Stomach Health > mave Sundhed >  > Stomach Knowledges > undersøgelser

Sammenligning af 6. og 7. udgaver af AJCC /UICC TNM for mavekræft med fokus på "N" parameter-relateret overlevelse: Den monoinstitutional NODUS italienske study

Sammenligning af 6. og 7. udgaver af AJCC /UICC TNM for mavekræft med fokus på "N" parameter-relateret overlevelse: den monoinstitutional NODUS italiensk undersøgelse
abstrakt
Baggrund
En lang række asiatiske befolkningsundersøgelser undersøgte forskellen mellem den 6. og 7. tumor, node, metastaser (TNM), mens det stadig dårligt valideret blandt den hvide befolkning. Dette er en retrospektiv undersøgelse med henblik på at undersøge effekten af ​​den 7. udgave amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) /Union for International Cancer Control (UICC) iscenesættelse system til mavekræft med fokus på "N" parameter-relateret overlevelse for prognostisk vurdering gastrisk kræftpatienter af en enkelt vestlig høj volumen institution.
Metoder
fra januar 2002 til december 2009 data fra 274 patienter med mavekræft, som gennemgik gastrisk kirurgi på 8. Generelle og Gastrointestinal Kirurgisk Center for andet universitet Napoli blev analyseret retrospektivt. Vi indsamlede data for patientdemografi, tumor egenskaber, kirurgiske egenskaber og TNM stadie. Især den nodal status, med antallet af dissekerede noder og metastatiske knuder, blev revideret fra patologien optegnelser. Den samme patient datasæt blev brugt til at iscenesætte patienter i henhold til både 6. og 7. udgave kriterier.
Resultater
Alder ved kirurgi, tumor placering, histologisk klasse, Laurens klassificering undertyper, og 6. og 7. AJCC /UICC N kategorier var fundet at have statistisk signifikante associationer med den samlede overlevelse på univariat analyse. I 6. udgave iscenesættelse systemet, har Kaplan-Meier plot viser ikke signifikante overlappede overlevelseskurver: signifikante forskelle blev fundet mellem n0 og N1, P
< 0,001; N1 og N2, P
= 0,04; og N2 og N3, P
< 0,001. Tværtimod i 7. udgave, blandt alle fem substages, var der lignende overlevelseskurver mellem N kategori 2 og 3a (P
= 0,98) med en statistisk signifikant diskriminerende evne kun mellem N1 versus N3b og N2 versus N3b ( P Salg = 0,02 og 0,04, henholdsvis).
konklusioner
Baseret på analyse, fandt vi, at flere klinisk-patologiske variabler, især histologisk kvalitet og Laurens klassifikation, var væsentlige prognostiske faktorer i vores database. Den 6. og 7. AJCC /UICC N klassifikationer udgjorde betydeligt uafhængige prognostiske faktorer, og 6. AJCC /UICC N klassifikation synes at være overlegen i forhold til det 7. AJCC /UICC N klassifikationen hvad angår ensartethed, differentiering og monotone af gradienter.
nøgleord
mavekræft Staging systemet Lymfeknude status 7. TNM 6th TNM Baggrund
mavekræft er en af ​​de mest almindelige maligne tumorer i verden, og den næststørste årsag til kræft dødsfald på verdensplan [1-5]. Selv om der er gjort betydelige fremskridt i de tidlige gastrisk kræft diagnose hidtil prognosen for denne tumor er stadig dårlig [6, 7].
Præcis kategorisering af tumor fase, herunder invasive dybde og lymfeknude status, er afgørende for prognostisk vurdering og beslutningstagning af scenen-specifikke terapeutisk strategi [8]. Det blandede udvalg amerikanske on Cancer (AJCC) /Union for International Cancer Control (UICC) tumor, node, metastase (TNM) iscenesættelse system er blevet anvendt bredt til klinisk praksis og forskning i fastlæggelsen tumor scenen for gastrisk kræft, der repræsenterer de vigtigste uafhængige prognostiske faktor [9]. Flere versioner af denne klassifikationssystem er blevet brugt i løbet af de sidste 30 år [10, 11], og i 2010 blev indført den 7. udgave af AJCC /UICC mavekræft iscenesættelse manual, hvilket resulterer i flere ændringer fra 6. udgave, især da angår de N kategorier [12]. Ifølge den nye TNM udgave, blev N kategorier, så omdefineret med henblik på at forbedre deres reproducerbarhed og prognostiske gyldighed: den tidligere N1 kategori (1-6 involverede regionale lymfeknuder) ændres til en ny N1 kategori (1-2 involverede regionale lymfeknuder ) og N2 kategori (3-6 involverede regionale lymfeknuder), mens den tidligere kategori N2 (7-15 involverede regionale lymfeknuder) og N3 kategori (> 15 involverede regionale lymfeknuder) kombineres ind i de nye N3 kategorier (N3a : 7-15 involverede regionale lymfeknuder og N3b: ≥ 16 involverede regionale lymfeknuder) [2, 11]. I den medicinske litteratur, er der et stort antal asiatiske befolkningsundersøgelser, der undersøger forskellen mellem 6. og 7. TNM [2, 11, 13-15]; dog gastrisk kræft i de vestlige lande er en anden sygdom, overvejer mønster af præsentationen og patofysiologi [16-18]. Faktisk undersøgelser med henblik på at validere de nye mellemstationer kriterier med fokus på N kategori i den italienske befolkning er fattige [19]. Således prognostiske evne af denne nye klassifikation i den vestlige forbliver tvetydige. I lyset af sådanne beviser, udførte vi en retrospektiv undersøgelse såkaldt NODUS undersøgelse (lymfeknudestatus) at evaluere effekten og gyldigheden af ​​den 7. udgave AJCC /UICC "N" kategori for prognostisk vurdering og sammenligne 6. og 7. udgaver af AJCC /UICC "N" mellemstation system, med fokus på "N" parameter i en kohorte af patienter, som gennemgik kirurgisk behandling for mavekræft fra en enkelt vestlig høj volumen institutionen, forudsat reference for revision af en fremtidig udgave af AJCC /UICC for mavekræft iscenesættelse.
Metoder
fra januar 2002 til december 2009, data fra 329 patienter med gastrisk adenocarcinom (ICD-O-kode 8140/3 ifølge WHO klassifikation af tumorer i fordøjelsessystemet) [20 ] bekræftet ved histopatologi, der undergik gastrisk kirurgi på 8. Generelle og Gastrointestinal Kirurgisk Center i Napolis andet universitet blev analyseret retrospektivt. Eksklusionskriterier var tidligere historie kirurgi for mavekræft, gastrisk stump kræft, metastatisk sygdom, ikke-helbredende resektion (R1 eller R2 resektion), lymfeknudefjernelse forskellig fra D2, utilstrækkelig lymfeknude dissektion (< 15 lymfeknuder hentes), præoperativ strålebehandling, og /eller kemoterapi. Mere specifikt i D1 dissektioner, kun de perigastric noder direkte knyttet langs mindre krumning og større krumninger i maven fjernes (stationer 1-6: højre og venstre perikardiel, mindre krumning, større krumning, ovenfor, og infrapyloric). D2 dissektioner tilføjer fjernelse af knuder langs venstre gastrisk arterie (station 7), fælles hepatisk arterie (antero superior gruppe, station 8a), cøliaki trunk (station 9), milt hilum og milt arterie (station 10 og 11), og hepatoduodenal ligament (sammen den rette hepatisk arterie, station 12a) [21].
Efter anvendelse udelukkelseskriterierne, blev i alt 274 patienter i dette studie.
Alle patienter undergik standardiseret hel eller delvis gastrektomi (afhængigt af afstanden mellem mavemunden og tumor) af erfarne kirurger, med milt-bevarelse modificeret radikal D2 lymphadenectomy ifølge den japanske klassificering af gastrisk karcinom [21]. Imidlertid splenektomi blev nødvendigvis udført i alt 19 patienter (6,9%) for at sikre fuldstændig dissektion af de spleniske hilar lymfeknuder i meget vanskelige dissektion tilfælde. Den kirurgiske procedure for genopbygning blev valgt i overensstemmelse med kirurgens præference. Vi indsamlede data for patientdemografi, tumor egenskaber, kirurgiske egenskaber og TNM stadie. Især den nodal status, med antallet af dissekerede og metastatiske knuder, blev revideret fra patologien optegnelser. Den samme patient datasæt blev brugt til at iscenesætte patienter i henhold til både 6. og 7. udgave kriterier.
Overlevende patienter blev fulgt med regelmæssige intervaller på ambulatoriet indtil 5 år efter operationen. Ambulatorium besøg omfattede anamnese og fysisk undersøgelse. Ingen rutinemæssig billeddannelse blev udført. Samlet overlevelse, der anvendes som prognostisk parameter, blev defineret som tiden mellem datoen for operationen og datoen for døden. Overlevende patienter blev censureret på dagen for sidste opfølgning. Den sidste opfølgning checkpoint var juli 2014.
Etik, samtykke og tilladelser
Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité i Napolis andet universitet og gennemføres i overensstemmelse med de etiske standarder i Helsingfors-erklæringen. Alle patienter gav informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse.
Samtykke at offentliggøre
Samtykke at offentliggøre er opnået fra deltagerne (eller juridiske modervirksomhed når det er hensigtsmæssigt) at indberette individuelle patientdata.
Statistisk analyse
de observerede data blev normalfordelt. Samlet overlevelse (OS) blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og log-rank test blev anvendt til at bestemme betydning.
Faktorer, der blev anset for potentielle betydning på univariat analyse, overvejer en P
værdi på mindre end 0,05 som et statistisk signifikant resultat, blev inkluderet i multivariate analyser. Multivariat analyse blev udført ved Cox proportional hazard model under anvendelse af forward logistisk regression trinvis procedure for variabel udvælgelse. Til måling homogenitet af den direkte sammenligning af de to forskellige udgave fase systemer, sandsynlighedsforholdstallet χ
2 test relateret til Cox regression model blev anvendt. Den diskriminerende evne og monotone af gradient vurderinger blev målt med den lineære trend χ
2 test af overlevelse kurver i henhold til N klassificering af 6. og 7. udgaver. Den Akaike information kriterium (AIC) blev påført i Cox proportional hazard regressionsmodel for at korrigere for potentielle skævhed i sammenligning prognostiske systemer med forskellige antal trin. AIC blev defineret som følger: AIC = -2 log maksimal sandsynlighed + 2 × (antallet af parametre i modellen). En mindre AIC-værdi indikerede en bedre model til forudsigelse resultat [22, 23]. Hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) blev genereret. En statistisk dataanalyse blev udført under anvendelse af SPSS 20.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL), og en P Drømmeholdet værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
en konsekutiv serie af 329 patienter med diagnosen gastrisk adenocarcinom blev analyseret retrospektivt. I alt blev 20 patienter ekskluderet, fordi de havde modtaget neoadjuverende kemoterapi, blev 8 patienter udelukket på grund af en ikke-helbredende (R1) resektion, og 17 patienter blev udelukket på grund af utilstrækkelig lymfeknude dissektion og lymfeknudefjernelse forskellig fra D2 (D1 lymphadenectomy). Ti patienter havde en metastatisk sygdom og blev også udelukket fra den aktuelle analyse. Dette resulterede i en endelig undersøgelse befolkning på 274 patienter. Mean opfølgning var 53 måneder (median 39 måneder). Den samlede 5-årige overlevelsesrate var 52,8%. Alder ved kirurgi, tumor placering, histologisk klasse, blev Laurens klassificering undertyper samt 6. og 7. AJCC /UICC N parametre sig at have statistisk signifikante associationer med den samlede overlevelse på univariat analyse. Patientkarakteristika og virkningen af ​​kliniske træk på overlevelse er opsummeret i tabel 1. Ingen lymfeknudemetastase blev fundet i 66 patienter (23,9%). Antallet af metastatiske knuder var 1-6 (N1) i 103 patienter (37,6%), 7-15 (N2) i 61 patienter (22,2%), og mere end 15 (N3) i 44 patienter (16,2%) i forhold til de TNM 6. kriterier. Antallet af metastatiske knuder var 1-2 (N1) i 44 patienter (16,2%), 3-6 (N2) i 71 patienter (26,1%), 7-15 (N3a) i 60 patienter (21,8%), og mere end 15 (N3b) i 33 patienter (12%) i henhold til de nye 7. kriterier TNM. Det samlede antal dissekerede lymfeknuder var 7267, med et gennemsnit på 26,5 ± 14,8 (middel ± SD) dissekeret knudepunkter pr tilfælde (median 24,0, område 0-87). Det gennemsnitlige antal metastatiske knuder var 6,5 ± 8,2 (median 4, interval 0-55) i den samlede serie og 8,5 ± 8,4 (median 6, range 1-55) i lymfeknudeceller-positive patienter (data ikke vist). Figur 1 viser de 5-årige overlevelsesrater for patienter med N0 (66,0%), N1 (52,1%), N2 (50,0%), og N3 (31,0%) sygdom (P
< 0,001) i henhold til AJCC /UICC 6. udgave system. Også vist i fig. 2 er de 5-årige overlevelsesrater henhold til AJCC /UICC 7. udgave: N0 (66,0%), N1 (66,7%), N2 (48,1%), N3a (51,2%), og N3b (20,8%) (P
< 0,001). Ja, i den 6. udgave iscenesættelse system, Kaplan-Meier plot viste ikke signifikante overlappede overlevelseskurver: signifikante forskelle blev fundet mellem n0 og N1, P
< 0,001; N1 og N2, P
= 0,04; og N2 og N3, P
< 0,001. Tværtimod i 7. udgave, blandt alle fem substages, var der lignende overlevelseskurver mellem N kategori 2 og 3a (P
= 0,98) med statistisk signifikant diskriminerende evne kun mellem N1 versus N3b og N2 versus N3b (P
< 0,001 og 0,04, henholdsvis) .table en univariat overlevelse analyse af klinisk-patologiske variabler i 274 gastrisk kræftpatienter
N
(%)
5-års overlevelse sats (%)
Log-rank χ
2 værdi
P Drømmeholdet værdi
Køn
1,987
0,159
Female
95 (34,7)
50,6
Mand
179 (65,3)
42,7
Alder ved kirurgi (år)
3,247
0,047
≤40
14 (5,1)
80,0
41-60
90 (32,8)
41,9
> 61
170 (62,1)
44,5
Tumor placering
4,786
0,025
Øvre
77 (28.1)
43,1
Øvre-middle
34 (12,4)
38,7
Mellemøsten
72 (26,3)
42,9
Middle-lavere
29 (10,6)
41,7
lavere
62 (22,6)
56,4
Histologisk klasse
6,788
0,009
Nå + moderat differentieret
129 (47,1)
51,7
Dårligt differentieret + signetring celle
145 (52,9)
38,7
Laurens klassifikation
9,772
0,002
Intestinal typen
104 (38,0)
54,7
Diffus typen
170 (62,0)
39,7
Type gastrektomi
0,656
0,199
Subtotal
40 (14,6)
47,1
Total
234 (85,4)
45,2
6. N etape (AJCC)
17,013
0,002
n0
66 (23.9)
66,0
N1
103 (37,6)
52,1
N2
61 (22,2)
50,0
N3
44 (16,2)
31,0
7. N etape (AJCC)
29,483
0,0003
n0
66 (23,9)
66,0
N1
44 (16,2)
66,7
N2
71 (26,1)
48,1
N3a
60 (21,8)
51,2
N3b
33 (12,0)
20,8
AJCC
American fælles udvalg om kræft, N
node
fig. 1 Overlevelse kurver for 274 patienter i henhold til den 6. AJCC N klassificering
fig. 2 Overlevelse kurver for 274 patienter i henhold til den 7. AJCC N klassifikation
Alle seks variabler, der resulterede i statistisk signifikans i forbindelse med den samlede overlevelse på univariat analyse indgik i en multivariat Cox proportional hazard model med frem logistisk regression trinvis procedure for at justere for effekter af kovariater. Derfor vil to separate multivariate modeller, én med den 6. og den anden med det 7. AJCC /UICC N klassificering, blev kørt for at undgå kollinearitet problemer. I disse modeller, viste vi, at histologisk kvalitet, den 6. AJCC N parametre og det 7. AJCC /UICC N parametre var uafhængige faktorer for prognosen for mavekræft (tabel 2). Efter at en Cox regressionsmodel herunder både 6. og 7. udgave mellemstationer systemer med fokus på "N" parameter viste, at den 7. udgave ikke længere signifikant forudsagt overlevelse, mens 6. udgave forblev en betydelig lagdelings af prognose (data ikke vist). Endelig blev resultaterne af den 6. og 7. systemer udgave N klassifikationssystemer kvantificeret ved sandsynligheden forholdet chi-square, lineær tendens χ
2 test, og AIC. Predictive evne var bedst for den 6. AJCC /UICC N klassifikationssystem (højeste sandsynlighed forholdet χ
2) samt den diskriminerende evne og monotone af gradienter (højere lineær tendens χ
2 point) . Endvidere AIC værdien var mindre for den 6. udgave i forhold til den 7. udgave mellemstationer, hvilket indikerer, at den har en bedre prognostisk stratificering (tabel 2) .table 2 To multivariat analyse modeller af samlet overlevelse i gastriske kræftpatienter
Variabler

Hazard ratio
95% CI
P Drømmeholdet værdi
(a) 6. AJCC N iscenesættelse systemet (-2 log sandsynlighed: 1548,021; lineær trend χ
2: 1501,231; AIC-værdi: 2591,3)
Alder ved kirurgi
1,025
0,748-1,598
0,652
Tumor placering
0,984
0,548-1,746
0,985
Histologisk klasse
0,745
0,624-1,348
0,015
Laurens klassifikation
0,864
0,521-1,681
0,312
6. N etape (AJCC )
1,256
0,894-1,612
0,007
(b) 7. AJCC N iscenesættelse systemet (-2 log sandsynlighed: 1541,013; lineær trend χ
2: 1498,564; AIC-værdi: 2601,4)
Alder ved kirurgi
1,101
0,809-1,494
0,884
Tumor placering
1,003
0,756-1,319
0,731
Histologisk klasse
0,639
0,517-1,214
0,021
Laurens klassifikation
0,931
0,611-1,306
0,424
7. N etape (AJCC)
1,481
1,112-2,031
0,011
95% CI
95% konfidensinterval, AJCC
amerikanske fælles udvalg om kræft, AIC
Akaike information kriterium, N
node
diskussion
store fund af vores undersøgelse på 274 gastrisk cancer italienske patienter, som gennemgik primær kirurgisk resektion er, 6. og 7. AJCC /UICC N klassifikationer udgjorde betydeligt uafhængige prognostiske faktorer, og det 6. AJCC /UICC N klassifikation synes at være overlegen i forhold til det 7. AJCC /UICC N klassifikation med hensyn ensartethed, differentiering og monotone af gradienter. I dag, prognosen for mavecancerpatienter forbliver fattige, og TNM stadie systemet repræsenterer en prognostisk faktor, der effektivt kan give midler til passende behandling og forudsige prognosen [23, 24]. Især omfanget af lymfeknudemetastase har vist sig at være den vigtigste uafhængige prognostiske faktor [25, 26]. Indførelsen af ​​den nye 7. AJCC /UICC TNM udgave har bragt flere ændringer for klassificering mavekræft, og 4 år senere, er der stadig nogle debatter om dens prognostisk effekt. Desuden er det i litteraturen er rapporteret videnskabelige bidrag med kontroversielle resultater om sammenligning mellem den 6. og den 7. AJCC /UICC N klassifikationssystemer. Wang et al. [1] rapporterede en bedre prognostisk lagdeling af den nyeste TNM udgave i 1503 gastrisk cancer patienter, som gennemgik primær kirurgisk resektion med et gennemsnit pr tilfælde af dissekerede lymfeknuder under 15, overvejer undgåelige N3 substratifikationskriterier i N3a og N3b. Tilsvarende Deng et al. [27], Chae et al. [28], og Fang et al. [15] viste en mere detaljeret klassificering af forskellige prognostiske grupper med en høj homogenitet sats i hvert TNM stadie i R0-udvalgte patienter med mere end 16 hentet lymfeknuder per tilfælde [29], vurderer prognostisk overlegenhed for 7. end for 6. AJCC /UICC N klassifikationssystem. Fra den vestlige synspunkt McGhan et al. [25] fremgår en bedre diskrimination overlevelse og risiko lagdeling af det 7. AJCC /UICC mellemstationer kriterier i en retrospektiv gennemgang af 13,547 amerikanske mavecancerpatienter. For at evaluere effekten og gyldigheden af ​​den 7. udgave AJCC /UICC "N" klassifikationssystem for prognostisk vurdering og sammenligne 6. og 7. udgaver af klassifikationssystem for AJCC /UICC "N", analyserede vi 274 patienter, som gennemgik helbredende kirurgi af erfarne kirurger i denne "nodus" retrospektiv undersøgelse.
Vores dataanalyse, forskellig fra asiatiske kirurger resultater viste, at rester efter den 6. AJCC /UICC N klassifikation blev mere ligeligt fordelt end overlevelse i henhold til den nye AJCC /UICC klassifikation. Desuden i univariat analyse, væsentlige prognostiske faktorer var den alder, kirurgi, tumor placering, histologisk klasse, Laurens klassificering, den 6. AJCC /UICC N kategori, og det 7. AJCC /UICC N kategori. viste dog de to multivariate analysemodeller, at histologisk kvalitet, den 6. AJCC /UICC N klassificering, og det 7. AJCC /UICC N klassifikation var uafhængige faktorer for prognosen for mavekræft. Endvidere, når en Cox regressionsmodel herunder både 6. og 7. udgave mellemstationer systemer med fokus på "N" parameter blev kørt, kun 6. AJCC /UICC N klassifikation forblev en betydelig lagdelings af prognose med høj forudsigelse samt den diskriminerende evne og monotone af gradienter. Ligeledes har nogle østlige kirurger ikke rapportere det 7. AJCC /UICC N klassificering som at have en mere effektiv prognostisk effekt i forhold til den 6. udgave [2, 4, 30]. Ligeledes Rausei et al. [31] i en retrospektiv unik italiensk "virkelige verden" sammenlignende undersøgelse af 224 ikke-metastatisk gastrisk kræft patienter, som gennemgik kirurgi med kurativ intention og begrænset lymphadenectomy (D1 lymphadenectomy) fandt ikke nogen prognostisk overlegenhed af det 7. AJCC /UICC TNM udgave med hensyn til N-parameter i forhold til den 6. udgave. Som anført af Bickenbach et al. [16] og McGhan et al. [25], mavekræft i de vestlige lande repræsenterer en anden sygdom, hvad angår mønster af præsentationen og patofysiologi gøre klassificeringen i henhold til den nye 7th AJCC /UICC N klassifikationssystem ikke bedre end den gamle 6. TNM for den prognostiske lagdeling af iscenesættelse i gastrisk kræft. Yderligere landsdækkende undersøgelser med større antal patienter er nødvendige for at vurdere gyldigheden og effektiviteten af ​​den nye klassificering fra forskellige vinkler.
Konklusioner
Selvom vores stikprøve befolkning stammer fra en enkelt institution erfaring og er relativt lille i forhold til den verdensomspændende gastrisk kræft samarbejde database, de kirurgiske procedurer, patologiske undersøgelser, og patient opfølgning var meget ensartet i hele forsøgsperioden. Desuden repræsenterer en original retrospektiv undersøgelse af den italienske befolkning. I vores analyse fandt vi, at flere klinisk-patologiske variabler, især histologisk kvalitet og Laurens klassifikation, var væsentlige prognostiske faktorer i vores database værdig yderligere forskning. Samlet set 6. og 7. AJCC /UICC N klassifikationer udgjorde betydeligt uafhængige prognostiske faktorer, og det 6. AJCC /UICC N klassifikation synes at være overlegen i forhold til det 7. AJCC /UICC N klassifikationen hvad angår homogenitet, diskriminerende evne, og monotone af gradienter, giver henvisning til revision af en fremtidig udgave af AJCC /UICC for mavekræft iscenesættelse
Forkortelse
AIC:.
Akaike information kriterium
AJCC:
amerikanske fælles udvalg om kræft
CI:
konfidensinterval
HR:
hazard ratio


OS:
samlede overlevelse
TNM:
tumor, node, metastaser
erklæringer
Tak
ingen.
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfatternes bidrag
LM, VB, BB, GE, MG, MAP, MoP, og GR udførte den dataudtræk. LM, GI, AC, BB, VB, RP, og MS deltaget i udformningen af ​​undersøgelsen og udførte den statistiske analyse. LM, VB, og NDM udtænkt af undersøgelsen, deltog i sit design og koordination, og udarbejdede manuskriptet. LM, VB, AC, GI, AR, BB, GE, RP, GR, og MS gennemført analyse og fortolkning af data. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

Other Languages