Significado prognóstico da relação neutrófilos linfócitos e relação de linfócitos plaquetária em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com quimioterapia FOLFOX

Significado prognóstico da relação neutrófilos linfócitos e relação de linfócitos plaquetária em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com quimioterapia FOLFOX da arte abstracta
Fundo
Vários materiais de resposta inflamatória poderia ser usado para previsão do prognóstico de pacientes com câncer. A proporção de neutrófilos de linfócitos (NLR), ea proporção de linfócitos plaquetas (PLR) foram introduzidos para o sistema de pontuação prognóstico em vários cancros. O objetivo deste estudo foi determinar se o NLR ou a PLR poderia prever os resultados clínicos em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com oxaliplatina /5-fluorouracil (FOLFOX).
Métodos
A população do estudo consistiu de 174 gástrico avançado pacientes com câncer. Os doentes foram tratados com 85 mg /m 2 de oxaliplatina como um 2-H perfusão no dia 1, mais de 20 mg /m 2 de leucovorina em 10 min, seguido de 5-FU em bólus de 400 mg /m 2 e 22-h de infusão contínua de 600 mg /m 2 nos dias 1-2. O tratamento foi repetido em intervalos de 2 semanas. O NLR e PLR ​​foram calculados a partir de hemograma em teste de laboratório antes e depois de primeiro ciclo de quimioterapia.

Resultados da NLR foi um biomarcador de prognóstico útil para prever a sobrevida global inferior (OS) (p = 0,005
) , mas não foi associada com a sobrevivência livre de progressão (PFS) (p = 0,461
). A normalização da NLR após um ciclo de quimioterapia foi encontrado para ser em associação com melhora significativa na PFS (5,3 meses versus 2,4 meses, p Restaurant < 0,001), e OS (11,9 meses versus 4,6 meses, p
< 0,001). A normalização da PLR também foi associada com mais PFS (5,6 meses versus 3,4 meses, p
= 0,006), e OS (16,9 meses versus 10,9 meses, p
= 0,002). Na análise multivariada, as mudanças no NLR foram associados com PFS (taxa de risco (HR): 2.297, 95% de intervalo de confiança (IC): 1,429-3,693, p
= 0,001). O NLR, (HR: 0,245, IC 95%: 0,092-0,633, p
= 0,004), PLR (HR: 0,347, IC 95%: 0,142-0,847, p
= 0,020), as mudanças no NLR ( HR: 2,468, IC 95%: 1,567-3,886, p Art < 0,001), e mudanças na PLR (RH: 1.473, 95% CI: 1,038-2,090, p
= 0,030) foram marcadores prognósticos independentes para OS.
Conclusão
Este estudo demonstra que NLR, PLR, e as mudanças no NLR ou PLR é fator prognóstico independente para OS em pacientes com câncer gástrico avançado tratados com quimioterapia. Esses fatores específicos também podem ajudar na identificação dos pacientes, que são mais sensíveis ao regime FOLFOX.
Palavras-chave
Neutrófilos Linfócitos Plaquetas gástrica neoplasia fundo
O câncer gástrico continua a ser um importante problema de saúde, apesar de sua incidência em declínio no Ocidente. É o quarto câncer mais comum em todo o mundo, sendo responsável por 8,6% de todos os novos diagnósticos de câncer em 2002 [1]. Embora a incidência de câncer de estômago entre coreana tem diminuído ao longo das últimas duas décadas, o câncer gástrico é o carcinoma mais comum em homens, e o terceiro tipo de câncer mais comum em mulheres, e continua a ser a principal causa de morte por câncer na Coreia [2].
a maioria dos pacientes gástricas recentemente diagnosticados apresentam doença metastática regional ou distante, onde a sobrevivência em 5 anos é sombrio, é geralmente aceite como sendo inferior a 10% [3]. Até à data, a sobrevida mediana além de 12 meses ainda não foi alcançado em qualquer estudo randomizado com quimioterapia combinada [4]. O agente quimioterapêutico, 5-fluorouracilo (5-FU) continua a ser o principal agente para o tratamento do cancro gástrico, e quimioterapia de combinação com melhores resultados clínicos 5-FU demonstrou. O 5-FU com cisplatina demonstrou um resultado clínico eficaz, no entanto, o grau de toxicidade foram consideráveis ​​[4]. A oxaliplatina, outro agente à base de platina, tem um perfil de tolerabilidade mais favorável do que a cisplatina. A oxaliplatina /5-FU combinação (FOLFOX) provou ser um tratamento de segunda linha de primeira ou eficaz para o cancro gástrico avançado [5, 6]. Crescente ênfase sobre a necessidade de aperfeiçoamento das técnicas de previsão da resposta ao tratamento e sobrevivência pode facilitar o ajustamento da quimioterapia e terapia relacionada com o risco, resultando em significativamente melhor sobrevivência.
Embora muitos biomarcadores foram definidas e estudadas em profundidade, custos excessivos e fatores técnicos, muitas vezes impedir o seu uso clínico. marcadores laboratoriais de inflamação sistêmica têm sido investigados como ambos os biomarcadores prognósticos e preditivos em várias populações de câncer. Avaliação da resposta inflamatória ao tumor pode ser mais fácil e mais eficaz custo na prática clínica. Exemplos destes incluem CRP [7], Glasgow escore prognóstico (GPS) [8, 9], neutrófilos /proporção de linfócitos (NLR) [10, 11] e plaquetas /proporção de linfócitos (PLR) [12, 13], em previsão de resultados para pacientes após ressecção cirúrgica, mas também nos pacientes com cânceres inoperáveis.
Há relatos de que uma alta densidade de neutrófilos pode realmente promover o crescimento de tumores e metástases [14] ou suprimir a atividade de linfócitos, contrariando assim a resposta imunológica antitumoral [15] . Estas observações sugerem que um desequilíbrio de NLR no sangue periférico de pacientes com cancro podem estar associados com o desenvolvimento do tumor. No entanto, apenas informações limitadas sobre o significado clínico e significado prognóstico da NLR em pacientes com câncer gástrico tem sido relatada [9, 16, 17].
Trombocitose é causada pela estimulação de megacariócitos por citocinas pró-inflamatórias [18], e sua associação com o prognóstico mostrado em outros estudos relacionados, pode ser explicada com base em uma contagem de plaquetas elevada, sendo um indicador da gravidade da inflamação. A contagem de plaquetas é outro parâmetro conveniente dentro da contagem de células de sangue que pode ajudar a prever a sobrevida dos pacientes. Um aumento da PLR foi relatado como um fator de risco independente para a sobrevivência reduzida em câncer pancreático ou câncer colorretal [12, 13]. A presença de ambos os neutrofilia e trombocitose é susceptível de representar uma resposta inespecífica à inflamação relacionada ao câncer e sua liberação associada de citocinas. É contemplado que neutrofilia em comparação com trombocitose é a resposta mais sensível, o que melhor indica a actividade inflamatória do tumor e provoca uma sobrevivência reduzida através de um processo mulifactorial.
Evidência para a utilização destes marcadores inflamatórios como preditores directos de resultado em pacientes com neoplasia avançada recebendo quimioterapia de primeira linha está faltando. Um NLR elevada em pacientes com câncer colorretal com metástases hepáticas quimioterapia neoadjuvante única antes da ressecção cirúrgica de metástases hepáticas previu pior taxa de sobrevivência [11]. Além disso, os doentes em quem NLR normalizada após um ciclo de quimioterapia tinha melhorado significativamente a sobrevivência livre de progressão semelhante aos casos de pacientes colo-rectal avançado [10]. Estes dados sugerem que NLR pode ser um biomarcador prontamente disponíveis e são úteis para a monitorização da resposta precoce e prognóstico com quimioterapia. No entanto, não houve relato de significância de PLR ​​para prever a resposta do tumor.
Portanto, realizamos o presente estudo para avaliar a associação dos níveis de pré-tratamento de NLR ou PLR com a evolução clínica de pacientes com câncer gástrico avançado, que foram tratados com quimioterapia FOLFOX. Além disso, é imperativo para esclarecer o impacto da normalização da NLR ou PLR para monitorar resposta precoce durante a quimioterapia.
Métodos
População do estudo
Todos os pacientes neste estudo tinham confirmado histologicamente adenocarcinoma do estômago. Esses pacientes foram tratados com a quimioterapia FOLFOX. Todos os pacientes tinham entre 18 e 79 anos e tinham um estatuto de desempenho de menos do que ou igual a dois de acordo com a escala Eastern Cooperative Oncology Group, e medula óssea adequada e da função renal. Os critérios de inclusão foram a conclusão da quimioterapia adjuvante anterior pelo menos 6 meses antes da inclusão. Os critérios de exclusão incluíram a presença de metástases do sistema nervoso central, doença médica concomitante grave ou não controlada, e uma história de outras doenças malignas. consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente antes da entrada no estudo. O uso de todo o material paciente foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Dong-A University Hospital. Os protocolos de tratamento
e modificação da dose
no dia 1, oxaliplatina (85 mg /m 2) foi administrada por via intravenosa (iv) em 500 ml de infusão de solução salina normal ou dextrose ao longo de um período de 2 h. No dia 1 e 2, leucovorina (20 mg /m 2) foi administrada i.v. como um bólus, imediatamente seguido por 5-FU (400 mg /m 2) administrado como uma i.v. de 10 min bolus, seguido de 5-FU (600 mg /m 2) na forma de um contínuo de 22 horas de infusão, com uma protecção da luz. Foram feitas modificações da dose de oxaliplatina ou de 5-FU para hematológica, gastrointestinal, ou efeitos tóxicos neurológicos com base no grau mais severo de toxicidade que tinha ocorrido durante o ciclo anterior. O tratamento pode ser retardado durante até 2 semanas, se toxicidade sintomática persistiu, ou se o número absoluto de neutrófilos era < 1,500 /uL ou plaquetas contagem foi < 100.000 /uL. A dose de 5-FU foi reduzida em 25% nos ciclos subsequentes após a ocorrência de Critérios Instituto Nacional do Câncer Comum de Toxicidade (NCI-CTC) de grau 3 diarreia, estomatite, ou dermatite. A dose de oxaliplatina foi reduzida em 25% em ciclos subsequentes, se houvesse parestesias persistentes entre ciclos e parestesias com insuficiência funcional duradoura > 7 dias. O tratamento foi mantido até que houvesse sinais de progressão da doença, o desenvolvimento de efeitos tóxicos inaceitáveis, ou o paciente recusou tratamento adicional.
Acompanhamento avaliação e avaliação da resposta
antes de cada curso de tratamento, um exame físico, hematologia de rotina, bioquímica, e radiografia de tórax foram realizadas. tomografia computadorizada para definir a extensão da doença, e as respostas foram realizadas após quatro ciclos de quimioterapia, ou antes, se havia evidência de qualquer deterioração clínica. Os pacientes foram avaliados antes do início de cada ciclo de duas semanas usando a NCI-CTC, excepto no caso de neurotoxicidade. Para a neurotoxicidade, foi utilizada uma escala específica do oxaliplatin: grau 1, parestesias ou disestesias de curta duração, mas resolver antes da próxima dosagem; grau 2, parestesias persistentes entre as doses (2 semanas); e grau 3, parestesias que interferem com a função.
As respostas foram avaliadas utilizando os critérios RECIST. A resposta completa (RC) foi definida como o desaparecimento de toda a evidência de doença e a normalização dos marcadores tumorais durante pelo menos 2 semanas. Resposta parcial (RP) foi definida como ≥ redução de 30% nas medições tumorais uni-dimensional, sem o aparecimento de quaisquer novas lesões ou progressão de qualquer lesão existente. Doença progressiva (DP) foi definido como qualquer um dos seguintes: aumento de 20% na soma dos produtos de todas as lesões mensuráveis, aparecimento de uma nova lesão, ou o reaparecimento de qualquer lesão que anteriormente tinha desaparecido. análise de amostras de sangue doença estável (SD) foi definida como uma resposta do tumor que não preenchem os critérios para CR, PR, ou PD.
amostras de sangue venoso foram colhidas em pacientes admitidos no ambulatório de oncologia para quimioterapia paliativa e foram recolhidas em ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) tubos molecular contendo. Os critérios de exclusão foram história de transfusão de sangue nos últimos dois meses, sangramento ativo, diátese hemorrágica, hiper ou hipotireoidismo, infecções, coagulação intravascular disseminada, o tratamento com heparina ou doença do tecido conjuntivo.
Contagem diferencial de leucócitos foram analisadas por XE-2100 analisador hematológico (Sysmex, Kobe, Japão) e CEA foram avaliados por Architect i2000 (Abbott Laboratories, EUA). O NLR foi calculado a partir da contagem diferencial dividindo a medição de neutrófilos através da medição de linfócitos. Um NLR 3 ou maior foi considerada elevada. DCP foi avaliada como a contagem de plaquetas dividida pela contagem de linfócitos. Os valores calculados foram divididos em duas categorias, como < 160 ou ≥160. Ambos NLR e PLR ​​foram registrados no início do estudo e, quando disponível após 1 ciclo de tratamento sistêmico.
Análise estatística
As associações entre NLR ou PLR e os parâmetros clínico-patológicas (sexo, idade, CEA, tamanho do tumor, diferenciação, profundidade de intestinal invasão da parede, número de linfonodos positivos, invasão vascular) foram avaliados através de χ 2 ou teste exato de Fisher.
a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (oS) foram calculados a partir da data de início de a terapia para a data de progressão da doença e morte, respectivamente. Os pacientes que estavam vivos no último follow-up foram censurados naquele momento. Pacientes, que foram retirados do estudo ou que morreu antes de progressões foram censurados no momento em que eles foram retirados do estudo. A associação de cada marcador com a sobrevivência foi analisada utilizando gráficos de Kaplan-Meier, o teste de log-rank, e foi calculado o intervalo de confiança de 95% associada (CI). análises multivariadas foram realizadas utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox. As variáveis ​​com p
< 0,10 na análise univariada foram entrou em análises multivariadas. Todos os testes foram em frente e verso, e p Art < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram feitas usando SPSS versão 19.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Resultados
características dos pacientes
De março de 2007 a agosto de 2010, um total de 174 pacientes inscritos no presente estudo. A mediana do tempo de seguimento foi de 14,9 (intervalo 1.0-47.9 meses) meses. detalhes demográficos sobre os pacientes incluídos no presente estudo são apresentados na Tabela 1. No total, houve 110 pacientes do sexo feminino (65,5%) do sexo masculino e 64 (34,5%), ea idade média foi de 55 ± 12,4 anos (variação 24-74) . Cento e dezesseis (66,7%) pacientes foram submetidos à operação. Entre eles, setenta e quatro (42,5%) pacientes receberam quimioterapia adjuvante baseada em 5-FU. Todos os pacientes apresentavam performance status ECOG de zero ou 1. Nenhum dos pacientes apresentou sinais clínicos de sepse ou outras doenças inflamatórias no momento de início da therapy.Table sistêmica 1 Características dos pacientes
número

Idade Art < 60 anos
109
62,6%
≥ 60 anos
65
37,4%
Sexo Masculino

114
65,5%
Feminino
60
34,5%
operação anterior
+
116
66,7%
- 58
33,3%
estágio TNM inicial Isso eu
7
4,0%
II
22
12,6%
III
41
23,6%
IV
104
59,8%
classificação de Lauren
difusa
40
23,0%
intestinal
25
14,4%
Mixed
94
54,0%
Desconhecido
15
8,6%
A quimioterapia adjuvante
+
74
42,5%
- 100
57,5%
CEA Art < 5 ng /ml
118
67,8%
≥ 5 ng /ml
56
32,2%
Número de metástase
1

• Superexpressão de Snail está associada com metástases em linfonodos e pior prognóstico em pacientes com câncer gástrico
• Genome-larga número de cópias do gene e análise de tumores gástricos primários e expressão lines