori epatici. Lei non è sopravvissuto con i trattamenti LAR a causa di disfunzione epatica. Nella nostra serie, metastasi epatiche presentato il peggior risultato e quattro casi su cinque ha avuto la mortalità al follow-up. Come riportato in alcuni studi, aggressivo LN dissezione /strategia resezione migliorato outcome del paziente, ed era anche compatibile con i nostri risultati [31].
Un caso particolare in questo studio è un MEN-1 paziente con duodeno e pancreas gastrinoma. istologia del paziente e la colorazione speciale sono stati rivisti, e la lesione duodenale e uno dei quattro NET pancreatici sono stati positivi per gastrina macchia. Ma MEN-1 pazienti che avevano gastrinoma pancreas sono stati estremamente rari, e le metastasi dovrebbero essere considerati [32]. Perché non abbiamo ulteriori studi per tumore eterogeneità genetica, questo caso è stato assunto come duodeno e pancreas gastrinoma.
Conclusioni
In sintesi, i pazienti con gastrinomi gastrici di solito hanno l'età avanzata, il livello di gastrina più alto, più subcentimetrico dimensioni del tumore, e significativamente inferiore di classificazione del tumore. Endoscopica della mucosa resezione di solito aiuta a ridurre al minimo la necessità di bisogno di farmaci, ma recidiva locale può essere comune. La probabilità di metastasi a distanza è bassa, e l'esito a lungo termine è meglio di quelli del duodeno, pancreas e fegato origini.
Note
Song-Fong Huang e I-Ming Kuo contribuito in maniera uguale a questo lavoro.
Dichiarazione
Ringraziamenti
Siamo grati a tutti i nostri colleghi e gli autori del Dipartimento di Cancer center e Chang Gung Università per la loro assistenza tecnica. Questo studio è stato sostenuto dal Chang Gung Memorial Foundation (CMRPG3C0711-2).
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori contributi
HSF e Kim hanno contribuito alla raccolta dei dati , la preparazione del manoscritto, l'editing del manoscritto, ed è stato l'autore primario del manoscritto. LCW, PKT, CTC, LCJ, e HTL contribuito alla acquisizione di dati. YMC ha contribuito al disegno dello studio, la revisione del manoscritto, e la revisione. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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