Prognostisk betydning af neutrofil lymfocyt ratio og blodplader lymfocyt-forholdet i avancerede mavecancerpatienter behandlet med FOLFOX kemoterapi

Prognostisk betydning af neutrofil lymfocyt-forhold og blodplade lymfocyt-forhold i avancerede mavecancerpatienter behandlet med FOLFOX kemoterapi
Abstract
Baggrund
Flere inflammatoriske respons materialer kunne anvendes til forudsigelse af prognose af kræftpatienter. Den neutrofile lymfocyt-forhold (NLR), og blodplade lymfocyt-forhold (PLR) er blevet indført for prognostisk pointsystemet i forskellige cancerformer. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme, om NLR eller retten til offentligt udlån ville forudsige de kliniske resultater i avancerede mavecancerpatienter behandlet med oxaliplatin /5-fluorouracil (FOLFOX).
Metoder
Undersøgelsen bestod af 174 avanceret gastrisk kræftpatienter. Patienterne blev behandlet med 85 mg /m 2 oxaliplatin som en 2-h infusion på dag 1 plus 20 mg /m 2 af leucovorin i løbet af 10 minutter, efterfulgt af 5-FU bolus 400 mg /m 2 og 22-h kontinuerlig infusion af 600 mg /m 2 på dag 1-2. Behandlingen blev gentaget i 2-ugers intervaller. Den NLR og offentligt udlån blev beregnet fra komplette blodtal i laboratorietest før og efter første cyklus af kemoterapi.
Resultater
NLR var en nyttig prognostisk biomarkør til at forudsige ringere samlet overlevelse (OS) (p
= 0,005) , men var ikke forbundet med progressionsfri overlevelse (PFS) (p
= 0,461). Normaliseringen af ​​NLR efter en cyklus af kemoterapi blev fundet at være sammen med en betydelig forbedring i PFS (5,3 måneder versus 2,4 måneder, p
< 0,001), og OS (11,9 måneder vs 4,6 måneder, p
< 0,001). Normaliseringen af ​​offentligt udlån var også forbundet med længere PFS (5,6 måneder versus 3,4 måneder, p
= 0,006), og OS (16,9 måneder vs 10,9 måneder, p
= 0,002). I multivariat analyse blev ændringer i NLR forbundet med PFS (Hazard ratio (HR): 2,297, 95% konfidensinterval (CI): 1,429-3,693, s
= 0,001). Den NLR, (HR: 0,245, 95% CI: 0,092-0,633, s
= 0,004), PLR (HR: 0,347, 95% CI: 0,142-0,847, s
= 0,020), ændringer i NLR ( HR: 2,468, 95% CI: 1,567-3,886, s
< 0,001), og ændringer i PLR (HR: 1,473, 95% CI: 1,038-2,090, s
= 0,030) var uafhængige prognostiske markører for OS.
Konklusion
Denne undersøgelse viser, at NLR, PLR, og ændringer i NLR eller PLR er uafhængige prognostiske faktor til OS hos patienter med fremskreden mavekræft behandles med kemoterapi. Disse specifikke faktorer kan også hjælpe med at identificere de patienter, som er mere følsomme over for FOLFOX regime.
Nøgleord
Neutrofil lymfocyt Trombocyt Gastrisk neoplasma Baggrund
mavekræft fortsat et stort sundhedsproblem trods dens faldende forekomst i Vesten. Det er den fjerde mest almindelige kræftform i verden, der tegner sig for 8,6% af alle nye kræftdiagnoser i 2002 [1]. Selvom forekomsten af ​​mavekræft blandt koreansk er faldet over de seneste to årtier, mavekræft er den mest almindelige karcinom hos mænd, og den tredje mest almindelige form for kræft hos kvinder, og det er fortsat den hyppigste dødsårsag på grund af kræft i Korea [2].
de fleste af de nydiagnosticerede gastrisk patienter til stede med enten regionalt eller fjern metastatisk sygdom, hvor den 5-årige samlet overlevelse er dystre, og er generelt accepteret som værende mindre end 10% [3]. Indtil dato har endnu ikke opnået median overlevelse ud over 12 måneder i en randomiseret undersøgelse med kombinationskemoterapi [4]. Det kemoterapeutiske middel, 5-fluorouracil (5-FU) er fortsat det vigtigste middel til behandling af gastrisk cancer og kombinationskemoterapi med 5-FU har vist forbedrede kliniske resultater. 5-FU med cisplatin har vist en effektiv klinisk resultat imidlertid omfanget af toksiciteter var betydelig [4]. Oxaliplatin, anden platinbaseret agent, har en mere gunstig bivirkningsprofil end cisplatin. Den oxaliplatin /5-FU kombination (FOLFOX) har vist sig at være en effektiv første eller anden linie behandling for fremskreden mavekræft [5, 6]. Øget vægt på behovet for forbedrede teknikker til forudsigelse af behandlingsrespons og overlevelse kan lette skræddersy kemoterapi og risiko-relaterede terapi, hvilket resulterer i væsentligt bedre overlevelse.
Selv om mange biomarkører er blevet defineret og undersøgt i dybden, uforholdsmæssigt store omkostninger og tekniske faktorer ofte udelukker deres kliniske anvendelse. Laboratorie markører for systemisk inflammation er blevet undersøgt som både prognostiske og prædiktive biomarkører i flere kræft populationer. Vurdering af den inflammatoriske respons på tumoren kan være lettere og mere-omkostningseffektiv i klinisk praksis. Eksempler på disse omfatter CRP [7], Glasgow Prognostisk Score (GPS) [8, 9], neutrofil /lymfocyt-forholdet (NLR) [10, 11] og blodplader /lymfocyt-forholdet (PLR) [12, 13] til at forudsige resultater for patienter efter kirurgisk resektion, men også i patienter med inoperable kræftsygdomme.
der har været rapporter om, at en høj tæthed af neutrofiler faktisk kan fremme tumorvækst og metastase [14] eller undertrykker lymfocyt aktivitet og dermed modvirke immunresponset antitumor [15] . Disse observationer antyder, at en ubalance i NLR i det perifere blod hos kræftpatienter kan være forbundet med tumorudvikling. Imidlertid er blevet rapporteret kun begrænsede oplysninger om den kliniske betydning og prognostisk betydning af NLR hos patienter med mavekræft [9, 16, 17].
Trombocytose er forårsaget af stimulering af megakaryocytter ved proinflammatoriske cytokiner [18], og dens association med prognose vist i andre beslægtede studier kan forklares på grundlag af en forhøjet trombocyttal være en indikator for sværhedsgraden af ​​inflammation. Trombocyttallet er en anden praktisk parameter i blodlegemer, der kan hjælpe til at forudsige patienternes overlevelse. En øget offentligt udlån er blevet rapporteret som en selvstændig risikofaktor for nedsat overlevelse i bugspytkirtelkræft eller kolorektal cancer [12, 13]. Tilstedeværelsen af ​​både neutrofili og trombocytose sandsynligvis repræsentere en uspecifik reaktion på cancerrelateret inflammation og dens tilhørende frigivelse af cytokiner. Det forudses at neutrofili sammenlignet med trombocytose er den mest følsomme reaktion, der bedst viser den inflammatoriske aktivitet af tumoren og forårsager en nedsat overlevelse gennem en mulifactorial proces.
For anvendelsen af ​​disse inflammatoriske markører som direkte prædiktorer for udfaldet i patienter med fremskreden malignitet modtager første-line kemoterapi mangler. En forhøjet NLR i kolorektal cancer patienter med levermetastaser modtager kun neoadjuverende kemoterapi før kirurgisk resektion af levermetastaser forudsagde værre sats for overlevelse [11]. Desuden patienterne i hvem NLR normaliseret efter én cyklus kemoterapi havde signifikant forbedret progressionsfri overlevelse ligner tilfælde af fremskreden kolorektal patienter [10]. Disse data antyder, at NLR kan være en let tilgængelig og brugbar biomarkør til overvågning tidlig reaktion og prognose med kemoterapi. Men der var ingen rapport om betydningen af ​​offentligt udlån til at forudsige tumor respons.
Derfor gennemførte vi denne undersøgelse for at evaluere sammenslutningen af ​​forbehandling niveauer af NLR eller PLR med det kliniske resultat af avancerede mavecancerpatienter, som blev behandlet med FOLFOX kemoterapi. Desuden er det bydende nødvendigt at afklare virkningen af ​​normalisering af NLR eller PLR til overvågning tidlig reaktion under kemoterapi.
Metoder
Study befolkning
Alle patienterne i denne undersøgelse havde histologisk bekræftet adenocarcinom i maven. Disse patienter blev behandlet med FOLFOX kemoterapi. Alle patienterne var mellem 18 og 79 år og havde en performance status på mindre end eller lig med to ifølge Eastern Cooperative Oncology Group skala, og tilstrækkelig knoglemarv og nyrefunktion. Inklusionskriterierne omfattede færdiggørelse af tidligere adjuverende kemoterapi mindst 6 måneder før inklusion. Eksklusionskriterier omfattede tilstedeværelsen af ​​centralnervesystemet metastaser, alvorlig eller ukontrolleret sideløbende medicinsk sygdom, og en historie af andre maligniteter. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver patient før studiets start. Brugen af ​​alt patientmateriale blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelsen for Dong-A Universitetshospital.
Behandlingsprotokoller og dosisjustering
på dag 1, oxaliplatin (85 mg /m 2) blev administreret som intravenøs (iv) infusion i 500 ml normalt saltvand eller dextrose over et tidsrum på 2 timer. På dag 1 og 2, leucovorin (20 mg /m 2) blev administreret som en i.v. bolus, umiddelbart efterfulgt af 5-FU (400 mg /m 2) givet som en 10-min intravenøs bolus, efterfulgt af 5-FU (600 mg /m 2) som en kontinuerlig 22-h infusion, med en lysafskærmning. Dosis modifikationer af oxaliplatin eller 5-FU blev foretaget for hæmatologisk, gastrointestinal eller neurologiske toksiske virkninger baseret på den mest alvorlige grad af toksicitet, der var sket i den foregående cyklus. Behandlingen kan blive forsinket i op til 2 uger, hvis symptomatisk toksicitet varet, eller hvis det absolutte antal neutrofiler var < 1500 /ul eller blodplader Greven var < 100.000 /pl. Doseringen af ​​5-FU blev reduceret med 25% ved efterfølgende behandlinger efter forekomst af National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) grad 3 diarré, stomatitis, eller dermatitis. Dosis af oxaliplatin blev reduceret med 25% i de efterfølgende cyklusser, hvis der var vedholdende paræstesi mellem cykler eller paræstesi med funktionsnedsættelse varig > 7 dage. Behandlingen fortsættes, indtil der var tegn på sygdomsprogression, udvikling af uacceptable toksiske virkninger, eller patienten nægtede yderligere behandling.
Opfølgning evaluering og vurdering af respons
Før hver behandlingsforløb, en fysisk undersøgelse, rutinemæssig hæmatologi, biokemi, og røntgen af ​​brystkassen blev udført. Computertomografi scanninger til at definere omfanget af sygdommen, og svarene blev udført efter fire cyklusser af kemoterapi, eller tidligere, hvis der var tegn på klinisk forværring. Patienterne blev vurderet inden den indleder hver 2-ugers cyklus ved hjælp af NCI-CTC, undtagen i tilfælde af neurotoksicitet. For neurotoksicitet, blev en oxaliplatin-specifik skala anvendes: grad 1, paræstesier eller dysæstesi af kort varighed, men løse inden næste dosering; klasse 2, paræstesi vedvarende mellem doser (2 uger); og grad 3, paræstesi forstyrrer funktion.
Svarene blev vurderet ved hjælp af RECIST-kriterierne. Komplet respons (CR) blev defineret som forsvinden af ​​alle tegn på sygdom og normaliseringen af ​​tumormarkører i mindst 2 uger. Partielt respons (PR) blev defineret som ≥ 30% reduktion i uni-dimensional tumormålinger, uden forekomst af nye læsioner eller progression af eksisterende læsion. Progressiv sygdom (PD) blev defineret som en af ​​følgende: stigning i summen af ​​produkter af alle målbare læsioner 20%, udseende af en ny læsion eller tilbagevenden af ​​enhver læsion, der tidligere var forsvundet. Stabil sygdom (SD) blev defineret som en tumor respons ikke opfylder kriterierne for CR, PR eller PD.
Blood analysen
Venøse blodprøver blev taget fra patienter indlagt på onkologisk ambulatorium for palliativ kemoterapi, og blev opsamlet i ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) -holdige rør. Udelukkelseskriterierne var historie blodtransfusion inden for de sidste to måneder, aktiv blødning, blødning diatese, hyper- eller hypothyroidisme, infektioner, dissemineret intravaskulær koagulation, heparin behandling eller bindevævssygdom.
WBC differential tællinger blev analyseret ved XE-2100 hæmatologianalysator (Sysmex, Kobe, Japan), og CEA blev evalueret af arkitekt i2000 (Abbott Laboratories, USA). NLR blev beregnet ud fra forskellen tæller ved at dividere neutrofil måling af lymfocyt måling. En NLR 3 eller større blev betragtet som forhøjet. PLR blev evalueret som antal blodplader divideret med lymfocyttal. De beregnede værdier blev opdelt i to kategorier som < 160 eller ≥160. Både NLR og offentligt udlån blev registreret ved baseline og hvor det er muligt efter en cyklus af systemisk terapi.
Statistisk analyse
Foreningerne mellem NLR eller PLR og clinicopathologic parametre (køn, alder, CEA, tumor størrelse, differentiering, dybde af tarmvæggen invasion, antallet af positive lymfeknuder, vaskulær invasion) blev vurderet via χ 2 eller Fishers eksakte test.
progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev beregnet ud fra datoen for indledningen af terapi til datoen for sygdomsprogression og død, hhv. Patienter, der var i live ved sidste opfølgning blev censureret på det tidspunkt. Patienter, der blev taget ud af undersøgelsen, eller som døde før progressioner blev censureret på det tidspunkt, da de blev taget ud fra undersøgelsen. Associeringen af ​​hver markør med overlevelse blev analyseret under anvendelse Kaplan-Meier-kurver, log-rank test, med tilhørende 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet. Multivariate analyser blev udført under anvendelse af Cox proportional hazard model. Variabler med p
< 0.10 om univariat analyse indgået multivariate analyser. Alle tests var to-sidet, og p
< 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Analyserne blev udført ved hjælp af SPSS-version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultater
Patient karakteristika
Fra marts 2007 til August 2010, i alt 174 patienter indskrevet i nærværende undersøgelse. Den mediane follow-up tid var 14,9 (interval 1.0-47.9 måneder) måneder. Demografiske oplysninger om patienterne indgår i nærværende undersøgelse er vist i tabel 1. Samlet set var der 110 (65,5%) mænd og 64 (34,5%) kvindelige patienter, og den mediane alder var 55 ± 12,4 år (spændvidde 24-74) . Et hundrede og seksten (66,7%) patienter gennemgik operation. Blandt dem, halvfjerdsindstyve fire (42,5%) patienter fik 5-FU adjuverende kemoterapi. Alle patienterne havde ECOG performance status på nul eller 1. Ingen af ​​patienterne udviste kliniske tegn på sepsis eller andre inflammatoriske sygdomme på tidspunktet for påbegyndelsen af ​​systemisk therapy.Table 1 Patienters egenskaber
Number


Age
< 60 år
109
62,6%
≥ 60 år
65
37,4%
Køn
Mand
114
65,5%
Female
60
34,5%
Forrige drift
+
116
66,7% -
58
33,3%
Indledende TNM stadie
jeg
7
4,0%
II
22
12,6%
III
41
23,6%
IV
104
59,8%
Laurens klassifikation
Diffuse
40
23,0%
Intestinal
25
14,4%
Blandet
94
54,0%
Unknown
15
8,6%
Adjuverende kemoterapi
+
74
42,5% -
100
57,5%
CEA
< 5 ng /ml
118
67,8%
≥ 5 ng /ml
56
32,2%
Antal metastaser
1
95
54,6%
> 1
79
45,4%
ECOG performance status
0-1
100
100%
CEA
Carcinoembryonalt antigen, ECOG
Eastern Cooperative Oncology gruppe.
Prognostiske variabler efter NLR og offentligt udlån
medianen neutrofiltal var 3,93 × 10 6 /ml (interval fra 3,01 til 20,34), og lymfocyttal var 1,62 × 10 6 /ml (interval 0,51 -20,92). Korrelationer mellem NLR og clinicopatholotic parametre er vist i tabel 2. NLR blev grupperet i forhold til 2 forskellige cutoff point (≥ 3 eller < 3). Et hundrede og tolv patienter (64,4%) blev detekteret med NLR på mindre end 3, mens der var 62 patienter (35,6%), hvis NLR var større end eller lig med 3. Ingen signifikante korrelationer blev noteret mellem NLR og køn, alder, eller CEA-niveau. Sammenhængen mellem NLR og tidligere operation (p
= 0,002), og antallet af metastatiske sites (p
= 0,027) var statistisk significant.Table 2 Foreningen af ​​neutrofil lymfocyt-forholdet med patienternes karakteristika
NLR < 3
NLR ≥ 3
p Vejviser Nej
%
Nej

%
Age
0,624
< 60 år
72
66,1
37
33,9
≥ 60 år
40
61,5
25
38,5
Køn
0,136
Mand
78
68,4
36
31,6
Female
34
56,7
26
43,3
Forrige drift
0,002
+
84
72,4
32
27,6 -
28
48,3
30
51,7
Adjuverende kemoterapi
0,004
+
57
77,0
17
23,0 -
55
55,0
45
45,0
Laurens klassifikation
0,014
Diffuse
28
70,0
12
30,0
Intestinal
21
84,0
4
16,0
Blandet
51
54,3
43
45,7
Unknown
12
80,0
3
20,0
CEA
1,000
< 5 ng /ml
76
64,4
42
35,6
≥ 5 ng /ml
36
64,3
20
35,7
Antal metastaser
0,027
1
54
56,8
41
43,2
> 1
58
73,4
21
26,6
NLR
Neutrofil lymfocyt ratio, CEA
Carcinoembryonalt antigen.
Medianværdien af ​​blodplader blev observeret til at være 263 × 10 6 /ml (interval 189-872). Tabel 3 opsummerer de patientkarakteristika ved baseline efter PLR. Den offentligt udlån blev grupperet på grundlag af 2 forskellige cutoff point (≥ 160 eller < 160). Ca. 88 patienter (50,6%) blev detekteret med PLR mindre end 160, mens der var 86 patienter (49,4%), hvis PLR var større end eller lig med 160. Desuden PLR fandtes at være i signifikant korrelation med køn (p
= 0,011), tidligere operation (p
= 0,004), og adjuverende kemoterapi (p
< 0,001). Den offentligt udlån mindre end 160 blev fundet i forbindelse med lavere NLR (< 3) værdi (p
< 0,001) .table 3 Sammenslutningen af ​​blodplader lymfocyt-forholdet med patienternes karakteristika
PLR < 160
PLR ≥ 160
p Vejviser Nej
%
Nej

%
Age
0,756
< 60 år
54
49,5
55
50,5
≥ 60 år
34
52,3
31
47,7
Køn
0,011
Mand
66
57,9
48
42,1
Kvindelige
22
36,7
38
63,3
Forrige drift
0,004
+
68
58,6
48
41,4 -
20
34,5
38
65,5
Adjuverende kemoterapi
< 0,001
+
49
66,2
25
33,8 -
39
39,0
61
70,9
Laurens klassifikation
0,078
Diffuse
20
50,0
20
50,0
Intestinal
14
56,0
11
44,0
Blandet
42
44,7
52
55,3
Unknown
12
80,0
3
20,0
CEA
0,195
< 5 ng /ml
64
54,2
54
45,8
≥ 5 ng /ml
24
42,9
32
57,1
Antal metastaser
0,070
1
42
44,2
53
55,8
> 1
46
58,2
33
41,8
CEA
Carcinoembryonalt antigen, PLR
Trombocyt lymfocyt-forholdet.
Foreningen af ​​NLR eller PLR med kemoterapi respons
median antal cyklusser af FOLFOX kemoterapi var 5 (interval 2-23). Den samlede responsrate var 36,8%, mens stabil sygdom var 39,1%. Tabel 4 viser foreningen af ​​patienternes clinicopathologic funktioner med kemoterapi respons. Det funktioner, køn (p
= 0,049), og Laurens klassifikation (p
= 0,042) viste sig at være relateret til den respons på kemoterapi. Mand eller tarm form viste sig at være forbundet med en bedre respons på FOLFOX kemoterapi. Andre parametre, såsom alder, tidligere operation, og CEA-niveau blev ikke fundet i signifikant sammenhæng med klinisk respons. Vi analyserede sammenslutningen af ​​forbehandling NLR, PLR, og ændringer i NLR eller PLR efter en cyklus af kemoterapi med tumor respons på FOLFOX kemoterapi. Ingen af ​​markørerne var signifikant korreleret med response.Table 4 prognostiske faktorer i univariat analyse
responsrate (%)
p
TTP (måneder)

p
OS (måneder)
p
Age
1,000
0,002
0,015
< 60 år
36,7
5,1
16,0
≥ 60 år
36,9
3,9
10,2
Køn
0,049
0,148
0,117
Mand
42,1
4,8
13,9
Female
26,7
4.1
12,4
Forrige drift
0,068
0,173
< 0,001
+
31,9
4.6
15,8 -
46,6
4.6
10.5
Laurens klassifikation
0,042
0,194
0,157
Diffuse
20,0
4.1
13,1
Intestinal
48,0
6,4
19,9
Blandet
42,6
4.7
11.5
Unknown
26,7
3,9
13.3
Adjuverende kemoterapi
0,205
0,655
0,181
+
31,1
4.6
12,9
-
41,0
4,8
13,2
CEA
0,737
0,976
0,154
< 5 ng /ml
35,6
4.4
15,1
≥ 5 ng /ml
39,3
4.6
11,5
Antal metastase
0.430
0,276
0,335
1
33,7
4,2
13.2
> 1
40,5
4.6
13,1
NLR
0,327
0,461
0,005
< 3
33,9
4.6
15,8
≥ 3
41,9
4.6
10,9
PLR
0.530
0,285
0,098
< 160
34,1
4,9
13,3
≥ 160
39,5
4.0
12.2
cNLR
0,349
< 0.001
< 0.001
< 3 → < 3
35,1
4,9
17,3
< 3 → ≥ 3
26,7
3,1
8,6
≥ 3 → < 3
37,5
5,3
11,9
≥ 3 → ≥ 3
57,1
2.4
4.6
cPLR
0,757
0,006
0,002
< 160 → < 160
36,4
4,9
13.3
< 160 → ≥160
27.3
5,3
10,6
≥ 160 → < 160
38,2
5.6
16,9
≥ 160 → ≥ 160
40,4
3.4
10,9
CEA
Carcinoembryonalt antigen, NLR
Neutrofil lymfocyt ratio, PLR
trombocyt lymfocyt ratio, cNLR
Ændring af neutrofil lymfocyt forholdet efter en cyklus af kemoterapi, cPLR
Ændring af blodplader lymfocyt forholdet efter en cyklus af kemoterapi.
Foreningen af ​​NLR eller PLR med overlevelse
medianen PFS var 4,2 måneder (95% CI: 3.5-4.8 måneder), og den mediane OS var 13,1 måneder (95% CI: 10.6-15.5 måneder). Resultaterne af univariat analyse for de prædiktorer for overlevelse, er anført i tabel 4. univariat analyse afslørede, at alderdommen var en prædiktor for værre PFS (p Salg = 0,002). Andre parametre blev ikke fundet at være i korrelation med PFS. Alder (p
= 0,015), tidligere operation (p
< 0,001), og NLR (p
= 0,005) viste sig at være signifikant associeret med OS. Patienter med NLR ≥ 3 viste kortere OS end patienter med NLR på mindre end 3 (10,9 vs. 15,8 måneder, p
= 0,005, figur 1). Figur 1 Samlet overlevelse kurven i henhold til NLR. NLR:. Neutrofil til lymfocyt-forholdet
Patienter blev kategoriseret i 4 grupper efter ændringerne i NLR efter første cyklus af kemoterapi. (1) NLR < 3 ved baseline og efter en cyklus af kemoterapi (n = 97, kohorte 1), (2) NLR < 3 ved baseline og ≥ 3 efter en cyklus af kemoterapi (n = 15, kohorte 2), (3) NLR ≥ 3 ved baseline med normalisering af NLR < 3 efter en cyklus af kemoterapi (n = 48, kohorte 3), og (4) NLR ≥ 3 ved baseline og efter en cyklus af kemoterapi (n = 14, kohorte 4). Patienter med lavere NLR før 2 nd cyklus af kemoterapi (kohorte 1, 3) havde en forbedret PFS, når sammenlignet med patienter med højere NLR (kohorte 2, 4; p
< 0,001). Normalisering af NLR ført til en forbedring i median OS fra 4,6 måneder (kohorte 4) til 11,9 måneder (kohorte 3) hos patienter med vedvarende forhøjet NLR (p
< 0,001; figur 2). Figur 2 Samlet overlevelse kurven i henhold til skift af NLR efter en cyklus af kemoterapi. . NLR: neutrofil til lymfocyt-forholdet
offentligt udlån viste ikke en signifikant sammenhæng med OS (p = 0,098, figur 3), selv om der var en hældning mod en kortere overlevelse, når retten til offentligt udlån var ≥ 160 (13,3 måneder) sammenlignet med mindre end 160 (12,2 måneder). Kaplan-Meier kumulativ overlevelse kurve for patienter stratificeret med offentligt udlån grupper er vist i Figur 4. Patienter blev kategoriseret i 4 grupper efter ændringerne i offentligt udlån efter første cyklus af kemoterapi. (1) PLR < 160 ved baseline og efter en cyklus af kemoterapi (n = 66, kohorte 1), (2) PLR < 160 ved baseline og ≥ 160 efter en cyklus af kemoterapi (n = 22, kohorte 2), (3) PLR ≥ 160 ved baseline med normalisering af PLR < 160 efter en cyklus af kemoterapi (n = 34, kohorte 3), og (4) PLR ≥ 160 ved baseline og efter en cyklus af kemoterapi (n = 52, kohorte 4). Patienter med PLR lig med eller højere end 160 før og efter en cyklus af kemoterapi (kohorte 4) var de værste PFS sammenlignet med andre kohorte (p = 0,006). Normalisering af offentligt udlån forbedret median OS fra 10,9 måneder (kohorte 4) til 16,9 måneder (kohorte 3) hos patienter med vedvarende forhøjede PLR ​​(p
= 0,002, figur 4). Figur 3 Samlet overlevelse kurven i henhold til offentligt udlån. LR:. Blodplader til lymfocyt-forholdet
Figur 4 Samlet overlevelse kurven i henhold til skift af offentligt udlån efter en cyklus af kemoterapi. PLR:. Blodplader til lymfocyt-forholdet
For at vurdere den uafhængige prognostiske faktor, vi udnyttet multivariat Cox proportional risikoanalyse som en kontrol for andre prognostiske værdier. I multivariat analyse, alder (Hazard ratio (HR): 1,655, 95% konfidensinterval (CI): 1,180-2,322, s
= 0,004) og ændringer i NLR (HR, 2,297, 95% CI: 1,429-3,693 , s
= 0,001) viste sig at være forbundet med PFS. Alder (HR: 1,412, 95% CI: 1,016-1,961, s
= 0,040), tidligere operation (HR: 1,641, 95% CI: 1,145-2,351, s
= 0,007), NLR (HR: 2,245 , 95% CI: 2,092-3,633, s
= 0,004), PLR (HR: 1,743, 95% CI: 1,142-2,847, s
= 0,020), ændringer i NLR (HR: 2,468, 95% CI : 1,567-3,886, s
< 0,001), og ændringer i PLR (HR: 1,473, 95% CI: 1,038-2,090, s
= 0,030) var uafhængige prognostiske markører til OS (tabel 5) .table 5 Multivariat analyse
Samlet overlevelse
HR
95% CI
p
Age
1,412
1,016-1,961
0,040
Forrige drift
1,641
1,145-2,351
0.007
NLR
2,245
2,092-3,633
0.004
PLR
1,743
1,142-2,847
0,020
cNLR
2,468
1,567-3,886
< 0,001
cPLR
1,473
1,038-2,090
0,030
NLR
Neutrofil lymfocyt ratio, PLR
Trombocyt lymfocyt ratio, cNLR
Ændring af neutrofil lymfocyt forholdet efter en cyklus af kemoterapi, er cPLR
Ændring af blodplader lymfocyt forholdet efter en cyklus af kemoterapi.
diskussion
FOLFOX regime bruges som et effektivt lindrende behandling for mavekræft [5, 6]. Tidligere har vi rapporteret om effektiviteten af ​​oxaliplatin med hver anden uge lavdosis leucovorin og bolus /kontinuerlig infusion af 5-FU (modificeret FOLFOX 4) som en første linje behandling i avancerede mavecancerpatienter, og fandt en svarprocent på 50,0%, en median TTP på 7,7 måneder og en median OS cirka 11,2 måneder [5].
trods en kort samlet overlevelse, eksisterer stor heterogenitet i længden af ​​overlevelsen blandt patienter. Adskillige serum- og væv molekylære markører er tidligere blevet analyseret som mulige prædiktorer for kemosensitivitet. Vi har også rapporteret, at immunhistokemisk farvning for ERCC1 kan være nyttige ved forudsigelse af det kliniske resultat i avancerede mavecancerpatienter behandlet med modificeret FOLFOX4 [19]. Det er også blevet vist, at GSTM1 positive genotype dokumenteret en markant bedre tid til progression i tilfælde af fremskreden mavekræft bliver behandlet med FOLFOX [20]. Imidlertid er ingen af ​​disse faktorer for tiden anvendes klinisk på grund af de komplekse og lav nøjagtighed forudsigelse.
Immunrespons udløst af kræft er meget kompleks karakter. Tilstedeværelsen af ​​T-celler i tumoren indikerer signifikant immunrespons på læsionen [21]. Lymfocytopeni induceres af systemisk inflammatorisk respons afslører nedtrykning af medfødte cellulær immunitet indikeret ved et markant fald i T4-hjælper-lymfocytter og en stigning i T8 suppressor-lymfocytter [22]. Alternativt kan neutrofili støtte i udviklingen og progressionen af ​​kræft ved at give et passende miljø for dens vækst. Cirkulerende neutrofiler er blevet vist at indeholde og udskille størstedelen af ​​cirkulerende vaskulær endotel vækstfaktor, som menes at spille en afgørende rolle i tumorudvikling [23]. Derfor kan en høj tæthed af cirkulerende neutrofile udøve ugunstige virkninger på tumor-bærende vært, hvilket fører til en negativ korrelation mellem neutrofil tæthed og patient overlevelse. NLR kan betragtes som forskellen mellem pro-tumor inflammatorisk status og anti-tumor immunstatus. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Overekspression af Snail er forbundet med lymfeknudemetastaser og dårlig prognose hos patienter med gastrisk cancer
• Genom-dækkende genkopital og udtryk analyse af primære gastriske tumorer og mavekræft celle lines