Stomach Health > magen Helse >  > Stomach Knowledges > undersøkelser

Sammenligning av 6. og 7. utgaver av AJCC /UICC TNM staging system for magekreft med fokus på "N" parameter relatert overlevelse: den monoinstitutional Nodus italiensk studie

Sammenligning av 6. og 7. utgaver av AJCC /UICC TNM staging system for magekreft med fokus på "N" parameter relatert overlevelse: den monoinstitutional Nodus italiensk studie
Abstract
Bakgrunn, En lang rekke asiatiske befolkningsstudier undersøkte forskjellen mellom sjette og syvende svulst, node, metastase (TNM), mens det er fremdeles dårlig validert blant kaukasiske populasjoner. Dette er en retrospektiv studie for å undersøke effekten av syvende utgaven amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) /Union for International Cancer Control (UICC) staging system for magekreft med fokus på "N" parameter relatert overlevelse for prognostisk vurdering i mage kreftpasienter av en enkelt Western høyt volum institusjon.
Metoder
fra januar 2002 til desember 2009, data fra 274 pasienter med magekreft som gjennomgikk mage kirurgi ved åttende general og Gastrointestinal Surgical Centre of Second universitetet Napoli ble analysert retrospektivt. Vi samlet inn data for pasientdemografi, tumor egenskaper, kirurgiske egenskaper, og TNM stadium. Spesielt den lymfeknutestatus, med antall dissekert noder og metastatisk noder, ble anmeldt fra patologi poster. Det samme pasient datasettet ble brukt til å iscenesette pasienter i henhold til både 6. og 7. utgave kriterier.
Resultater
alder ved kirurgi, tumor beliggenhet, histologisk grad, Lauren klassifikasjon subtyper, og 6. og 7. AJCC /UICC N kategoriene var funnet å ha statistisk signifikant sammenheng med total overlevelse på univariat analyse. I sjette utgaven staging system, gjorde Kaplan-Meier plott ikke viser betydelige overlappende overlevelseskurver: ble funnet signifikante forskjeller mellom N0 og N1, P
< 0,001; N1 og N2, P
= 0,04; og N2 og N3, P
< 0,001. Tvert imot, i den syvende utgave, blant alle fem substages, var like overlevelseskurver mellom N kategori 2 og 3a (P
= 0,98) med en statistisk signifikant diskriminerende evne til bare mellom N1 og N2 i forhold N3B versus N3B ( P
= 0,02 og 0,04, henholdsvis).
Konklusjoner
Basert på analyse, fant vi at flere clinicopathological variabler, spesielt histologisk grad og Lauren klassifisering, var signifikante prognostiske faktorer i vår database. Den sjette og syvende AJCC /UICC N klassifikasjoner representerer betydelig uavhengige prognostiske faktorer, og sjette AJCC /UICC N klassifisering synes å være overlegen den syvende AJCC /UICC N klassifisering i form av ensartethet, differensiering, og monotoni av gradienter.
nøkkelord
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP Staging system lymfeknutestatus syvende TNM sjette TNM Bakgrunn
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste ondartede svulster i verden og den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis [1-5]. Selv om betydelig fremgang har blitt gjort i tidlig magekreft diagnose, så langt, prognosen for denne svulsten forblir fattige [6, 7].
Nøyaktig kategorisering av svulsten scenen, inkludert invasive dybde og lymfeknute status, er avgjørende for prognostisk vurdering og beslutningsprosesser av scenen spesifikke terapeutisk strategi [8]. Den amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) /Union for International Cancer Control (UICC) svulst, node, metastase (TNM) staging systemet har blitt brukt mye for klinisk praksis og forskning i å bestemme svulst scenen for mage kreft, som representerer den viktigste uavhengige prognostisk faktor [9]. Flere versjoner av dette klassifikasjonssystemet har blitt brukt i løpet av de siste 30 årene [10, 11], og i 2010 ble den syvende utgaven av AJCC /UICC magekreft staging manuell innført, noe som resulterer i flere endringer fra den sjette utgaven, spesielt som hilsen N kategorier [12]. Ifølge den nye TNM-utgaven, ble N kategorier så redefinert for å forbedre sin reproduserbarhet og prognostisk gyldighet: forrige N1 kategori (1-6 involverte regionale lymfeknuter) endres til en ny N1 kategori (1-2 involvert regionale lymfeknuter ) og N2 kategori (3-6 involverte regionale lymfeknuter), mens den forrige kategori N2 (7-15 involverte regionale lymfeknuter) og kategorien N3 (> 15 involverte regionale lymfeknuter) er kombinert i de nye N3 kategorier (N3a : 7-15 involverte regionale lymfeknuter, og N3B: ≥16 involverte regionale lymfeknuter) [2, 11]. I medisinsk litteratur, er det et stort antall asiatiske befolkningen studier som undersøker forskjellen mellom den sjette og den syvende TNM [2, 11, 13-15]; Men magekreft i vestlige land representerer en annen sykdom vurderer mønster av presentasjonen og patofysiologi [16-18]. Faktisk studier som tar sikte på å validere de nye stoppe kriteriene fokuserer på N kategori i den italienske befolkningen er fattige [19]. Dermed prognostisk evnen til denne nye klassifiseringen i Western forblir tvetydig. I lys av slike bevis, utførte vi en retrospektiv studie såkalt Nodus studie (lymfeknutestatus) for å evaluere effekten og gyldigheten av syvende utgaven AJCC /UICC "N" kategori for prognostisk vurdering og å sammenligne 6. og 7. utgaver av AJCC /UICC "N" staging system med fokus på "N" parameter i en kohort av pasienter som gjennomgikk kirurgisk behandling for magekreft fra en enkelt Western høyt volum institusjon, som gir referanse for revisjon av en fremtidig utgave av AJCC /UICC for magekreft iscenesettelsen.
Metoder
fra januar 2002 til desember 2009, data fra 329 pasienter med adenokarsinom i ventrikkel (ICD-O-kode 8140/3 ifølge Verdens helseorganisasjon klassifisering av svulster i fordøyelsessystemet) [20 ] bekreftet av histopatologi som gjennomgikk mage kirurgi ved åttende general og Gastrointestinal Surgical Centre av andre University of Naples ble analysert retrospektivt. Eksklusjonskriterier var tidligere historie av kirurgi for magekreft, mage stubbe kreft, metastatisk sykdom, ikke-kurativ reseksjon (R1 eller R2 reseksjon), lymphadenectomy forskjellig fra D2, utilstrekkelig lymfeknute disseksjon (< 15 lymfeknuter hentet), preoperativ strålebehandling, og /eller kjemoterapi. Mer spesifikt, i D1 disseksjoner, bare perigastric nodene direkte festet langs mindre kurvatur og større kurvaturer i magen er fjernet (stasjoner 1-6: høyre og venstre perikard, mindre kurvatur, større kurvatur, supra, og infrapyloric). D2 disseksjoner legge fjerning av noder langs venstre mage arterie (stasjon 7), vanlige leverpulsåren (Antero-overlegen gruppe, stasjon 8a), cøliaki bagasjerommet (stasjon 9), milt hilum og miltarterien (stasjon 10 og 11), og hepatoduodenal ligament (sammen riktig leverpulsåren, 12a) [21].
Etter at eksklusjonskriteriene, ble totalt 274 pasienter inkludert i studien.
Alle pasientene gjennomgikk standardisert total eller delvis gastrektomi (avhengig av avstanden mellom cardia og tumor) av erfarne kirurger, med milt bevarende modifisert radikal D2 lymphadenectomy ifølge det japanske Klassifisering av gastrisk karsinom [21]. Men splenectomy ble nødvendigvis utført i alt 19 pasienter (6,9%) for å sikre fullstendig disseksjon av milt hilar lymfeknuter i svært vanskelige disseksjon tilfeller. Den kirurgiske prosedyren for rekonstruksjon ble valgt i henhold til kirurgens preferanse. Vi samlet inn data for pasientdemografi, tumor egenskaper, kirurgiske egenskaper, og TNM stadium. Spesielt den lymfeknutestatus, med antall dissekert og metastatisk noder, ble anmeldt fra patologi poster. Det samme pasient datasettet ble brukt til å iscenesette pasienter i henhold til både 6. og 7. utgave kriterier.
Overlevende pasienter ble fulgt med jevne mellomrom på poliklinikken inntil 5 år etter operasjonen. Polikliniske konsultasjoner inkludert anamnese og fysisk undersøkelse. Ingen rutinemessig avbildning ble utført. Total overlevelse, brukes som en prognostisk parameter, ble definert som tiden mellom dato for operasjon og dødsdato. Overlevende pasienter ble sensurert på dagen for siste oppfølging. Den siste oppfølgings sjekkpunkt var juli 2014.
Etikk, samtykke og tillatelser
Studien ble godkjent av etisk komité av den andre University of Naples og gjennomført i henhold til de etiske standardene i Helsinki-deklarasjonen. Alle pasienter ga informert samtykke til å delta i denne studien.
Samtykke til å publisere
Samtykker til å publisere er innhentet fra deltakerne (eller juridisk forelder når det er hensiktsmessig) å rapportere individuelle pasientdata.
Statistisk analyse
de observerte data var normalfordelt. Total overlevelse (OS) ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og den log-rank test ble benyttet for å bestemme betydningen
. Faktorer som ble ansett av potensielle betydning på univariat analyse, vurderer en P
verdi mindre enn 0,05 som et statistisk signifikant resultat, ble inkludert i multivariate analyser. Multivariat analyse ble utført av Cox proporsjonal risikomodell ved å bruke terminlogistisk regresjon trinnvis prosedyre for varierende utvalg. For å måle homogenitet direkte sammenligning av de to forskjellige utgave scenesystemer, sannsynligheten forholdet χ
2 test relatert til Cox regresjonsmodellen ble brukt. Den diskriminerende evne og monotonigraderings vurderinger ble målt med den lineære trenden χ
2 test av overlevelseskurver i henhold til N klassifisering av det 6. og 7. utgaver. Den Akaike informasjon kriterium (AIC) ble påført inn i Cox proporsjonale hazard regresjonsmodell å korrigere for potensiell skjevhet i å sammenligne prognostiske systemer med forskjellige antall etapper. AIC ble definert som følger: AIC = -2 log maximum likelihood + 2 x (antall parametere i modellen). En mindre AIC verdi indikerte en bedre modell for å forutsi utfallet [22, 23]. Hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble generert. En statistisk dataanalyse ble utført ved hjelp av SPSS 20.0 programvare (SPSS Inc., Chicago, IL), og en P
verdi på mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant
. Resultater
En rekke av 329 pasienter med diagnosen adenokarsinom i ventrikkel ble analysert retrospektivt. Totalt ble 20 pasienter ekskludert fordi de hadde fått neoadjuvant kjemoterapi, ble 8 pasienter ekskludert på grunn av en ikke-kurativ (R1) reseksjon, og 17 pasienter ble ekskludert på grunn av mangelfull lymfeknute disseksjon og lymphadenectomy forskjellig fra D2 (D1 lymphadenectomy). Ti pasienter hadde metastatisk sykdom og ble også ekskludert fra dagens analyse. Dette resulterte i en endelig studiepopulasjonen av 274 pasienter. Gjennomsnittlig oppfølgings var 53 måneder (median 39 måneder). Den samlede fem års overlevelse var 52,8%. Alder ved kirurgi, tumor beliggenhet, histologisk grad, ble Lauren klassifikasjon subtyper, og 6. og 7. AJCC /UICC N parametere funnet å ha statistisk signifikant sammenheng med total overlevelse på univariat analyse. Pasientens egenskaper og virkningen av kliniske trekk på overlevelsen er oppsummert i tabell 1. Ingen lymfeknutemetastaser ble funnet i 66 pasienter (23,9%). Antall metastatiske lymfeknuter var 1-6 (N1) i 103 pasienter (37,6%), 7-15 (N2) på 61 pasienter (22,2%), og mer enn 15 (N3) i 44 pasienter (16,2%) ifølge TNM 6. kriterier. Antall metastatiske lymfeknuter var 1-2 (N1) i 44 pasienter (16,2%), 3-6 (N2) på 71 pasienter (26,1%), 7-15 (N3a) i 60 pasienter (21,8%), og mer enn 15 (N3B) i 33 pasienter (12%) i henhold til de nye TNM 7. kriterier. Det totale antall dissekerte lymfeknuter var 7267, med et gjennomsnitt på 26,5 ± 14,8 (gjennomsnitt ± SD) dissekert noder per sak (median 24,0, range 0-87). Gjennomsnittlig antall metastatiske lymfeknuter var 6,5 ± 8,2 (middelverdi 4, område 0-55) i den totale serie og 8,5 ± 8,4 (middelverdi 6, område 1-55) i lymfeknute-positive pasienter (data ikke vist). Figur 1 viser de fem-års overlevelse for pasienter med N0 (66,0%), N1 (52,1%), N2 (50,0%), og N3 (31,0%) sykdom (P
< 0,001) i henhold til AJCC /UICC sjette utgaven system. Også vist i fig. 2 er de fem-års overlevelse i henhold til AJCC /UICC syvende utgave: N0 (66,0%), N1 (66,7%), N2 (48,1%), N3a (51,2%), og N3B (20,8%) (p
< 0,001). Faktisk, i sjette utgaven staging system, Kaplan-Meier plott viste ingen signifikant overlappende overlevelseskurver: ble funnet signifikante forskjeller mellom N0 og N1, P
< 0,001; N1 og N2, P
= 0,04; og N2 og N3, P
< 0,001. Tvert imot, i den syvende utgave, blant alle fem substages, var like overlevelseskurver mellom N kategori 2 og 3a (P
= 0,98) med statistisk signifikant diskriminerende evne til bare mellom N1 og N2 i forhold N3B versus N3B (P
< 0,001 og 0,04, henholdsvis) .table en Univariat overlevelsesanalyse av clinicopathological variabler i 274 mage kreftpasienter
N product: (%)
5-års overlevelse rate (%)
Log-rank χ
2 verdi
P
verdi
Kjønn
1,987
0,159
Kvinne
95 (34,7)
50,6
Mann fra 179 (65,3)
42,7
Alder ved kirurgi (år)
3,247
0,047
≤40
14 (5,1)
80,0
41-60
90 (32,8)
41,9
> 61
170 (62,1)
44,5
Tumor plassering
4,786
0.025
Øvre
77 (28,1)
43,1
øvre middelklasse
34 (12,4)
38,7
Middle
72 (26,3)
42,9
Midt-lavere
29 (10,6)
41,7
nedre
62 (22,6)
56,4
Histologisk klasse
6,788
0,009
vel + moderat differensiert
129 (47,1)
51,7
Dårlig differensiert + signetring celle
145 (52,9)
38,7
Lauren klassifisering
9,772
0,002
Intestinal typen
104 (38,0)
54,7
Diffuse typen
170 (62,0)
39,7
Type gastrektomi
0,656
0,199
Subtotal
40 (14,6)
47,1
Total
234 (85,4)
45,2
sjette N scenen (AJCC)
17,013
0,002
N0
66 (23.9)
66,0
N1
103 (37,6)
52,1
N2
61 (22,2)
50,0
N3
44 (16,2)
31,0
syvende N scenen (AJCC)
29,483
0,0003
N0
66 (23,9)
66,0
N1
44 (16,2)
66,7
N2
71 (26,1)
48,1
N3a
60 (21,8)
51,2
N3B
33 (12,0)
20,8
AJCC
amerikanske Joint Committee on Cancer, N
node
fig. 1 overlevelseskurver for 274 pasienter i henhold til sjette AJCC N klassifisering
Fig. 2 overlevelseskurver for 274 pasienter i henhold til syvende AJCC N klassifisering
Alle seks variabler som resulterte i statistisk signifikans assosiert med total overlevelse på univariat analyse ble inkludert i en multivariat Cox proporsjonal risikomodell med fremover logistisk regresjon trinnvis fremgangsmåte for å justere for effekter av kovariatene. Derfor to separate multivariate modeller, en med sjette og den andre med den syvende AJCC /UICC N klassifisering, ble kjørt for å unngå kollinearitetsegenskapene problemer. I disse modellene vi demonstrert at histologiske grad, 6te AJCC N parametere og 7. AJCC /UICC N parametere var uavhengige faktorer for prognose av magekreft (tabell 2). Etter at en Cox regresjonsmodell inkludert både 6. og 7. utgave iscenesettelse systemer med fokus på "N" parameter viste at syvende utgaven ikke lenger betydelig spådd å overleve, mens den sjette utgaven forble et betydelig stratifier av prognose (data ikke vist). Til slutt ble resultatene av det 6. og 7. utgave N klassifiseringssystemer kvantifisert ved sannsynligheten forholdet chi-kvadrat, lineær trend χ
2 test, og AIC. Prediksjonsevne var best for den sjette AJCC /UICC N klassifiseringssystem (høyest sannsynlighet forholdet χ
2) samt diskriminerende evne og monotoni av gradienter (høyere lineær trend χ
2 score) . Videre AIC verdien var mindre for den sjette utgaven i forhold til syvende utgaven staging system, noe som indikerer at den har en bedre prognostisk lagdeling (tabell 2) .table 2 To multivariate analysemodeller av total overlevelse hos pasienter med ventrikkelkreft
variabler <.no> Hazard ratio
95% KI
P
verdi product: (a) sjette AJCC N iscenesettelse system (-2 log sannsynlighet: 1548,021; lineær trend χ
2: 1501,231; AIC verdi: 2591,3)
Alder ved kirurgi
1,025
0,748 til 1,598
0,652
Tumor plassering
0,984
0,548 til 1,746
0,985
Histologisk klasse
0,745
0,624 til 1,348
0,015
Lauren klassifisering
0,864
0,521 til 1,681
0,312
sjette N scenen (AJCC )
1,256
0,894 til 1,612
0,007 product: (b) syvende AJCC N iscenesettelse system (-2 log sannsynlighet: 1541,013; lineær trend χ
2: 1498,564; AIC verdi: 2601,4)
Alder ved kirurgi
1,101
0,809 til 1,494
0,884
Tumor plassering
1,003
0,756 til 1,319
0,731
Histologisk klasse
0,639
0,517 til 1,214
0,021
Lauren klassifisering
0,931
0,611 til 1,306
0,424
syvende N scenen (AJCC)
1,481
1,112 til 2,031
0,011
95% KI
95% konfidensintervall, AJCC
amerikanske Joint Committee on Cancer, AIC
Akaike informasjon kriterium, N
node
diskusjon
store funn i vår undersøkelse på 274 magekreft italienske pasienter som gjennomgikk primær kirurgisk reseksjon er at sjette og syvende AJCC /UICC N klassifikasjoner representerer betydelig uavhengige prognostiske faktorer, og den sjette AJCC /UICC N klassifisering synes å være overlegen den syvende AJCC /UICC N klassifisering i form ensartethet, differensiering, og monotoni av gradienter. I dag, er prognosen for mage kreftpasienter er fortsatt dårlig, og TNM stadium systemet representerer en prognostisk faktor som effektivt kan gi hjelp til riktig behandling og forutsi prognose [23, 24]. Særlig omfanget av lymfeknutemetastase har vist seg å være den viktigste faktor uavhengig prognostisk [25, 26]. Innføringen av den nye syvende AJCC /UICC TNM utgaven har brakt flere endringer for magekreft klassifisering, og 4 år senere, er det fortsatt noen debatter om sin prognostisk makt. Videre i litteraturen rapporteres vitenskapelige bidrag med kontroversielle resultater om sammenligning mellom 6. og 7. AJCC /UICC N klassifiseringssystemer. Wang et al. [1] rapporterte en bedre prognostisk lagdeling av den nyeste TNM utgave i 1503 magekreftpasienter som gjennomgikk primær kirurgisk reseksjon med et gjennomsnitt per tilfelle av dissekerte lymfeknuter mindre enn 15, vurderer unngått N3 substratification i N3a og N3B. Tilsvarende Deng et al. [27], Chae et al. [28], og Fang et al. [15] viste en mer detaljert klassifisering av ulike prognostiske grupper med høy homogenitet rente i de TNM stadium i R0-selekterte pasienter med mer enn 16 hentes lymfeknuter per sak [29], vurdere prognostiske overlegenhet for den syvende enn for sjette AJCC /UICC N klassifiseringssystemet. Fra den vestlige synspunkt, McGhan et al. [25] dokumentert en bedre overlevelse diskriminering og risikovurderingen av det 7. AJCC /UICC staging kriterier i en retrospektiv gjennomgang av 13,547 amerikanske mage kreftpasienter. For å evaluere effekten og gyldigheten av syvende utgaven AJCC /UICC "N" klassifiseringssystem for prognostisk vurdering og sammenligne den 6. og 7. utgaver av AJCC /UICC "N" klassifiseringssystemet, analyserte vi 274 pasienter som gjennomgikk kurativ kirurgi av erfarne kirurger i denne "Nodus" retrospektiv studie.
Vår dataanalyse, forskjellig fra asiatiske kirurgenes resultater, viste at overlevelse i henhold til sjette AJCC /UICC N-klassifisering ble mer likt fordelt enn levninger etter den nye AJCC /UICC klassifisering. Videre, i univariat analyse, viktige prognostiske faktorer var den alder kirurgi, tumor beliggenhet, histologisk grad, Lauren klassifisering, den sjette AJCC /UICC N-kategorien, og den syvende AJCC /UICC N kategori. Men de to multivariate analysemodeller viste at histologisk grad, den sjette AJCC /UICC N klassifisering, og den syvende AJCC /UICC N-klassifikasjon var uavhengige faktorer av prognose av magekreft. Videre, når en Cox regresjonsmodell inkludert både 6. og 7. utgave iscenesettelse systemer med fokus på "N" parameter ble kjørt, bare den sjette AJCC /UICC N klassifisering forble et betydelig stratifier av prognose med høy prognose samt diskriminerende evne og monotoni av gradienter. Tilsvarende hadde noen østlige kirurger ikke rapportere syvende AJCC /UICC N klassifisering som å ha en mer effektiv prognostisk strøm sammenlignet med den sjette utgaven [2, 4, 30]. Likeledes Rausei et al. [31] i en retrospektiv unik italiensk "virkelige verden" sammenlignende studie av 224 ikke-metastaserende magekreftpasienter som gjennomgikk kirurgi med kurativ hensikt og begrenset lymphadenectomy (D1 lymphadenectomy) fant ingen prognostisk overlegenhet av den syvende AJCC /UICC TNM utgave med hensyn til N-parameteren i forhold til den sjette utgave. Som det fremgår av Bickenbach et al. [16] og McGhan et al. [25], magekreft i vestlige land representerer en annen sykdom som gjelder mønster av presentasjonen og patofysiologi gjør klassifisering i henhold til den nye syvende AJCC /UICC N klassifiseringssystemet ikke bedre enn den gamle sjette TNM for den prognostiske lagdeling av iscenesettelse i mage kreft. Videre landsdekkende studier med et større antall pasienter er nødvendig for å vurdere gyldigheten og effektiviteten av den nye klassifiseringen fra ulike vinkler.
Konklusjoner
Selv om vårt utvalg befolkningen kommer fra en enkelt institusjon erfaring og er relativt liten sammenlignet med den verdensomspennende mage kreft samarbeid database, kirurgiske prosedyrer, patologiske undersøkelser og oppfølging av pasientene var svært jevn gjennom hele studieperioden. Dessuten representerer det en original retrospektiv studie på den italienske befolkningen. I vår analyse har vi funnet at flere clinicopathological variabler, spesielt histologisk grad og Lauren klassifisering, var signifikante prognostiske faktorer i vår database verdig videre forskning. Totalt sett, sjette og syvende AJCC /UICC N klassifikasjoner representerer betydelig uavhengige prognostiske faktorer, og den sjette AJCC /UICC N klassifisering synes å være overlegen den syvende AJCC /UICC N klassifisering i form av homogenitet, diskriminerende evne, og monotoni av gradienter, gi referanse for revisjon av en fremtidig utgave av AJCC /UICC for magekreft iscenesettelsen
forkortelse
AIC.
Akaike informasjon kriterium
AJCC:
amerikanske Joint Committee on Cancer
CI:
konfidensintervall
HR:
hasardratio
<.no> OS:
total overlevelse
TNM:
svulst, node, metastaser

Erklæringer
Takk
ingen.
konkurrerende interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfatter bidrag
LM, VB, BB, GE, MG, MAP, MOP, og GR utført dataene utvinning. LM, GI, AC, BB, VB, RP, og MS deltok i utformingen av studien og utført den statistiske analysen. LM, VB, og NDM unnfanget av studien, deltok i sin utforming og koordinering, og utarbeidet manuskriptet. LM, VB, AC, GI, AR, BB, GE, RP, GR, og MS gjennomført dataanalyse og tolkning. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

Other Languages