Significado pronóstico de la proporción de neutrófilos y linfocitos relación linfocito plaquetaria en pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con quimioterapia FOLFOX

Significado pronóstico de la proporción de neutrófilos y linfocitos proporción de linfocitos de plaquetas en pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con quimioterapia FOLFOX
Abstract
Antecedentes
Varios materiales de respuesta inflamatoria se podría usar para la predicción de pronóstico de los pacientes con cáncer. La proporción de neutrófilos de linfocitos (NLR), y la proporción de linfocitos de plaquetas (PLR) se han introducido para el sistema de puntuación de pronóstico en varios tipos de cáncer. El objetivo de este estudio fue determinar si la NLR o la PLR se predecir los resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con oxaliplatino /5-fluorouracilo (FOLFOX).
Métodos
La población del estudio consistió en 174 gástrico avanzado pacientes con cáncer. Los pacientes fueron tratados con 85 mg /m 2 de oxaliplatino como 2-h de infusión en el día 1, más 20 mg /m 2 de leucovorina sobre 10 min, seguido por 5-FU en bolo 400 mg /m 2 y 22 horas de infusión continua de 600 mg /m 2 en los días 1-2. El tratamiento se repite en intervalos de 2 semanas. El NLR y PLR se calculan a partir de los recuentos sanguíneos completos en las pruebas de laboratorio antes y después del primer ciclo de quimioterapia.
Resultados
NLR fue un biomarcador pronóstico útil para predecir la supervivencia global inferior (OS) (p = 0,005
) , pero no se asoció con la supervivencia libre de progresión (PFS) (p = 0,461
). Se encontró que la normalización de la NLR después de un ciclo de quimioterapia para estar en asociación con una mejora significativa de la SLP (5,3 meses frente a 2,4 meses, p Restaurant < 0,001) y OS (11,9 meses frente a 4,6 meses, p
< 0,001). La normalización de PLR ​​también se asoció con más PFS (5,6 meses frente a 3,4 meses, p = 0,006
) y OS (16,9 meses frente a 10,9 meses, p = 0,002)
. En el análisis multivariado, los cambios en la NLR se asociaron con la SLP (razón de riesgo (HR): 2.297, 95% intervalo de confianza (IC): 1,429 a 3,693, p = 0,001
). El NLR, (HR: 0,245; IC del 95%: desde 0,092 hasta 0,633, p = 0,004
), PLR (HR: 0,347; IC del 95%: desde 0,142 hasta 0,847, p = 0,020
), los cambios en la NLR ( HR: 2,468; IC del 95%: 1,567 a 3,886, p Hotel < 0,001), y los cambios en PLR (HR: 1,473, IC del 95%: 1,038 a 2,090, p = 0,030
) fueron los marcadores pronósticos independientes para OS.
Conclusión
Este estudio demuestra que la NLR, PLR, y los cambios en la NLR o PLR son factor pronóstico independiente de la SG en pacientes con cáncer gástrico avanzado tratados con quimioterapia. Estos factores específicos también pueden ayudar en la identificación de los pacientes, que son más sensibles al régimen FOLFOX.
Palabras clave
Neutrófilos Linfocitos Plaquetas gástrico neoplasia Antecedentes
El cáncer gástrico sigue siendo un importante problema de salud a pesar de su menor incidencia en Occidente. Es el cuarto tipo de cáncer más común en todo el mundo, que representan el 8,6% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer en 2002 [1]. Aunque la incidencia de cáncer de estómago entre Corea ha disminuido durante las últimas dos décadas, el cáncer gástrico es el carcinoma más común en los hombres, y el tercer tipo de cáncer más común en las mujeres, y sigue siendo la causa principal de muerte por cáncer en Corea [2].
la mayoría de los pacientes recién diagnosticados gástrico se presentan con enfermedad metastásica ya sea regional o distante donde la supervivencia global a los 5 años es pésimo y generalmente se acepta como siendo inferior al 10% [3]. Hasta la fecha, la mediana de supervivencia más allá de 12 meses todavía no se ha alcanzado en ningún estudio aleatorizado con quimioterapia de combinación [4]. El agente quimioterapéutico, 5-fluorouracilo (5-FU) sigue siendo el principal agente para el tratamiento de cáncer gástrico, y la quimioterapia de combinación con los resultados clínicos mejorados 5-FU ha demostrado. El 5-FU con cisplatino ha demostrado un resultado clínico eficaz, sin embargo, la medida de las toxicidades fueron considerable [4]. El oxaliplatino, otro agente a base de platino, tiene un perfil de tolerabilidad más favorable que el cisplatino. El oxaliplatino /5-FU combinación (FOLFOX) ha demostrado ser un tratamiento efectivo-primera o segunda línea para el cáncer gástrico avanzado [5, 6]. Un creciente énfasis en la necesidad de técnicas mejoradas para la predicción de la respuesta al tratamiento y la supervivencia puede facilitar la adaptación de la quimioterapia y la terapia relacionada con el riesgo, lo que resulta en una supervivencia significativamente mayor.
Aunque muchos biomarcadores se han definido y estudiado en profundidad, los costos excesivos y los factores técnicos a menudo impiden su uso clínico. marcadores de laboratorio de inflamación sistémica se han investigado como ambos biomarcadores pronósticos y predictivos en varias poblaciones con cáncer. Evaluación de la respuesta inflamatoria en el tumor puede ser más fácil y más rentable en la práctica clínica. Ejemplos de estos incluyen la PCR [7], Glasgow Valoración pronóstica (GPS) [8, 9], neutrófilos /Proporción de linfocitos (NLR) [10, 11] y plaquetas /Proporción de linfocitos (PLR) [12, 13] para predecir los resultados de los pacientes después de la resección quirúrgica, sino también en los pacientes con cánceres inoperables.
ha habido informes de que una alta densidad de neutrófilos en realidad puede promover el crecimiento tumoral y la metástasis [14] o suprimir la actividad de los linfocitos, contrarrestando así la respuesta inmune antitumoral [15] . Estas observaciones sugieren que un desequilibrio de NLR en la sangre periférica de pacientes con cáncer puede estar asociada con el desarrollo de tumores. Sin embargo, se ha informado sólo información limitada sobre la importancia clínica y la importancia pronóstica de la NLR en pacientes con cáncer gástrico [9, 16, 17].
Trombocitosis es causada por la estimulación de los megacariocitos por citocinas proinflamatorias [18], y su asociación con el pronóstico se muestra en otros estudios relacionados se puede explicar en base a un recuento elevado de plaquetas ser un indicador de la gravedad de la inflamación. El recuento de plaquetas es otro parámetro conveniente dentro del recuento de células de sangre que puede ayudar a predecir la supervivencia de los pacientes. Un aumento de la PLR ha sido reportado como un factor de riesgo independiente para la reducción de la supervivencia en el cáncer de páncreas o el cáncer colorrectal [12, 13]. La presencia de ambos neutrofilia y trombocitosis es probable que represente una respuesta no específica a la inflamación relacionada con el cáncer y su liberación asociada de citoquinas. Se contempla que la neutrofilia en comparación con trombocitosis es la respuesta más sensible, que mejor indica la actividad inflamatoria del tumor y causa una reducción de la supervivencia a través de un proceso de mulifactorial.
Evidencia para el uso de estos marcadores inflamatorios como predictores directos de resultado en pacientes con enfermedad maligna avanzada que reciben quimioterapia de primera línea es deficiente. Un NLR elevada en pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepáticas que reciben quimioterapia solamente neoadyuvante antes de la resección quirúrgica de las metástasis hepáticas predijo peor tasa de supervivencia [11]. Además, los pacientes en los que NLR normalizado después de un ciclo de quimioterapia ha mejorado significativamente la supervivencia libre de progresión similar a los casos de pacientes con cáncer colorrectal avanzado [10]. Estos datos sugieren que NLR puede ser un biomarcador fácilmente disponibles y son útiles para el seguimiento de la respuesta temprana y el pronóstico con quimioterapia. Sin embargo, no se informó de significación de PLR ​​para predecir la respuesta tumoral.
Tanto, se realizó el presente estudio para evaluar la asociación de los niveles pretratamiento de NLR o PLR con el resultado clínico de los pacientes con cáncer gástrico avanzado, que fueron tratados con FOLFOX quimioterapia. Por otra parte, es imprescindible aclarar el impacto de la normalización de la NLR o PLR para el seguimiento de la respuesta temprana durante la quimioterapia.
Métodos Estudio de población
MyBestPlay Todos los pacientes de este estudio habían confirmado histológicamente el adenocarcinoma de estómago. Estos pacientes fueron tratados con quimioterapia FOLFOX. Todos los pacientes tenían entre 18 y 79 años y tenía un grado de actividad inferior o igual a dos, según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group, y adecuada de la médula ósea y la función renal. Los criterios de inclusión incluyen la terminación de la quimioterapia adyuvante anterior al menos 6 meses antes de la inclusión. Los criterios de exclusión fueron la presencia de metástasis en el sistema nervioso central, enfermedad médica concurrente grave o no controlada, y una historia de otros tumores malignos. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada paciente antes del ingreso al estudio. El uso de todos los materiales de pacientes fue aprobado por la junta de revisión institucional de Dong-A University Hospital. Los protocolos de tratamiento y modificación de la dosis

en el día 1, oxaliplatino (85 mg /m 2) se administró por vía intravenosa (iv) de infusión en 500 ml de solución salina o dextrosa normales durante un período de 2 h. En el día 1 y 2, la leucovorina (20 mg /m 2) se administró como una infusión i.v. bolo, seguida inmediatamente por 5-FU (400 mg /m 2) dado como i.v. 10-min bolo, seguido de 5-FU (600 mg /m 2) como un proceso continuo de 22 h de infusión, con una pantalla de luz. modificaciones de la dosis de oxaliplatino o 5-FU se hicieron para hematológica, gastrointestinal, o efectos tóxicos neurológicos basado en el más severo grado de toxicidad que se había producido durante el ciclo anterior. El tratamiento podría retrasarse hasta por 2 semanas si la toxicidad sintomática persistió, o si el número absoluto de neutrófilos fue < 1.500 /l, o el recuento plaquetario < 100.000 /l. La dosis de 5-FU se redujo en un 25% en los ciclos sucesivos después de la ocurrencia del Instituto Nacional del Cáncer Criterios Comunes de Toxicidad (NCI-CTC) diarrea de grado 3, estomatitis, o dermatitis. La dosis de oxaliplatino se redujo en un 25% en los ciclos posteriores si había parestesias persistentes entre ciclos o parestesias con deterioro funcional duradera > 7 días. El tratamiento se continuó hasta que hubo signos de progresión de la enfermedad, el desarrollo de los efectos tóxicos inaceptables, o el paciente se negó tratamiento adicional.
Evaluación de seguimiento y evaluación de la respuesta antes de cada
ciclos de tratamiento, un examen físico, hematología rutinaria, la bioquímica y la radiografía de tórax se llevaron a cabo. la tomografía computarizada para definir la extensión de la enfermedad, y las respuestas se llevaron a cabo después de cuatro ciclos de quimioterapia, o antes, si no había evidencia de ningún deterioro clínico. Los pacientes fueron evaluados antes de iniciar cada ciclo de 2-semana usando el NCI-CTC, excepto en el caso de la neurotoxicidad. Para la neurotoxicidad, se utilizó una escala en oxaliplatino específica: grado 1, parestesias o disestesias de corta duración, pero la resolución antes de la siguiente dosis; grado 2, parestesias persistentes entre las dosis (2 semanas); y grado 3, parestesias que interfieren con la función.
Las respuestas fueron evaluados utilizando criterios RECIST. La respuesta completa (CR) se definió como la desaparición de toda evidencia de enfermedad y la normalización de los marcadores tumorales durante al menos 2 semanas. La respuesta parcial (PR) se definió como ≥ 30% de reducción en las medidas del tumor uni-dimensional, sin la aparición de nuevas lesiones o la progresión de cualquier lesión existente. Enfermedad progresiva (PD) se definió como cualquiera de los siguientes: aumento del 20% en la suma de los productos de todas las lesiones medibles, aparición de cualquier nueva lesión, o la reaparición de cualquier lesión que había desaparecido previamente. análisis de muestras de sangre enfermedad estable (SD) se definió como una respuesta tumoral no cumplir con los criterios de CR, PR, o PD.
muestras de sangre venosa fueron tomadas de pacientes ingresados ​​en la consulta de oncología para la quimioterapia paliativa, y se recogieron en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) tubos -Con. Los criterios de exclusión fueron antecedentes de transfusión de sangre en los últimos dos meses, sangrado activo, diátesis hemorrágica, hiper o hipotiroidismo, infecciones, coagulación intravascular diseminada, el tratamiento con heparina o enfermedad del tejido conectivo.
Recuentos diferenciales de leucocitos fueron analizados por XE-2100 analizador de hematología (Sysmex, Kobe, Japón), y CEA se evaluaron por el arquitecto i2000 (Abbott Laboratories, EE.UU.). El NLR se calculó a partir del recuento diferencial dividiendo la medición de neutrófilos mediante la medición de los linfocitos. Un NLR 3 o mayor se consideró como elevada. PLR se evaluó como el recuento de plaquetas, dividido por el número de linfocitos. Los valores calculados se dividieron en dos categorías como < 160 o ≥160. Tanto NLR y PLR se registraron al inicio del estudio y cuando estén disponibles después de 1 ciclo de terapia sistémica.
El análisis estadístico
Las asociaciones entre NLR o PLR y los parámetros clínico (sexo, edad, CEA, el tamaño del tumor, la diferenciación, la profundidad de invasión de la pared del intestino, el número de ganglios linfáticos positivos, invasión vascular) se evaluaron a través de χ 2 o la prueba exacta de Fisher.
la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se calcularon a partir de la fecha de inicio de terapia para la fecha de progresión de la enfermedad y la muerte, respectivamente. Los pacientes que estaban vivos en el último seguimiento fueron censurados en ese momento. Los pacientes, que fueron llevados fuera del estudio o que murieron antes de progresiones fueron censurados en el momento en que fueron sacados del estudio. La asociación de cada marcador con la supervivencia se analizó utilizando gráficos de Kaplan-Meier, la prueba de log-rank, y se calculó el intervalo de confianza del 95% (IC). Un análisis multivariante, se llevaron a cabo utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las variables con p Hotel < 0,10 en el análisis univariante se introdujeron en el análisis multivariado. Todas las pruebas fueron de dos caras, y p Hotel < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis se realizaron con el programa SPSS versión 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultados Características de los pacientes

Entre marzo de 2007 agosto de 2010, un total de 174 pacientes incluidos en el presente estudio. El tiempo medio de seguimiento fue de 14,9 (rango 1.0-47.9 meses) meses. Los detalles demográficos sobre los pacientes incluidos en el presente estudio se muestran en la Tabla 1. En total, hubo 110 (65,5%) hombres y 64 (34,5%) pacientes de sexo femenino, y la edad media fue de 55 ± 12,4 años (rango 24-74) . Ciento dieciséis (66,7%) pacientes fueron sometidos a operación. Entre ellos, setenta y cuatro (42,5%) pacientes recibieron quimioterapia adyuvante basada en 5-FU. Todos los pacientes tenían estado funcional ECOG de cero o 1. Ninguno de los pacientes mostró signos clínicos de sepsis u otras enfermedades inflamatorias en el momento de inicio de therapy.Table sistémica 1 Características de los pacientes
Número

Age Hotel < 60 años
109
62,6%
≥ 60 años
65
37,4%
Sexo Masculino

114
65,5%
Mujer
60
34,5%
operación anterior
+
116
66,7%
- 58
33,3%
estadio TNM inicial ¿I
7
4,0%
II
22
12,6%
III
41
23,6%
IV
104
59,8%
clasificación de Lauren
difusa
40
23,0%
intestinal
25
14,4%
Mixta
94
54,0%
Desconocido
15
8,6%
La quimioterapia adyuvante
+
74
42,5%
- 100
57,5%
CEA Hotel < 5 ng /ml
118
67,8%
≥ 5 ng /ml
56
32,2%
Número de metástasis
1

• La sobreexpresión de Snail se asocia con metástasis en los ganglios linfáticos y de mal pronóstico en pacientes con sobreexpresión de Snail cancer
• Genoma en todo el número de copias de genes y análisis de la expresión de los tumores gástricos primarios y lines