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Comparação de 6º e 7º as edições do sistema de estadiamento AJCC /UICC TNM para câncer gástrico com foco no "N" sobrevivência parâmetros relacionados: o nodus monoinstitutional estudo italiano

Comparação de 6º e 7º as edições do sistema de estadiamento AJCC /UICC TNM para câncer gástrico com foco no "N" sobrevivência parâmetros relacionados: o monoinstitutional estudo italiano nodus da arte abstracta
Fundo
Um grande número de Asian estudos populacionais examinou a diferença entre o 6º eo 7º tumor, nódulo, metástase (TNM), enquanto ele ainda está mal validados em populações caucasianas. Este é um estudo retrospectivo teve como objetivo investigar a eficácia da 7ª edição Comité Misto Americana do Câncer (AJCC) /União de Controle do Câncer Internacional (UICC) sistema de estadiamento para câncer gástrico com foco no "N" survival-parâmetro relacionado para a avaliação de prognóstico em pacientes com câncer gástrico de uma única instituição de alto volume ocidental.
Métodos
de janeiro de 2002 a dezembro de 2009, os dados de 274 pacientes com câncer gástrico submetidos a cirurgia gástrica na 8ª geral e Gastrointestinal Centro cirúrgico da segunda Universidade de Nápoles foram analisados ​​retrospectivamente. Foram coletados dados para dados demográficos do paciente, características do tumor, características cirúrgicas e estágio TNM. Particularmente, o estado nodal, com o número de gânglios dissecados e nodos metastáticos, foi avaliada a partir dos registos de patologia. O mesmo conjunto de dados paciente foi usado para encenar pacientes de acordo com ambos os dias 6 e critérios 7ª edição.

Resultados da idade na cirurgia, localização do tumor, grau histológico, subtipos de Lauren de classificação, e 6º e 7º categorias AJCC /UICC N foram encontrado para ter associação estatisticamente significativa com a sobrevida global em análise univariada. No sistema de edição de preparo sexta, a trama de Kaplan-Meier não mostrou curvas de sobrevida sobrepostas significativos: foram encontradas diferenças significativas entre N0 e N1, P Art < .001; N1 e N2, P
= 0,04; e N2 e N3, P Art < .001. Pelo contrário, na 7ª edição, entre todos os cinco subestágios, havia curvas de sobrevivência semelhantes entre as categorias N 2 e 3A (P
= 0,98), com uma capacidade discriminatória estatisticamente significativa apenas entre N1 e N2 contra N3B contra N3B ( P
= 0,02 e 0,04, respectivamente).
Conclusões
com base na análise, descobrimos que várias variáveis ​​clínico-patológicas, especialmente histológica grau e classificação de Lauren, foram fatores prognósticos significativos na nossa base de dados. O 6º e 7º AJCC /UICC N classificações representam fatores prognósticos significativamente independentes, ea 6ª classificação AJCC /UICC N parece ser superior à classificação 7ª AJCC /UICC N em termos de uniformidade, diferenciação e monotonicidade de gradientes.
Palavras-chave
gástrica estadiamento do câncer de linfa sistema de status do nó 7ª TNM sexta TNM fundo
o câncer gástrico é um dos tumores malignos mais comuns no mundo e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1-5]. Apesar dos consideráveis ​​progressos feitos no diagnóstico de câncer gástrico precoce, até agora, o prognóstico deste tumor continua pobre [6, 7]. Categorização
precisa do estágio do tumor, incluindo a profundidade invasivo e estado dos linfonodos, é crucial para a avaliação de prognóstico e de tomada de decisão da estratégia terapêutica específica em estágio [8]. O Comitê Americano conjunta sobre Câncer (AJCC) /União de Controle do Câncer Internacional (UICC) tumor, nódulo, metástase (TNM) sistema de estadiamento tem sido amplamente utilizada para a prática clínica e de investigação para determinar o estágio do tumor de câncer gástrico, o que representa o mais importante independente fator prognóstico [9]. Várias versões deste sistema de classificação têm sido utilizados ao longo dos últimos 30 anos [10, 11], e em 2010, a 7ª edição do manual estadiamento do câncer gástrico AJCC /UICC foi introduzido, resultando em várias alterações em relação à 6ª edição, nomeadamente no que refere às categorias N [12]. De acordo com a nova edição TNM, categorias N foram assim redefinidos de modo a melhorar a sua reprodutibilidade e validade de prognóstico: a categoria N1 anterior (1-6 envolvidos linfonodos regionais) é alterado em uma nova categoria N1 (1-2 envolvidos linfonodos regionais ) e da categoria N2 (3-6 envolvidos linfonodos regionais), enquanto que a categoria anterior N2 (7-15 envolvidos linfonodos regionais) e da categoria N3 (> 15 envolvidos linfonodos regionais) são combinados em novas categorias N3 (N3a : 7-15 linfonodos regionais envolvidas, e N3B: ≥16 gânglios linfáticos regionais envolvidos) [2, 11]. Na literatura médica, há um grande número de estudos populacionais asiáticos que examinam a diferença entre o 6º eo 7º TNM [2, 11, 13-15]; No entanto, o câncer gástrico nos países ocidentais representa uma doença diferente, considerando o padrão de apresentação e fisiopatologia [16-18]. De fato, estudos visando a validação dos novos critérios de paragem com foco na categoria N na população italiana são pobres [19]. Assim, a capacidade de prognóstico desta nova classificação no Oeste permanece ambígua. À luz de tais evidências, foi realizado um estudo retrospectivo chamado estudo nodus (Nodal status) para avaliar a eficácia e validade do 7º AJCC edição /UICC "N" categoria para avaliação prognóstica e comparar as 6ª e 7ª edições do AJCC /UICC "N" sistema de focagem no parâmetro "N" em um grupo de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico para o câncer gástrico de uma única instituição de alto volume Ocidental encenação, fornecendo referência para a revisão de uma futura edição da AJCC /UICC para estadiamento do câncer gástrico.
Métodos
de janeiro de 2002 a dezembro de 2009, os dados de 329 pacientes com adenocarcinoma gástrico (código CID-o 8140/3 de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde de tumores do sistema digestivo) [20 ] confirmado por exame histopatológico, que passou por uma cirurgia gástrica no 8º Centro cirúrgico geral e Gastrointestinal da segunda Universidade de Nápoles foram analisados ​​retrospectivamente. Os critérios de exclusão foram história prévia de cirurgia para câncer gástrico, câncer de coto gástrico, doença metastática, a ressecção não curativa (R1 ou R2 ressecção), linfadenectomia diferente de D2, inadequada linfonodo dissecação (< 15 linfonodos recuperados), radioterapia pré-operatória, e /ou quimioterapia. Mais especificamente, nas dissecções D1, apenas os nós perigastric diretamente ligados ao longo da curvatura menor e maior curvatura maior do estômago são removidos (estações 1-6: Direita e pericárdio à esquerda, pequena curvatura, curvatura maior, supra, e infrapyloric). dissecções D2 adicionar a remoção de nós ao longo da artéria gástrica esquerda (estação 7), artéria hepática comum (grupo ântero-superior, estação 8a), tronco celíaco (estação 9), hilo esplênico e de artéria esplênica (estação 10 e 11), e ligamento hepatoduodenal (ao longo da artéria hepática adequada, estação 12a) [21].
Após a aplicação dos critérios de exclusão, um total de 274 pacientes foram incluídos neste estudo.
Todos os pacientes foram submetidos total de padronizado ou gastrectomia parcial (dependendo a distância entre o cárdia e o tumor) por cirurgiões experientes, com um radical linfadenectomia D2-preservando baço modificado de acordo com a Classificação japonesa de carcinoma gástrico [21]. No entanto, a esplenectomia foi necessariamente realizados em um total de 19 pacientes (6,9%) para garantir a dissecção completa dos linfonodos hilares esplénicos em casos de dissecção muito difíceis. O procedimento cirúrgico de reconstrução foi escolhido de acordo com a preferência do cirurgião. Foram coletados dados para dados demográficos do paciente, características do tumor, características cirúrgicas e estágio TNM. Particularmente, o estado nodal, com o número de gânglios dissecados e metastáticos, foi avaliada a partir dos registos de patologia. O mesmo conjunto de dados paciente foi utilizado para encenar pacientes de acordo com ambos os dias 6 e critérios 7ª edição.
Pacientes sobreviventes foram seguidos em intervalos regulares no ambulatório até 5 anos após a cirurgia. Ambulatoriais visitas clínicas incluídas anamnese e exame físico. Nenhuma rotina de imagem foi realizada. A sobrevivência global, utilizada como um parâmetro de prognóstico, foi definido como o tempo entre a data da operação e a data de morte. pacientes sobreviventes foram censurados no dia do último acompanhamento. O último ponto de verificação de acompanhamento foi de Julho de 2014.
Ética, o consentimento e as permissões
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Segunda Universidade de Nápoles e conduzida de acordo com os padrões éticos da Declaração de Helsinque. Todos os pacientes deram consentimento informado para participar neste estudo.
Consentimento para publicar
Consentimentos de publicar foram obtidos a partir dos participantes (ou pai legal quando apropriado) para relatar dados de pacientes individuais. Análise
Estatística
os dados observados foram distribuídos normalmente. A sobrevida global (OS) foi calculada pelo método de Kaplan-Meier, eo teste de log-rank foi empregado para determinar a significância.
Fatores que foram consideradas de importância potencial na análise univariada, considerando um valor P
de menos de 0,05 como um resultado estatisticamente significativo, foram incluídos nas análises multivariadas. A análise multivariada foi realizada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox utilizando o procedimento stepwise de regressão logística para a frente para a seleção de variáveis. Para medir a homogeneidade da comparação direta entre os dois sistemas de palco edição diferentes, a razão de verossimilhança χ
foi usado 2 de teste relacionado com o modelo de regressão de Cox. A capacidade discriminatória e monotonicidade das avaliações de gradiente foram medidos com a tendência linear χ
2 teste de curvas de sobrevida de acordo com a classificação N da 6ª e 7ª edições. O critério de informação de Akaike (AIC) foi aplicado no modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox para corrigir o viés potencial na comparação de sistemas de prognóstico com diferentes números de estágios. A AIC foi definida do seguinte modo: a AIC = -2 log de probabilidade máxima + 2 × (o número de parâmetros do modelo). Um valor AIC menor indicou um modelo melhor para predizer os resultados [22, 23]. taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram gerados. A análise estatística dos dados foi realizada usando SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL), e um valor de P
inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
uma série consecutiva de 329 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma gástrico foram analisados ​​retrospectivamente. No total, 20 pacientes foram excluídos porque tinham recebido quimioterapia neoadjuvante, 8 pacientes foram excluídos por causa de um (R1) ressecção não curativa, e 17 pacientes foram excluídos devido a dissecção de linfonodos inadequada e linfadenectomia diferente de D2 (D1 linfadenectomia). Dez pacientes tiveram a doença metastática e também foram excluídos da análise atual. Isto resultou em uma população final do estudo de 274 pacientes. O seguimento médio foi de 53 meses (mediana 39 meses). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 52,8%. Idade no momento da cirurgia, localização do tumor, grau histológico, subtipos de classificação de Lauren e parâmetros AJCC /UICC N 6º e 7º foram encontrados para ter associação estatisticamente significativa com a sobrevida global em análise univariada. características do paciente e do efeito das características clínicas sobre a sobrevivência encontram-se resumidos na Tabela 1. Não metástases em linfonodos foi encontrada em 66 pacientes (23,9%). O número de nódulos metastáticos era 06/01 (N1) em 103 doentes (37,6%), 7-15 (N2) em 61 doentes (22,2%), e mais do que 15 (N3) em 44 pacientes (16,2%) de acordo com os critérios TNM 6º. O número de nódulos metastáticos era 02/01 (N1) em 44 pacientes (16,2%), 3-6 (N2) em 71 doentes (26,1%), 7-15 (N3a) em 60 doentes (21,8%), e mais de 15 (N3B) em 33 pacientes (12%) de acordo com os novos critérios 7ª TNM. O número total de linfonodos dissecados foi 7267, com uma média de 26,5 ± 14,8 (média ± SD) dissecados nós per case (mediana 24,0, intervalo 0-87). A média do número de nódulos metastáticos era de 6,5 ± 8,2 (4 mediana, gama 0-55) na série global e de 8,5 ± 8,4 (média 6, gama 1-55) em pacientes com nódulos positivos linfáticos (dados não mostrados). A Figura 1 mostra as taxas de sobrevivência de cinco anos para os doentes com N0 (66,0%), N1 (52,1%), N2 (50,0%), e N3 (31,0%) de doença (P
< 0,001) de acordo com a AJCC /UICC sistema 6ª edição. Também mostrado na Fig. 2 são as taxas de sobrevivência de 5 anos de acordo com a edição 7 AJCC /UICC: N0 (66,0%), N1 (66,7%), N2 (48,1%), N3a (51,2%), e N3B (20,8%) (P
< 0,001). De fato, no sistema de edição de preparo sexta, a trama de Kaplan-Meier não apresentaram curvas de sobrevida sobrepostas significativos: foram encontradas diferenças significativas entre N0 e N1, P Art < .001; N1 e N2, P
= 0,04; e N2 e N3, P Art < .001. Pelo contrário, na 7ª edição, entre todos os cinco subestágios, havia curvas de sobrevivência semelhantes entre as categorias N 2 e 3A (P
= 0,98), com capacidade discriminatória estatisticamente significativa apenas entre N1 e N2 contra N3B contra N3B (P Art < 0,001 e 0,04, respectivamente) .table 1 análise de sobrevida univariada das variáveis ​​clínico-patológicas em 274 pacientes com câncer gástrico
N
(%)
5 anos de sobrevida taxa (%)
Log-Rank valor χ Página 2 valor
P
Sexo
1.987
0,159
Feminino
95 (34,7)
50,6
Masculino
179 (65,3)
42,7
Idade na cirurgia (anos)
3,247
0,047
≤40
14 (5.1)
80,0
41-60
90 (32,8)
41,9 Art > 61
170 (62,1)
44,5
Tumor de localização
4.786
0,025
superior
77 (28,1)
43,1
média superior
34 (12,4)
38,7
meio
72 (26,3)
42,9
média-baixa
29 (10,6)
41,7
Lower
62 (22,6)
56,4
grau histológico
6,788
0,009
bem + moderadamente diferenciado
129 (47,1)
51,7
Pouco diferenciado células em anel de sinete +
145 (52,9)
38,7
classificação de Lauren
9,772
0,002
tipo intestinal
104 (38,0)
54,7
difusa tipo
170 (62,0)
39,7
tipo de gastrectomia
0,656
0,199
subtotal
40 (14,6)
47,1
total
234 (85,4)
45,2
O estágio 6 de N (AJCC)
17,013
0,002
N0
66 (23,9)
66,0
N1
103 (37,6)
52,1
N2
61 (22,2)
50,0
N3
44 (16,2)
31,0
O estágio 7ª N (AJCC)
29,483
0,0003
N0
66 (23,9)
66,0
N1
44 (16,2)
66,7
N2
71 (26,1)
48,1
N3a
60 (21,8)
51,2
N3B
33 (12,0)
20,8
AJCC
Comité Misto americana do Cancro, N

Fig. 1 As curvas de sobrevida para 274 pacientes de acordo com a 6ª classificação AJCC N
Fig. 2 As curvas de sobrevida para 274 pacientes de acordo com a classificação 7ª AJCC N
Todos os seis variáveis ​​que resultaram em significância estatística associada a sobrevida global na análise univariada foram incluídas em uma multivariada Cox modelo de riscos proporcionais com procedimento gradual regressão logística para a frente, para ajustar o efeitos de co-variáveis. Portanto, dois modelos multivariados separados, um com 6 e outro com a classificação AJCC /UICC N 7th, foram executados para evitar problemas de colinearidade. Nestes modelos, demonstramos que o grau histológico, o 6º parâmetros AJCC N, e os parâmetros AJCC /UICC N 7th foram fatores independentes de prognóstico do câncer gástrico (Tabela 2). Depois disso, um modelo de regressão de Cox, incluindo tanto os sistemas de edição de paragem 6 e 7 incidindo sobre o parâmetro "N" mostrou que a sétima edição previsível sem mais significativamente a sobrevivência, enquanto que a sexta edição permaneceu um stratifier significativa de prognóstico (dados não mostrados). Finalmente, o desempenho dos sistemas de classificação 6ª e 7ª Edição N foi quantificada pela razão de verossimilhança do qui-quadrado, tendência linear χ
2 de teste e AIC. capacidade preditiva era melhor para a 6ª sistema de classificação AJCC /UICC N (a mais alta taxa de probabilidade χ
2), bem como a capacidade discriminatória e monotonicidade de gradientes (maior tendência linear χ
2 score) . Além disso, o valor de AIC foi menor para a 6ª edição em comparação com o sistema de edição de preparo 7º, indicando que ele tem uma melhor estratificação prognóstica (Tabela 2) .table 2 Dois modelos de análise multivariada de sobrevida global em doentes com cancro gástrico
Variáveis ​​
Hazard ratio
95% CI
P
valor
(a) 6ª sistema de estadiamento AJCC N (-2 log probabilidade: 1548,021; linear χ tendência Página 2: 1501,231; AIC valor: 2591,3)
idade na cirurgia
1.025
0,748-1,598
0,652
localização do tumor
0,984
0,548-1,746
0,985
grau histológico
0,745
0,624-1,348
0,015
classificação de Lauren
0,864
0,521-1,681
0,312
O estágio 6 de N (AJCC )
1.256
0,894-1,612
0,007
(b) sistema 7ª estadiamento AJCC N (-2 log probabilidade: 1541,013; linear tendência χ Página 2: 1498,564; valor de AIC: 2601,4)
Idade na cirurgia
1.101
0,809-1,494
0,884
Tumor de localização
1.003
0,756-1,319
0,731
grau histológico
0,639
0,517-1,214
0,021
classificação de Lauren
0,931
0,611-1,306
0,424
O estágio 7ª N (AJCC)
1.481
1,112-2,031
0,011
95% CI
% de intervalo de 95 a confiança, AJCC
Comité Misto americana do Cancro, AIC
critério de informação de Akaike, N

Discussão
A maior descoberta da nossa investigação em 274 pacientes italianos câncer gástrico submetidos à ressecção cirúrgica primária é que a 6 e 7 de AJCC /UICC N classificações representam fatores prognósticos significativamente independentes, ea 6ª classificação AJCC /UICC N parece ser superior à classificação 7ª AJCC /UICC N em termos de uniformidade, diferenciação e monotonicidade de gradientes. Hoje em dia, o prognóstico para pacientes com câncer gástrico continua pobre, e o sistema de estágio TNM representa um fator prognóstico que possam efetivamente fornecer os meios para o tratamento adequado e prever o prognóstico [23, 24]. Especialmente a extensão da metástase ganglionar é provou ser o mais importante fator prognóstico independente [25, 26]. A introdução da nova edição 7ª AJCC /UICC TNM trouxe várias mudanças de classificação do câncer gástrico, e 4 anos depois, ainda existem alguns debates sobre o seu poder prognóstico. Além disso, na literatura são relatados contribuições científicas, com resultados controversos sobre a comparação entre os sistemas de classificação 7ª AJCC /UICC N 6 e. Wang et al. [1] relatou uma estratificação melhor prognóstico da última edição TNM em 1503 pacientes com câncer gástrico submetidos à ressecção cirúrgica primária com uma média per case da linfa dissecados os nós menos de 15, considerando substratification N3 evitável na N3a e N3B. Da mesma forma, Deng et al. [27], de Chae et ai. [28], e Fang et al. [15] mostraram uma classificação mais detalhada dos diferentes grupos prognósticos com uma taxa de homogeneidade elevado em cada estágio TNM em pacientes R0-selecionados com mais de 16 linfonodos recuperados por caso [29], avaliando superioridade prognóstico para o 7º do que para o sexto AJCC /sistema de classificação UICC N. Do ponto de vista, McGhan et al ocidental. [25] evidenciaram uma melhor discriminação sobrevivência e estratificação de risco do 7º critérios de estadiamento AJCC /UICC em uma revisão retrospectiva de 13,547 pacientes com câncer gástrico americanos. A fim de avaliar a eficácia e validade do 7º AJCC edição /UICC "N" sistema de classificação para avaliação prognóstica e comparar a 6ª e 7ª edições do sistema de classificação AJCC /UICC "N", foram analisados ​​274 pacientes que se submeteram à cirurgia curativa por cirurgiões experientes neste "nodus" estudo retrospectivo.
Nossa análise de dados, diferentes dos resultados dos cirurgiões asiáticos, mostrou que a sobrevida de acordo com a 6ª classificação AJCC /UICC N foram mais igualmente distribuída de sobrevivências de acordo com o novo AJCC /UICC classificação. Além disso, na análise univariada, fatores prognósticos significativos foram a idade no momento da cirurgia, localização do tumor, grau histológico, classificação de Lauren, a 6ª categoria AJCC /UICC N, e a 7ª categoria AJCC /UICC N. No entanto, os dois modelos de análise multivariada mostrou que o grau histológico, a 6ª classificação AJCC /UICC N, eo 7º AJCC /classificação UICC N foram fatores independentes de prognóstico do câncer gástrico. Além disso, quando um modelo de regressão de Cox, incluindo tanto os sistemas de edição de paragem 7o incidindo sobre o parâmetro "N" 6 e foi administrado, apenas o 6 AJCC /UICC N classificação permaneceu um stratifier significativa de prognóstico com predicção elevado, bem como a capacidade discriminatória e monotonicity de gradientes. Da mesma forma, alguns cirurgiões orientais não relatou a 7ª classificação AJCC /UICC N como tendo um poder prognóstico mais eficaz em comparação com a 6ª edição [2, 4, 30]. Da mesma forma, Rausei et ai. [31] em um "mundo real" estudo italiano única retrospectiva comparativa em 224 pacientes com câncer gástrico não-metastático submetidos à cirurgia com intenção curativa e linfadenectomia limitada (D1 linfadenectomia) não encontrou nenhuma superioridade prognóstico da 7ª AJCC /edição UICC TNM com respeito ao parâmetro n, em comparação com a sexta edição. Como afirmado por Bickenbach et al. [16] e McGhan et ai. [25], câncer gástrico nos países ocidentais representa uma doença diferente no que diz respeito ao padrão de apresentação e fisiopatologia fazer a classificação de acordo com o novo sistema de classificação AJCC /UICC N 7th não melhor do que a antiga 6ª TNM para a estratificação de prognóstico do estadiamento na gástrica Câncer. Novos estudos em todo o país com maior número de pacientes são necessários para avaliar a validade ea eficácia da nova classificação de vários ângulos.
Conclusões
Embora nossa população amostra vem de uma experiência única instituição e é relativamente pequeno em comparação com o gástrica em todo o mundo banco de dados de câncer de colaboração, os procedimentos cirúrgicos, exames patológicos e seguimento dos pacientes eram altamente uniforme ao longo de todo o período do estudo. Além disso, representa um estudo retrospectivo original na população italiana. Em nossa análise, descobrimos que várias variáveis ​​clínico-patológicas, especialmente histológica grau e classificação de Lauren, foram fatores prognósticos significativos na nossa base de dados dignos de mais pesquisas. No geral, a 6 e 7 de AJCC /UICC N classificações representam fatores prognósticos significativamente independentes, ea 6ª classificação AJCC /UICC N parece ser superior à classificação AJCC /UICC N 7th em termos de homogeneidade, a capacidade discriminatória e monotonicidade de gradientes, proporcionar referência para a revisão de uma futura edição da AJCC /UICC para o estadiamento do câncer gástrico
Abreviatura
AIC:.
Akaike critério de informação
AJCC: Comité Misto of American do Cancro
IC:
intervalo de confiança
HR:
taxa de risco

OS:
sobrevida global
TNM:
tumor, nódulo, metástase
declarações
Agradecimentos
nenhum.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes. contribuição
LM
dos autores, VB, BB, GE, MG, mapa, MoP e GR realizada a extração de dados. LM, GI, CA, BB, VB, RP, e MS participou no desenho do estudo e realizada a análise estatística. LM, VB, e NDM concebeu o estudo, participou de sua elaboração e coordenação, e elaborou o manuscrito. LM, VB, AC, GI, AR, BB, GE, RP, GR, e MS realizou a análise e interpretação dos dados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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